1例高敏體質圍生期患者的藥學監(jiān)護

張彩虹，任少琳，何書華，劉日升，張純萍，張?zhí)旎?/p>

(海南醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥學部，?？?570102)

1例高敏體質圍生期患者的藥學監(jiān)護

張彩虹，任少琳，何書華，劉日升，張純萍，張?zhí)旎?/p>

(海南醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥學部，?？?570102)

目的了解臨床藥師在高敏體質圍生期患者的藥物治療中發(fā)揮的作用。方法臨床藥師通過參與1例高敏體質圍生期患者的治療過程，在易栓癥治療藥物選擇和監(jiān)護，碘過敏手術切口消毒、造影劑使用，預防術后感染抗菌藥物選擇，貧血、低蛋白血癥治療，藥品不良反應的應對措施及患者教育等方面提供藥學服務。結果臨床藥師為高敏體質圍生期患者用藥把關，提出的建議均被醫(yī)師所采納，有效避免不良反應的發(fā)生，成功規(guī)避藥物治療的風險。結論臨床藥師參與高敏體質圍生期患者的藥物治療，保障孕產(chǎn)婦和胎兒的用藥安全。

藥學監(jiān)護；高敏體質；圍生期；變態(tài)反應；易栓癥

藥物過敏(drug allergy，DA)屬于藥品不良反應中的B型不良反應，是由免疫學機制介導的、非劑量依賴的、不可預測的藥品不良反應[1]。妊娠患者為特殊人群，孕期各器官系統(tǒng)均發(fā)生了一系列的變化，藥物體內過程與非妊娠期也有很大差別，如何保障妊娠期患者安全有效地使用藥物，最大程度地減少藥物對孕婦和胎兒的不良影響，是醫(yī)師和藥師共同面臨的難題，是藥學監(jiān)護的關鍵。本文擬通過對1例多種藥物過敏并伴有全身皮疹和抓痕高敏體質、雙胎妊娠即將臨盆患者的藥學監(jiān)護，探討臨床藥師如何在高敏體質圍生期患者藥物治療中發(fā)揮作用，以保障孕產(chǎn)婦及胎兒的用藥安全。

1 病例概況

患者，女，34歲，身高157 cm，體質量75 kg。因輸卵管堵塞，在我院行體外受精和胚胎移植術受孕，于2014年1月1日移植2枚胚胎，獲雙胎妊娠。2014年5月28日行75 g糖耐量試驗診斷為妊娠期糖尿病，給予飲食控制，偶監(jiān)測血糖正常?；颊?014年8月20日無明顯誘因出現(xiàn)皮膚瘙癢。入院時體溫36.8 ℃，脈搏90 次·min-1，呼吸20 次·min-1，血壓132/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，宮高51 cm，腹圍115 cm，未及宮縮，臀位/橫位，兩胎心正常。全身皮膚多處可見皮疹及抓痕。雙下肢水腫(+)。2014年8月27日心臟彩色B超：左心室增大。主動脈瓣鈣化。二尖瓣、三尖瓣、肺動脈瓣及主動脈瓣輕度反流。心功能未見異常；產(chǎn)科彩色B超：宮內妊娠，雙活胎。胎兒1：宮內妊娠35+周，胎先露為左枕后，胎盤成熟度Ⅰ級+，臍動脈收縮壓與舒張壓比值正常。胎兒2：宮內妊娠35+周，胎先露為右骶前，胎盤成熟度Ⅰ級+，臍動脈收縮壓與舒張壓比值正常。2014年8月31日，門診擬以“①妊娠期糖尿病；②雙胎妊娠；③G3P1宮內妊娠36+5周，未產(chǎn)”收入產(chǎn)科。患者既往對頭孢美唑、替硝唑、碘過敏，表現(xiàn)為用藥部位局部紅腫及瘙癢。否認食物過敏史。

入院當日急查纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP)20.68 μg· mL-1，D-二聚體(plasmaD-dimer)7.89 μg· mL-1，血液高凝，為易栓癥。醫(yī)師給予0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用鹽酸川芎嗪(商品名：川青，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每支0.12 g，批號：140603D2)0.12 g，qd，靜脈滴注，改善微循環(huán)。首次靜脈滴注注射用鹽酸川芎嗪過程中患者左肘部出現(xiàn)水泡4個，測血壓、心率均正常，停用注射用鹽酸川芎嗪，約1 h后，患者全身皮膚出現(xiàn)紅色斑片狀改變，顏面部及雙眼瞼重度水腫，醫(yī)師考慮為藥物過敏，分別靜脈推注、靜脈滴注地塞米松磷酸鈉注射液5 mg后，全身皮膚紅色斑片狀改變好轉，顏面部、雙眼瞼水腫減輕?，F(xiàn)因雙胎妊娠37周、易栓癥，宜終止妊娠，患者及家屬要求剖宮產(chǎn)，同時，患者為對多種藥物過敏并伴有全身皮疹和抓痕的高敏體質，醫(yī)師于2014年9月1日請臨床藥師會診，協(xié)助圍生期藥物治療。

