伏立康唑治療慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺部真菌感染29例

嚴(yán)郁，徐珽，易群

(四川大學(xué)華西醫(yī)院1.藥劑科；2.呼吸科，成都 610041)

伏立康唑治療慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺部真菌感染29例

嚴(yán)郁1，徐珽1，易群2

(四川大學(xué)華西醫(yī)院1.藥劑科；2.呼吸科，成都 610041)

目的評(píng)價(jià)伏立康唑治療慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺部真菌感染患者的有效性和安全性。方法選取四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科2013年12月—2014年1月間肺部真菌感染患者數(shù)據(jù)做橫斷面調(diào)查，選擇其中慢性阻塞性肺疾病的29例患者資料進(jìn)行分析，分別從宿主因素、臨床特征、微生物學(xué)和組織病理學(xué)等方面進(jìn)行總結(jié)分析。結(jié)果該次研究中有25例患者為臨床診斷肺部真菌感染，4例患者為擬診。24例患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)出院，2例患者自動(dòng)出院，1例患者死亡，1例患者拒絕繼續(xù)行抗真菌治療，1例患者治療失敗。該研究共出現(xiàn)5例患者共4種類藥品不良反應(yīng)。結(jié)論伏立康唑治療慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺部真菌感染患者有效性和安全性均較佳，但臨床應(yīng)用伏立康唑還需注意嚴(yán)格按說(shuō)明書給藥，減少和避免藥品不良反應(yīng)。

伏立康唑；感染，真菌，肺部；肺疾病，阻塞性，慢性；合理用藥

研究顯示慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺曲霉菌感染的發(fā)病率逐年遞增，且死亡率極高[1]。在抗真菌的治療藥物中，伏立康唑是臨床最為常用的一種藥物，對(duì)于其治療慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺部真菌感染的有效性和安全性究竟如何尚待研究。現(xiàn)將我院2013年12月—2014年1月呼吸內(nèi)科的肺部真菌感染患者數(shù)據(jù)做橫斷面調(diào)查，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院呼吸內(nèi)科2013年12月—2014年1月間共收納689例住院患者，其中肺部真菌感染有86例(12.48%)，慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺部真菌感染患者40例(46.51%)，40例患者中使用伏立康唑治療的患者29例(占72.50%)。選取伏立康唑治療慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺部真菌感染的患者納入此次研究，其中男21例(72.41%)，女8例(27.59%)，患者年齡45～81歲，平均71.34歲，其中≥65歲24例(82.76%)，<65歲5例(17.24%)。所有患者的診斷均符合《慢性阻塞性肺疾病全球倡議指南》[2]。

1.2 治療方法 抗真菌治療藥物伏立康唑注射劑(商品名：威凡，輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130531，規(guī)格：每支0.2 g)靜脈給藥用法為：首日負(fù)荷劑量給藥，每次6 mg·kg-1，q12h靜脈滴注；后改為維持劑量每次4 mg·kg-1，q12h靜脈滴注?？诜委煟后w質(zhì)量≥40 kg時(shí)，口服200 mg，bid；體質(zhì)量<40 kg時(shí)，口服100 mg，bid，療程視患者用藥后的臨床癥狀和微生物學(xué)反應(yīng)而定。慢性阻塞性肺疾病治療方案參照阻塞性肺疾病全球倡議指南的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案[2]，包括吸氧、解痙平喘及對(duì)癥治療，包括使用抗細(xì)菌藥物(如莫西沙星、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等)和祛痰藥物等，積極處理并發(fā)癥等。

1.3 調(diào)查方法 記錄治療前后患者的臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查(血、尿、大便常規(guī)，血生化，痰真菌涂片及培養(yǎng)，支氣管灌洗液真菌涂片及培養(yǎng)，胸部X線片或胸部CT)及治療結(jié)局資料。真菌學(xué)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)包括3部分：臨床癥狀及體征分為改善和未改善；微生物學(xué)結(jié)果分為清除和未清除；影像學(xué)結(jié)果分為好轉(zhuǎn)和未好轉(zhuǎn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療原則》分為確診組、臨床診斷組及擬診組[3-4]。①確診：至少符合1項(xiàng)宿主因素，肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征及1項(xiàng)微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)；②臨床診斷：至少符合1項(xiàng)宿主因素，肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征及1項(xiàng)微生物學(xué)檢查依據(jù)；③擬診：至少符合1項(xiàng)宿主因素，肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀和體征 29例患者臨床表現(xiàn)以咳嗽、咯痰、心慌和氣緊為主，具體如下(數(shù)據(jù)包括同時(shí)存在兩個(gè)或兩個(gè)以上臨床表現(xiàn)及癥狀)：患者表現(xiàn)為咳嗽28例，咯痰28例，呼吸困難20例，心慌、心悸14例，發(fā)熱11例，肺部聽診有干濕啰音4例，胸痛3例和咯血1例。

