經(jīng)尿道鈥激光膀胱腫瘤整塊切除術(shù)聯(lián)合化療治療肌層浸潤性膀胱癌27例

黃一亮 李 超 王繼前

(廈門市海滄醫(yī)院泌尿外科，廈門 361026)

肌層浸潤性膀胱癌最主要的手術(shù)方式為根治性膀胱切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃[1]，但有創(chuàng)傷大、手術(shù)風(fēng)險高、并發(fā)癥較多等缺點，且對術(shù)者要求較高，部分患者無法接受或不能耐受該治療方案。近年來，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切聯(lián)合化療的綜合治療在肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)的治療中取得了較好的效果，具有與根治術(shù)相近的生存率及復(fù)發(fā)率[2，3]。但該術(shù)式容易出現(xiàn)閉孔神經(jīng)反射，術(shù)中易出血，手術(shù)破壞腫瘤組織完整性，容易復(fù)發(fā)，往往需要行二次電切。激光行膀胱腫瘤整塊切除，彌補傳統(tǒng)電切手術(shù)的缺點，在非肌層浸潤性膀胱癌治療中具有明顯優(yōu)勢[4,5]。我院2015年6月～2017年12月采用經(jīng)尿道鈥激光膀胱腫瘤整塊切除聯(lián)合化療治療肌層浸潤性膀胱癌27例，取得良好效果，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組27例，男19例，女8例。年齡42～86歲，平均58歲。肉眼血尿15例，尿頻7例，B超體檢發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤5例。病程1～8個月，平均3.2月。腫瘤單發(fā)17例，多發(fā)10例(2～5個)。膀胱鏡活檢病理均為尿路上皮癌。MRI示腫瘤直徑0.5～3.5 cm，平均2.3 cm。腫瘤位于膀胱三角區(qū)11例，膀胱三角區(qū)及側(cè)壁4例，后壁及側(cè)壁4例，后壁2例，側(cè)壁3例，膀胱頸口3例。術(shù)前影像學(xué)臨床分期為T2N0M0～T3N0M0，其中T2期25例，T3期2例。不愿接受根治術(shù)20例，術(shù)前評估無法耐受手術(shù)7例。

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前膀胱鏡病理檢查確診為尿路上皮癌，術(shù)前影像學(xué)檢查(MRI、胸部CT，骨掃描)提示腫瘤侵犯肌層但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②患者自身條件所限或者個人意愿原因未行根治手術(shù)(radical cystectomy，RC)而行膀胱保留手術(shù)；③腫瘤分期T2～3N0M0。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 截石位，連續(xù)硬膜外麻醉19例，8例因椎間盤突出采用全身麻醉。蒸餾水連續(xù)沖洗下直視置入操作鏡，先觀察膀胱內(nèi)腫瘤數(shù)目、大小、位置及腫瘤與輸尿管開口位置。 置入550 μm激光光纖，使用科醫(yī)人80 W雙子星激光進行手術(shù)(波長2100 nm脈沖式鈥激光Ho-YAG和1064 nm連續(xù)式釹激光Nd-YAG。鈥激光設(shè)置能量1.5～2.0 J，頻率 30～40 Hz，根據(jù)腫瘤大小設(shè)置激光功率45～80 W，Nd-YAG激光設(shè)置80 W,頻率60 Hz)。先沿腫瘤基底部周邊約1.0 cm處環(huán)繞腫瘤做一標(biāo)志，從腫瘤一側(cè)開始環(huán)形切割，利用鈥激光爆破作用及鏡鞘擺動，將已切開腫瘤組織向上方提起，充分暴露腫瘤基底，將腫瘤連同基底部切除，切除深度達漿膜層，Nd-YAG激光進行創(chuàng)面止血。膀胱頂部腫瘤可通過旋轉(zhuǎn)操作鏡及擠壓膀胱區(qū)方法切除?？拷斈蚬荛_口處腫瘤，可將腫瘤連同輸尿管開口一起切除，術(shù)后留置進口F5雙J管。腫瘤切除后，在基底部位隨機活檢2～3塊送活檢。對于<1 cm腫瘤標(biāo)本，使用ALLIC沖洗器完整沖出；對于較大的腫瘤，在基底完全離斷前先使用激光沿腫瘤表面切成2塊或者數(shù)塊，然后將腫瘤完全切除，使用沖洗器沖出。術(shù)后留置 F22三腔氣囊導(dǎo)尿管接膀胱沖洗。雙J管于術(shù)后3個月膀胱鏡檢查時拔除。

1.2.2 化療 術(shù)后1周無明顯肉眼血尿，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功正常開始化療。胱胱灌注化療：絲裂霉素40 mg，1次/周，共8次，然后改為1次/2周，共8次，最后改為1次/月，至術(shù)后1年。全身化療方案：吉西他濱1000 mg/m2，第1、8、15天靜脈滴注；順鉑70 mg/m2，第2天靜脈滴注；每4周重復(fù)1次，根據(jù)患者耐受情況及腫瘤病理分期化療2～4個療程。所有患者每3個月復(fù)查膀胱鏡及影像學(xué)檢查。