2 用藥分析與藥學監(jiān)護

2.1 易栓癥治療藥物選擇和藥學監(jiān)護 妊娠期因病理生理的改變，孕晚期體內處于一種生理性的易栓狀態(tài)，這種改變有利于產(chǎn)后快速、有效的止血，但也使得栓塞性疾病較易發(fā)生[2]。該患者FDP 20.68 μg· mL-1，D-二聚體7.89 μg· mL-1，且本次妊娠有產(chǎn)科并發(fā)癥妊娠期糖尿病，有抗凝治療指征[3]。醫(yī)師給予注射用鹽酸川芎嗪0.12 g，qd，靜脈滴注，首次滴注過程中出現(xiàn)藥品不良反應，至臨床藥師會診時，因注射用鹽酸川芎嗪引起的皮膚紅色斑片狀改變、顏面部及雙眼瞼水腫已消失。

注射用鹽酸川芎嗪具有鈣離子拮抗藥的典型特性，有擴張微血管、改善微循環(huán)、降低血黏度等作用，現(xiàn)已廣泛用于治療婦產(chǎn)科疾病[4]。注射用鹽酸川芎嗪為嘧啶環(huán)結構，相對分子質量較小，抗原性較強， 具有半抗原性質，可引發(fā)Ⅰ型和Ⅲ型變態(tài)反應[5]。另外，根據(jù)藥品說明書，注射用鹽酸川芎嗪單次劑量0.08～0.12 g，溶媒0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液應為250～500 mL，而在本例中的注射用鹽酸川芎嗪0.12 g僅溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL中，濃度過高。注射用鹽酸川芎嗪的結構特點及過高的藥物濃度均可能是導致本次變態(tài)反應發(fā)生的原因。因此，對于高敏體質患者，注射用鹽酸川芎嗪使用應慎重，建議進行皮試，皮試陰性后，方可靜脈滴注[5]，并應嚴格按照藥品說明書推薦的用法用量使用，濃度不宜過高，滴速不宜過快，現(xiàn)配現(xiàn)用。

臨床藥師建議選用低分子肝素鈣注射液0.4 mL，皮下注射，qd，抗凝治療，剖宮產(chǎn)術前24 h停藥。用藥期間應監(jiān)測D-二聚體水平，維持在0.3～0.5 μg· mL-1之間，低于0.3 μg· mL-1應停藥，同時控制凝血酶原時間在正常值的1.5～2倍、凝血酶原活動度在35%～50%之間，國際標準化比率為1.5～2.0[3]。低分子肝素不良反應發(fā)生率、局部及全身皮膚變態(tài)反應發(fā)生率均明顯低于普通肝素，且大部分低分子肝素誘發(fā)的皮膚損傷均為良性改變[6]。低分子肝素不通過胎盤，也不在乳汁中分泌，美國食品藥品管理局頒布的藥物妊娠分級中將其分為B級[7]，沒有致畸和出血風險的循證醫(yī)學證據(jù)。

醫(yī)師采納臨床藥師建議，低分子肝素鈣注射液使用后第5天，復查FDP 11.3 μg· mL-1，D-二聚體5.27 μg· mL-1，治療有效。術前1 d停用低分子肝素鈣注射液，醫(yī)師考慮該患者無其他易栓癥危險因素，隨著妊娠狀態(tài)的解除，體內的高凝狀態(tài)也會隨之消失，術后未行抗凝治療，抗凝治療過程中未出現(xiàn)藥品不良反應及血栓性疾病。