2.2 影像學(xué)資料 29例入選患者的影像學(xué)資料(均為胸部CT)具體如下：有斑片影、條索影或?qū)嵶冇?21例)，有空洞，包括厚壁空洞(4例)，有結(jié)節(jié)，包括高密度結(jié)節(jié)(10例)，未行影像學(xué)檢查(3例)。

2.3 微生物學(xué)資料 29例患者的微生物學(xué)資料來(lái)源包括痰液真菌培養(yǎng)，纖支鏡灌洗液培養(yǎng)，纖支鏡活檢及肺活檢術(shù)后病檢，結(jié)果如下(數(shù)據(jù)包括同時(shí)查出去曲霉菌和念珠菌)：曲霉菌(18例)，念珠菌(15例)，病原菌未查出(4例)。

2.4 治療結(jié)果 本次研究中有25例患者為臨床診斷肺部真菌感染，4例患者為擬診。所有患者轉(zhuǎn)歸如下：臨床癥狀改善的患者有24例，自動(dòng)出院有2例，死亡有1例，患者拒絕繼續(xù)抗真菌治療有1例和治療效果不佳(影像學(xué)病灶有所增加)有1例。其中1例死亡患者基礎(chǔ)疾病為人類免疫缺陷病毒感染。1例拒絕繼續(xù)抗真菌治療的患者為擬診治療，使用伏立康唑后，家屬擔(dān)心不良反應(yīng)堅(jiān)決拒絕繼續(xù)治療。1例治療效果不佳的患者也為擬診治療。

2.5 藥品不良反應(yīng) 在藥物安全性方面，在此次研究中共有5例患者出現(xiàn)共4種類藥品不良反應(yīng)。具體如下：患者出現(xiàn)肝臟損傷2例，腎臟損傷1例，頭暈、惡心1例和室性期前收縮1例。本次研究中2例肝臟損傷的患者平均71.34歲，均為用藥后7～10 d后出現(xiàn)，停用伏立康唑并加用保肝治療后，情況均好轉(zhuǎn)。有1例患者使用伏立康唑后，出現(xiàn)肌酐升高，無(wú)尿，該患者既往有糖尿病腎病，尿蛋白0.6 g·(24 h)-1，伏立康唑可能加重了其的腎臟損傷。停用伏立康唑后該情況有好轉(zhuǎn)。另有1例患者輸注伏立康唑時(shí)出現(xiàn)頭暈、惡心，無(wú)頭痛及嘔吐等不適，停用伏立康唑后好轉(zhuǎn)。另1例出現(xiàn)室性期前收縮的患者既往有室性期前收縮病史，無(wú)法判斷是否與伏立康唑的使用相關(guān)。

3 討論

真菌多在土壤中生長(zhǎng)， 孢子飛揚(yáng)于空氣中， 被吸入到肺部引起真菌感染(外源性)。有些真菌為寄生菌， 當(dāng)機(jī)體免疫力低下時(shí)可引起感染， 體內(nèi)其他部位真菌感染亦可經(jīng)淋巴或血液到達(dá)肺部從而繼發(fā)肺部真菌感染。慢性阻塞性肺疾病患者在急性加重期多使用抗菌藥物，而且許多患者應(yīng)用抗菌藥物時(shí)間較長(zhǎng)，使細(xì)菌不斷被抑制或殺死，而使真菌得以生長(zhǎng)、繁殖，導(dǎo)致菌群失調(diào)，最終導(dǎo)致真菌感染。且慢性阻塞性肺疾病患者都有不同程度的氣道結(jié)構(gòu)破壞，氣道結(jié)構(gòu)的改變更易于曲霉菌定植，尤其是吸煙患者，反復(fù)吸入煙曲霉孢子可加重慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥，并促進(jìn)氣道重構(gòu)，所以比沒(méi)有吸煙史的患者曲霉定植率更高。GUINEA等[5]研究發(fā)現(xiàn)入院前3個(gè)月或入院至分離出曲霉菌時(shí)累計(jì)使用大于700 mg潑尼松、入住重癥加強(qiáng)護(hù)理病房、慢性心力衰竭、在入院前3個(gè)月曾接受抗菌藥物治療是慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生侵襲性肺曲霉感染的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。機(jī)械通氣、侵入性操作及低蛋白血癥也可能與其相關(guān)[6]。