2 結(jié)果

27例均順利完成手術(shù)，手術(shù)時間20～48 min，平均32.4 min。術(shù)中膀胱沖洗液量4.2～9.6 L，未出現(xiàn)明顯出血、閉孔神經(jīng)反射。術(shù)后留置三腔氣囊尿管1～3 d。術(shù)后病理為浸潤性乳頭狀尿路上皮癌，G1期14例，G2期8例，G3期5例；基底部活檢陽性1例(T3期)?；熀笙婪磻?yīng)17例(其中3例合并骨髓抑制，2例合并膀胱剌激癥狀)，骨髓抑制18例，膀胱剌激癥狀3例，肝腎功損害1例，對癥處理后明顯緩解。27例隨訪6～24個月，平均13個月，5例(18.5%)局部復(fù)發(fā)(3例G3期，2例T3期)，首次復(fù)發(fā)時間3～18月，中位時間10個月,因患者仍然拒絕接受根治術(shù)，行二次激光切除。2例近輸尿管開口處腫瘤切除后留置雙J管3個月后拔除未見輸尿管開口閉鎖。1例T3G3期腫瘤化療4個療程，術(shù)后13個月死于肺轉(zhuǎn)移；1例T2G2期腫瘤化療3個療程，術(shù)后18個月死于腦血管意外；余25例存活。

3 討論

膀胱癌是泌尿外科最常見的惡性腫瘤，在我國90%膀胱癌為尿路上皮癌，早期往往無明顯癥狀，出現(xiàn)肉眼血尿時往往很多已侵犯肌層，且腫瘤具有多發(fā)、易復(fù)發(fā)的特點[6]。膀胱腫瘤根據(jù)侵犯深度分為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)與MIBC。NMIBC(Ta～T1)可通過經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除+膀胱灌注的保膀胱治療方法達到治愈；MIBC(T2～T4)目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案為根治性膀胱切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后5年總生存率約為62%，復(fù)發(fā)率11.3%[7，8]，但手術(shù)時間長、并發(fā)癥發(fā)生率較高，患者術(shù)后生活質(zhì)量下降，很多患者拒絕接受該術(shù)式。隨著微創(chuàng)理念的更新及腔內(nèi)微創(chuàng)手術(shù)器械的改進，局部化療、輔助化療及放療輔助技術(shù)發(fā)展，保留膀胱的綜合治療方案已經(jīng)得到認(rèn)可，并顯示出明顯優(yōu)勢[9]。劉澤賦等[10]回顧分析115例T2N0M0膀胱癌的臨床資料，結(jié)果顯示保膀胱的綜合治療方案與根治性膀胱切除疾病特異生存(disease specific survival, DSS)率分別為76.5%和60.6%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.888),保膀胱綜合治療疾病完全緩解(complete response，CR)率為74.3%。

目前，膀胱癌保留膀胱的主要腔內(nèi)微創(chuàng)治療方法包括經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切(transurethral resection of bladder tumor，TURBt)、各種激光手術(shù)(鈥激光、綠激光、2 μm激光等)，海博刀、等離子針狀電極切除等。經(jīng)典的TURBt因自腫瘤表面對腫瘤進行反復(fù)切割，破壞腫瘤組織的完整性，容易造成腫瘤細(xì)胞播散、殘留、種植；無法提供完整的病理標(biāo)本，切緣往往因熱效應(yīng)而焦化，導(dǎo)致層面深度識別困難，很難把握切除深度，電凝焦痂脫落導(dǎo)致出血；不利于術(shù)后臨床精確評估腫瘤的浸潤深度、病理分級，進而影響臨床分期。另一方面，容易出現(xiàn)閉孔神經(jīng)反射，嚴(yán)重者致膀胱穿孔。近年來，經(jīng)尿道膀胱腫瘤整塊切除愈來愈受到大家認(rèn)可，該術(shù)式克服傳統(tǒng)電切手術(shù)不足，保留組織完整性，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療[11]。我院采用以色列科醫(yī)人雙子星激光行膀胱腫瘤整塊切除，一條光纖集合2種激光，先通過鈥激光能量被水迅速吸收，在光纖頭端及側(cè)面形成等離子泡迅速膨脹，產(chǎn)生高壓爆破作用，快速將組織切割開。鈥激光切割組織不會形成焦化創(chuàng)面，解剖層面清晰，組織辨識度高，Nd-YAG激光止血效果好，可以完整地進行膀胱肌層全層切除，切除范圍準(zhǔn)確，術(shù)野清晰。本組均一次性完成腫瘤切除，對于膀胱內(nèi)不同部位、不同大小腫瘤亦能完整切除，術(shù)中未出現(xiàn)明顯出血。