2.2 碘過敏

2.2.1 皮膚消毒 患者既往對碘過敏，表現(xiàn)為用藥部位局部紅腫。全身存在多處皮疹，伴有瘙癢和抓痕，存在手術部位感染的風險較大。如使用不含碘的消毒液，消毒可能不達標，易導致手術部位感染及硬膜外感染。臨床藥師建議選取患者耳后、手臂內側、小腿、手背等不同位置皮膚，予Ⅰ型安爾碘、Ⅲ型安爾碘、聚維酮碘取1元硬幣大小范圍進行消毒，如未出現(xiàn)過敏現(xiàn)象，再予聚維酮碘稀釋液外陰抹洗及聚維酮碘原液涂抹腹部切口附近皮膚及后背皮膚，如未出現(xiàn)變態(tài)反應可考慮選用含碘消毒液。如上述試驗出現(xiàn)變態(tài)反應，則只能選用不含碘的消毒液，如75%醫(yī)用乙醇，但不能保證滅菌效果，另一方面，因乙醇抑菌時間短，應加蓋切口保護膜，以減少感染概率。

醫(yī)師采納臨床藥師建議，對不同皮膚位置進行消毒，未見變態(tài)反應。剖宮產(chǎn)手術時患者外陰、麻醉針眼、腹部切口、手背的消毒醫(yī)師均選用安爾碘溶液，均未出現(xiàn)變態(tài)反應。

2.2.2 造影劑使用 患者雙胎妊娠，子宮張力大，產(chǎn)后大出血風險較高，有行子宮動脈介入栓塞的可能，需使用造影劑。介入科醫(yī)師建議：手術當天，肌內注射鹽酸異丙嗪注射液25 mg，靜脈推注地塞米松磷酸鈉注射液10 mg，半小時后采用碘克沙醇注射液1 mL，靜脈推注，觀察15～30 min，如無明顯變態(tài)反應，行介入治療。

碘克沙醇注射液為非離子型造影劑，藥品不良反應的發(fā)生率及嚴重程度比離子型造影劑小，但有過敏、哮喘和對含碘制劑有過不良反應的患者使用該類藥物時應注意，可考慮預防用藥，如類固醇，H1、H2受體拮抗藥。臨床藥師認為介入科醫(yī)師選用碘克沙醇注射液作為造影劑及鹽酸異丙嗪注射液、地塞米松磷酸鈉注射液預防變態(tài)反應發(fā)生是合理的，但碘克沙醇注射液不宜行過敏試驗。就含碘造影劑是否需要行過敏試驗的問題，歐美、日本藥典以及我國藥典從2005版起收載的內容中非離子型造影劑均無需行過敏試驗[8]。離子型造影劑復方泛影葡胺注射液說明書同樣不推薦使用小劑量造影劑做過敏試驗，因為該試驗預測價值小，陽性結果并不預示一定發(fā)生變態(tài)反應，也不能預示發(fā)生反應的嚴重程度，陰性結果也存在發(fā)生嚴重反應的可能性，同時，過敏試驗本身偶爾也會引起嚴重的甚至致命的變態(tài)反應。另外，如術前對該患者行碘克沙醇注射液過敏試驗，若出現(xiàn)變態(tài)反應或是過敏性休克，可致胎兒窘迫，胎死宮內，嚴重威脅母嬰安全；如術中出現(xiàn)大出血，需行子宮動脈介入栓塞術時，再行碘克沙醇注射液過敏試驗，患者沒有足夠的時間等待觀察是否會出現(xiàn)變態(tài)反應。因此，臨床藥師不建議造影劑做過敏試驗。醫(yī)師采納臨床藥師建議?；颊咂蕦m產(chǎn)術中出血800 mL，無產(chǎn)后大出血，無需行子宮動脈介入栓塞術。

2.3 預防剖宮產(chǎn)手術部位感染抗菌藥物選擇和藥學監(jiān)護 患者擬行剖宮產(chǎn)術，由于該患者的特殊性，醫(yī)生咨詢能否不使用抗菌藥物預防手術部位感染。臨床藥師認為盡管該患者選擇預防用抗菌藥物是難題，但不使用抗菌藥物預防術后感染是不適宜的，原因是：①剖宮產(chǎn)術為Ⅱ類切口手術，手術可造成一定的創(chuàng)傷和內環(huán)境改變， 較容易發(fā)生內源性感染；②患者皮膚處于高敏狀態(tài)，術后存在切口感染風險大；③并發(fā)妊娠糖尿病。因此，存在手術部位感染的風險極大。根據(jù)《衛(wèi)生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知》預防剖宮產(chǎn)手術部位感染應選用第一代頭孢菌素，如：頭孢唑林或頭孢拉定，對β-內酰胺類抗菌藥物過敏者，可選用克林霉素預防葡萄球菌、鏈球菌感染。該患者既往對頭孢美唑過敏，是第一代頭孢菌素使用的禁忌證；而克林霉素在乳汁中分泌，可能會引起新生兒不良反應，需待藥物完全從母體內清除后方可哺乳；同時，克林霉素可能會和麻醉藥、術后鎮(zhèn)痛藥發(fā)生藥物相互作用，如：與阿片類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)用，可能會加重呼吸中樞抑制現(xiàn)象；克林霉素具有神經(jīng)肌肉阻滯作用，可能會增強麻醉藥的神經(jīng)肌肉阻滯作用。有藥師提出能否選用對胎兒相對安全的青霉素類或阿奇霉素預防手術部位感染，考慮到青霉素類抗菌藥物的抗菌譜窄、半衰期短、易出現(xiàn)變態(tài)反應，而阿奇霉素是抑菌藥，同時對革蘭陽性菌耐藥率較高，因此，不宜選用青霉素類或阿奇霉素預防術后切口感染。