根據(jù)《美國(guó)胸科學(xué)會(huì)肺部侵襲性真菌感染指南》，感染的診斷從4個(gè)方面考慮：宿主因素、臨床特征，微生物學(xué)和組織病理學(xué)[7]。本研究中，29例患者的宿主因素包括了有侵襲性真菌感染病史，患有艾滋病，有慢性基礎(chǔ)疾病(糖尿病、肺源性心臟病和腫瘤等)，長(zhǎng)期使用機(jī)械通氣，長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物治療等，符合常見(jiàn)宿主因素分布。本次研究中29例患者的臨床特征包括發(fā)熱、咳嗽、咯痰、呼吸困難、心慌、聽診有干濕啰音、胸痛和咯血等，也符合慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺部真菌感染患者的臨床癥狀表現(xiàn)。

在微生物學(xué)方面，29例患者的痰培養(yǎng)中有15例查出念珠菌(包括念珠菌并發(fā)曲霉菌)，但痰液培養(yǎng)中查出念珠菌的價(jià)值尚值得商榷。2009年《美國(guó)感染病學(xué)會(huì)念珠菌病診治指南》指出，呼吸道分泌物分離到念珠菌很少提示為侵襲性念珠菌病，不推薦抗真菌治療[8]。所以查出念珠菌的治療價(jià)值尚值得討論，且伏立康唑也非《侵襲性肺部念珠菌感染指南》推薦的首選治療藥物。

本次研究中查出念珠菌的患者均予以了抗真菌治療，其中單純查出白念珠菌的有6例，單純查出熱帶念珠菌有1例，1例查到熱帶念珠菌后現(xiàn)使用氟康唑效果不佳換用伏立康唑治療，治療有效；6例查到白念珠菌使用伏立康唑治療治療有效；1例查到未分類念珠菌，但院外曾查見(jiàn)曲霉菌，使用伏立康唑治療有效。說(shuō)明伏立康唑?qū)δ钪榫兄委熜Ч?，包括白念珠菌或非白念珠菌。但是念珠菌首選伏立康唑是否可能導(dǎo)致耐藥，需進(jìn)一步試驗(yàn)證明。在伏立康唑治療曲霉菌治療方面，許多有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生和最新《美國(guó)感染病學(xué)會(huì)念珠菌病診治指南》均推薦伏立康唑?yàn)槭走x藥物，且至少獲得了1 項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果的支持。伏立康唑近期1項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與兩性霉素B脫氧膽酸鹽相比，伏立康唑已成為治療侵襲性曲霉菌病的標(biāo)準(zhǔn)藥物。《熱病》43版中指出伏立康唑是作為治療侵襲性肺曲霉病或肺外曲霉病的首選用藥，還可用于治療血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者的念珠菌感染[9]。2009年《歐洲白血病感染會(huì)議指南》指出中性粒細(xì)胞減少階段抗真菌預(yù)防的AI級(jí)推薦用藥為伏立康唑；伏立康唑也是移植物抗宿主病抗真菌預(yù)防的AI級(jí)推薦用藥。本次研究中查出曲霉菌的患者，使用伏立康唑治療后均好轉(zhuǎn)[10]。

在真菌檢測(cè)試驗(yàn)結(jié)果中，29例患者均行了1，3-β-D葡聚糖檢測(cè)(G試驗(yàn))，未行半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)(GM試驗(yàn))。本次研究中，G試驗(yàn)陰性為21例患者，G試驗(yàn)陽(yáng)性有8例患者，其中陽(yáng)性定量分析中超過(guò)1 000 pg·mL-1的患者有3例。G試驗(yàn)陽(yáng)性僅能作為判斷真菌感染的次要指標(biāo)之一，不能區(qū)別真菌感染的種類。本研究有1例做了纖維支氣管鏡檢查和肺泡灌洗液的患者，但結(jié)果為陰性，所以本次研究缺乏病理學(xué)證據(jù)。

在藥物的使用方面，本次研究中的29例使用伏立康唑的患者，其中28例用法用量為靜脈滴注伏立康唑0.2 g，q12h，1例為靜脈滴注0.2 g，qd。標(biāo)準(zhǔn)的伏立康唑用藥頻次應(yīng)該是一日兩次，有1例患者用藥頻次偏少。在用量方面，29例患者中有1例體質(zhì)量為69 kg，有3例患者體質(zhì)量<50 kg，可能存在用藥劑量不足和過(guò)量的情況。