科醫(yī)人雙子星激光膀胱腫瘤整塊切除我們的經(jīng)驗是：①首先,在距腫瘤基底部周邊1 cm處用Nd-YAG激光環(huán)形燒灼膀胱黏膜，既可以作為術(shù)中腫瘤切除邊界的標(biāo)識，又可以封閉黏膜下血管，起到止血作用。②利用鈥激光爆破作用，先從標(biāo)識位置6點鐘方向切開膀胱黏膜，深度達深肌層，利用水流沖擊和鏡鞘支撐作用，將腫瘤組織向上撐起，充分暴露腫瘤基底，順時針與逆時針相結(jié)合，逐漸向腫瘤側(cè)方、后方及深層進行切割，切除深度至膀胱深肌層或漿膜層。③膀胱頂壁的腫瘤，通過倒轉(zhuǎn)激光鏡及助手按壓膀胱區(qū)切除腫瘤。④切除過程中發(fā)現(xiàn)基底部有較明顯血管時，可先用Nd-YAG激光進行封閉凝固，減少術(shù)中出血，保證視野清晰。⑤對于膀胱內(nèi)多發(fā)腫瘤，遵循先易后難、先小后大原則。較小的膀胱三角區(qū)腫瘤因易于操作，不易出血，可先切除，較大且位于雙側(cè)壁及頂壁的腫瘤后切除。⑥對于距離輸尿管開口處<1 cm腫瘤，因為鈥激光切除不會形成結(jié)痂，組織層面識別度高，可將腫瘤連同患側(cè)輸尿管開口一并切除，再留置雙J管。本組2例術(shù)后留置雙J管3個月拔除后未出現(xiàn)明顯狹窄等并發(fā)癥。⑦腫瘤切除后常規(guī)行基底部活檢明確是否腫瘤殘存。較小腫瘤可直接沖洗出，較大腫瘤標(biāo)本可先利用激光切割成數(shù)塊較小標(biāo)本后再沖洗出，盡量不用組織粉碎器，以保證標(biāo)本組織層面完整，利用術(shù)后病理分期。

膀胱癌化療包括全身與膀胱局部化療。NMIBC多采用膀胱局部灌注化療,MIBC多采用全身化療。目前，吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療方案是膀胱癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案。由于MIBC容易血行或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，保留膀胱手術(shù)只能對鏡下可見的腫瘤及周圍1～2 cm范圍組織切除且無法行淋巴結(jié)清掃，而膀胱內(nèi)未切除組織或淋巴結(jié)可能存在癌細(xì)胞，還可能出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，圍術(shù)期對MIBC患者實施系統(tǒng)化療能夠消除微小轉(zhuǎn)移灶，降低復(fù)發(fā)率，提高術(shù)后生存率 。張國輝等[12]比較保留膀胱術(shù)后不同化療方案患者復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率，結(jié)果顯示膀胱灌注化療聯(lián)合全身化療，患者復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率均優(yōu)于單一化療組，綜合治療更能控制腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。本組術(shù)后采用絲裂霉素+順鉑聯(lián)合化療方案。膀胱腫瘤整塊切除術(shù)后因切除深度較深，過早膀胱灌注容易引起膀胱剌激癥狀且不利于創(chuàng)面愈合。本組術(shù)后1周行膀胱灌注，出現(xiàn)明顯膀胱剌激癥狀僅3例(3/27，11.1%)。術(shù)后1周復(fù)查肝腎功及血常規(guī)，確認(rèn)均正常后進行順鉑化療，化療期間充分水化以減輕順鉑的腎毒性，同時注意保護肝腎功能，本組化療期間未出現(xiàn)明顯肝腎功能損害，主要副作用表現(xiàn)在胃腸道反應(yīng)(17例, 63.0%)和骨髓抑制(18例,66.7%)，對癥處理后均能明顯緩解。

腫瘤數(shù)目、分期、浸潤深度是膀胱癌保留膀胱術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨立因素[13]。本組5例局部復(fù)發(fā)，1例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2例T3期腫瘤術(shù)后均復(fù)發(fā)，1例術(shù)后基底部活檢陽性，另3例復(fù)發(fā)為T2G3期(腫瘤多發(fā)2例)。1例T3期腫瘤術(shù)后13個月出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。我們認(rèn)為對于腫瘤多發(fā)且高度惡性及T3期膀胱癌行保膀胱綜合治療復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測。

綜上所述，鈥激光膀胱腫瘤整塊切除聯(lián)合化療治療MIBC，在切除局部病灶的同時通過化療殺滅殘留腫瘤細(xì)胞，具有出血少，副作用較輕，病理分期精準(zhǔn)的優(yōu)點，從近期效果來看是有效的，可作為不愿行膀胱癌根治患者的替代治療方案，但應(yīng)嚴(yán)格撐握病理分期，對于分期高、浸潤深的患者仍應(yīng)行根治性全膀胱切除術(shù)。