經(jīng)過充分的權衡利弊后，臨床藥師建議該患者選用0.9%氯化鈉注射液100 mL+克林霉素磷酸酯注射液0.3 g，q12h，結扎臍帶后給藥，緩慢滴注，由于該患者存在手術部位感染的風險較大，術后預防用藥時間宜稍延長，預防用藥應48 h停藥，停藥24 h后哺乳，嚴密觀察克林霉素磷酸酯注射液可能發(fā)生的藥品不良反應，如出現(xiàn)及時處理。醫(yī)師采納臨床藥師的建議，選用克林霉素磷酸酯注射液預防術后感染，并于術后48 h內停藥?；颊咝g后未出現(xiàn)感染和克林霉素磷酸酯注射液相關藥品不良反應。

2.4 低蛋白血癥治療建議 患者血清總蛋白65.73 g· L-1，清蛋白26.5 g· L-1，清球比0.68，血壓正常，雙下肢水腫(+)，尿蛋白陰性，24 h微量蛋白定量和微量清蛋白均正常。清蛋白是血清中最主要的蛋白質組分，是保證物質正常代謝及轉運的重要血液成分。由于孕晚期胎兒生長發(fā)育的需要，主動從母體攝取蛋白質的量明顯增加[9]。在《2011版中國居民膳食指南》中，特別強調我國孕婦在孕中、晚期每日應增加15～20 g蛋白質的攝入[10]。有研究表明，多胎妊娠也可造成孕晚期出現(xiàn)低蛋白血癥[11]?？紤]該患者的低蛋白血癥可能是由于雙胎妊娠及孕晚期胎兒蛋白質需求量增加所致，目前尚無使用人血清蛋白指征。囑患者優(yōu)質高蛋白飲食，如每日多食用牛奶、雞蛋、瘦肉等蛋白含量高的食物，同時注意監(jiān)測血清清蛋白及水腫情況。該患者依從性較好，至剖宮產(chǎn)前清蛋白升至27 g· L-1，術后第2天為24.6 g· L-1，囑患者出院后注意飲食，糾正低蛋白血癥，并定期復查。

2.5 貧血治療建議 患者紅細胞計數(shù)3.58×1012·L-1，血紅蛋白89 g·L-1，血細胞比容29.0%，地中海貧血篩查未見異常，行營養(yǎng)性貧血組套示缺鐵性貧血。醫(yī)師擬給予多糖鐵膠囊0.3 g，po，qd糾正貧血?？诜F劑發(fā)揮作用較慢，同時口服鐵劑同樣存在著發(fā)生變態(tài)反應的風險[12]。根據(jù)NATA(Network for Advancement of Transfusion Alternatives)頒布的指南：孕晚期缺鐵性貧血的治療應直接給予靜脈鐵劑[13]，然而，靜脈鐵劑最常見的不良反應為過敏，嚴重會致死亡。鑒于患者的特殊體質和使用鐵劑可能發(fā)生變態(tài)反應的風險，臨床藥師建議暫緩使用鐵劑。醫(yī)師采納臨床藥師建議?；颊咝g中出血800 mL，術后宮縮好，陰道出血少，術后查血常規(guī)：紅細胞計數(shù)2.57×1012·L-1，血紅蛋白68 g·L-1，血細胞比容22.6%，術后分次輸注同型紅細胞懸液共6單位，輸血過程中出現(xiàn)皮疹，予地塞米松磷酸鈉注射液及異丙嗪注射液抗過敏治療后緩解，術后第4天復查血常規(guī)血紅蛋白濃度77 g·L-1，囑患者院外糾正貧血，并定期復查。