在藥物安全性方面，相關(guān)研究指出伏立康唑?qū)е碌母螕p傷包括肝炎、膽汁瘀積和致死性的暴發(fā)性肝衰竭。伏立康唑致肝毒性反應(yīng)主要發(fā)生在伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病(主要為惡性血液病)的患者中，通常停藥后肝功能異常即能好轉(zhuǎn)。在臨床使用伏立康唑過(guò)程中，治療前及治療中建議均檢查肝功能。如果臨床癥狀體征與肝病發(fā)展相一致，應(yīng)考慮停藥。肝臟功能不全的患者伏立康唑血藥濃度可能偏高，更可能導(dǎo)致不良反應(yīng)[11]。一般建議輕度到中度肝硬化患者(Child-Pugh A 和B)的伏立康唑的負(fù)荷劑量不變，但維持劑量減半。肝硬化者(Child-Pugh C)必要時(shí)考慮停藥。在腎臟損傷方面，出現(xiàn)腎臟損傷，但伏立康唑的藥品說(shuō)明書已指出肌酐清除率<50 mL·min-1)的患者靜脈應(yīng)用伏立康唑可能發(fā)生賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉蓄積，宜選口服用藥，所以使用伏立康唑的患者必要時(shí)應(yīng)該進(jìn)行肌酐清除率的監(jiān)測(cè)[12]。

綜上所述，伏立康唑在治療慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺部真菌感染的患者時(shí)治療效果良好且安全性較佳。但是本次研究過(guò)程中也反映出一些有爭(zhēng)議的問(wèn)題，如伏立康唑作為侵襲性肺部念珠菌感染的首選藥物是否適宜等。同時(shí)在臨床應(yīng)用伏立康唑時(shí)應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)的給藥方法，按體質(zhì)量給藥，頻次為一日兩次。存在肝腎功能損傷的特殊人群患者應(yīng)更加嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書給藥，盡量避免藥物的不良反應(yīng)，避免對(duì)患者造成再次傷害。

[1] TUTAR N，METAN G，KOC A N，et al.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Multidiscip Respir Med，2013，8(1)：59.

[2] VESTBO J，HURD S S，AGUSTI A G，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease：GOLD executive summary[J].Am J Respir Crit Care Med，2013，187(4)：347-365.

[3] 中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案) [J].中華內(nèi)科雜志，2006，45(8)：697-700.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組中華結(jié)核和呼吸雜志編輯委員會(huì).肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(11)：821-834.

[5] GUINEA J，TORRES-NARBONA M，GIJON P，et al.Pulm-onary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease：incidence，risk factors，and outcome[J].Clin Microbiol Infect，2010，16(7)：870-877.

[6] XIAOFANG G，LIANGGAN C，GUANGRONG H，et al.Inv-asive pulmonary aspergillosis in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and the diagnostic value of combined serological tests[J].Ann Saudi Med，2010，30(3)：193-197.

[7] LIMPE A H，KNOX K S，SAROSI G A，et al.An official American Thoracic Society statement：treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care patients[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183(1)：96-128.

[8] PAPPAS P G，KAUFFMAN C A，ANDES D，et al.Clinical practice guidelines for the management of candidiasis：2009 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis，2009，48(5)：503-535.

[9] JAY P.The Sanford guide to antimicrobial therapy 43th edi-tion[M].Antimicrobial Ther，2012-2013：111.

[10] AVERBUCH D，ORASCH C，CORDONNIER C，et al.Euro-pean guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance：summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia[J].Haematologica，2013，98(12)：1826-1835.

[11] QUINTARD H，PAPY E，MASSIASL，et a1.The pharmaco-kinetic profile of voriconazole during continuous high-volume venovenous hemofiltration in a critically ill patient[J].Ther Drug Monit，2008，30(1)：117-119.

[12] 蔡然，張杰根，劉曉蒙，等.242例伏立康唑治療肺真菌感染患者的不良反應(yīng).[J].臨床藥物治療雜志，2013，11(2)：48-51.

2015-01-20

2015-04-22

嚴(yán)郁(1983-)，女，四川成都人，主管藥師，碩士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：028-85422137，E-mail：20726538@qq.com

易群(1969-)，女，重慶人，主任醫(yī)師，教授，博士，研究方向：肺血管疾病。電話：028-85422376，E-mail：yiqun1102@gmail.com。

R978.5；R563

B

1004-0781(2015)12-1665-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.031