2.6 藥品不良反應的應對措施 術前應詳細告知患者可能會出現(xiàn)藥品不良反應，如導致過敏性休克、硬膜外感染、術后切口感染等風險，充分知情同意。準備術中抗過敏性藥物。圍麻醉期嚴密監(jiān)測過敏體征。術前可使用糖皮質激素進行預處理，患者并發(fā)有妊娠期糖尿病，但應警惕糖皮質激素存在引起血糖升高的風險，應密切監(jiān)測血糖。至出院，患者未出現(xiàn)藥品不良反應及嚴重的變態(tài)反應。

3 討論

圍生期用藥既要兼顧到孕產(chǎn)婦健康，又要保障胎兒的用藥安全[14]。臨床藥師從會診開始介入本例高敏體質圍生期患者的治療過程，在易栓癥治療藥物選擇和監(jiān)護，碘過敏手術切口消毒、造影劑使用，預防術后感染抗菌藥物選擇，貧血、低蛋白血癥治療建議，藥品不良反應的應對措施及患者教育等方面提供藥學服務，與臨床醫(yī)師一起為患者的用藥安全保駕護航。臨床藥師在保障本例孕婦及胎兒的用藥安全中發(fā)揮重要的作用。

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[本欄目由默沙東(中國)投資有限公司冠名]

2016年全國醫(yī)藥學術交流會暨臨床藥學與藥學服務研究進展培訓班征文通知

隨著醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的不斷深入和發(fā)展，保障患者用藥安全、有效、經(jīng)濟、適當，已經(jīng)成為社會關注的熱點和焦點。為促進臨床醫(yī)師、藥師、護士間溝通與交流，提高合理用藥水平，經(jīng)中國藥理學會和《醫(yī)藥導報》編輯部研究，決定于2016年5月下旬在成都市舉辦“2016年全國醫(yī)藥學術交流會暨臨床藥學與藥學服務研究進展培訓班”。會議主題：臨床藥學服務與藥物警戒實踐。會議由中國藥理學會主持，《醫(yī)藥導報》編輯部承辦。屆時將邀請國內著名專家、學者就會議主題作專題報告，并進行學術交流和研討，凡參加會議的代表均可獲得國家繼續(xù)醫(yī)學教育學分10分。現(xiàn)將征文內容及有關事項通知如下。

1 征文內容

①藥物警戒制度的建立與實踐；②藥物相關問題與臨床藥學服務；③藥物配伍相容性與合理用藥；④藥物安全信號的發(fā)現(xiàn)與評價；⑤靜脈輸液用藥的安全及其規(guī)范建設；⑥上市后藥品有效性和安全性再評價；⑦用藥差錯的表現(xiàn)與防范措施；⑧藥品不良反應監(jiān)測與個案報道;⑨防止抗菌藥物濫用的對策與經(jīng)驗介紹;⑩與會議主題相關的其他內容。

2 征文要求

未公開發(fā)表的論文均可作為本次征文稿件，來稿全文在4 000字以內(論文撰寫格式請參照《醫(yī)藥導報》2015年第1期投稿須知或登陸《醫(yī)藥導報》網(wǎng)站首頁查看)，綜述不超過5 000字。論文請通過《醫(yī)藥導報》網(wǎng)站(www.yydbzz.com或者www.yydb.cn)在線投稿，并請在論文首頁右上角注明“會議征文”。與會代表提交的論文均將作為大會交流材料，若經(jīng)大會學術組研究同意，優(yōu)秀論文可作大會發(fā)言，請論文發(fā)言者預先制作Powerpoint課件并按時與會。征文經(jīng)有關專家審閱通過后，可在《醫(yī)藥導報》(中國藥理學會主辦，國家科技部中國科技論文統(tǒng)計源期刊正刊或增刊發(fā)表。征文截止時間：2016年3月30日。會議具體時間地點將另行通知。編輯部地址：武漢市解放大道1095號同濟醫(yī)院《醫(yī)藥導報》編輯部，郵編：430030，電話：027-83643083，027-83666619(fax)，E-mail：yydbzz@163.com。

中國藥理學會

2015-01-12

2015-03-03

張彩虹(1986-)，女，海南文昌人，主管藥師，學士，研究方向：臨床藥學。電話：(0)13518076396，E-mail：caihong8602@163.com。

R969.3；R714.7

B

1004-0781(2015)12-1671-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.033