氯吡格雷防治缺血性腦卒中的爭(zhēng)議與進(jìn)展

鈕佳麗，丁云龍

(江蘇省靖江市人民醫(yī)院 1.藥劑科臨床藥學(xué)室；2.神經(jīng)內(nèi)科，靖江 214500)

·藥學(xué)進(jìn)展·

氯吡格雷防治缺血性腦卒中的爭(zhēng)議與進(jìn)展

鈕佳麗1，丁云龍2

(江蘇省靖江市人民醫(yī)院 1.藥劑科臨床藥學(xué)室；2.神經(jīng)內(nèi)科，靖江 214500)

氯吡格雷是臨床常用的防治缺血性腦卒中的抗血小板藥物。近期在氯吡格雷臨床應(yīng)用中產(chǎn)生若干熱點(diǎn)問(wèn)題。該文主要對(duì)于氯吡格雷預(yù)防缺血性腦卒中時(shí)劑量的探討，對(duì)溶栓患者預(yù)后的影響，聯(lián)合阿司匹林、質(zhì)子泵抑制藥的利弊，氯吡格雷抵抗等熱點(diǎn)問(wèn)題的進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和綜述，為臨床使用提供參考。

氯吡格雷；氯吡格雷抵抗；腦卒中，缺血性

缺血性腦卒中(ischemic stroke,IS)是人類三大死因之一，并造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]，抗血小板藥物是防治缺血性腦卒中的關(guān)鍵[2]。氯吡格雷是一種具有抗血小板作用的噻吩吡啶類衍生物，在臨床上廣泛用于防治缺血性腦卒中，其在肝內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P450生物轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物，通過(guò)選擇性不可逆地與血小板的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受體結(jié)合，抑制ADP受體進(jìn)而使其介導(dǎo)的血小板表面糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化受阻，從而抑制血小板聚集，防止血栓形成[3]；還可通過(guò)減弱炎癥因子如C反應(yīng)蛋白和P選擇素的作用抑制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定粥樣斑塊，從而減少缺血性事件的發(fā)生[4]。但是對(duì)于防治IS時(shí)氯吡格雷劑量的選擇、對(duì)靜脈溶栓的影響、藥物抵抗、聯(lián)合用藥及質(zhì)子泵抑制藥(proton pump inhibitors，PPI)對(duì)藥效的影響等仍有爭(zhēng)議。筆者主要對(duì)上述爭(zhēng)議的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 氯吡格雷劑量與抗血小板作用

氯吡格雷防治缺血性腦卒中的劑量共識(shí)是75 mg，qd，重復(fù)用藥[5]。服用75 mg氯吡格雷1 h后達(dá)到血藥濃度峰值，半衰期約為8 h，血小板抑制作用在連續(xù)給藥后3～7 d達(dá)到穩(wěn)態(tài)，停藥5 d后血小板凝集、出血時(shí)間逐漸回歸基線。為了盡快達(dá)到最大的血小板抑制狀態(tài)，首次口服給予300 mg負(fù)荷劑量能在24 h內(nèi)達(dá)到最大血小板抑制狀態(tài)，且相對(duì)于未給予負(fù)荷劑量組并無(wú)更高的出血風(fēng)險(xiǎn)[6]，因此給予300 mg首次劑量，繼而75 mg每天持續(xù)給藥被廣泛應(yīng)用于臨床。

目前對(duì)于劑量的選擇存在爭(zhēng)議。SURI等[6]通過(guò)對(duì)20例使用600 mg負(fù)荷劑量氯吡格雷的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)10個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)其進(jìn)展性卒中及癥狀性顱內(nèi)出血率并不高于其他缺血性腦卒中患者，這提示600 mg的負(fù)荷劑量是安全的，然而，盡管該試驗(yàn)指出600 mg負(fù)荷劑量達(dá)到最大的血小板抑制狀態(tài)僅需8 h，但結(jié)論并未指向更好的防治效果。而對(duì)于存在氯吡格雷抵抗的腦梗死患者600 mg負(fù)荷劑量可能有更好的治療效果[7]。對(duì)于介入支架治療的患者，應(yīng)當(dāng)避免其支架內(nèi)血栓形成。MEHTA等[8]給予支架治療的患者不同劑量的氯吡格雷，觀察其支架內(nèi)血栓形成率。該實(shí)驗(yàn)共入組150 mg負(fù)荷劑量8 560例、75 mg普通劑量8 703例，其中負(fù)荷劑量組在服藥7 d后將劑量調(diào)整為75 mg，30 d后觀察支架內(nèi)血栓形成數(shù)：負(fù)荷劑量58例，占0.7%，標(biāo)準(zhǔn)劑量111例，占1.3%，P=0.001，提示為期一周的150 mg氯吡格雷治療對(duì)于抑制支架內(nèi)血栓形成的效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量。然而該項(xiàng)研究是基于心臟病患者的支架置入，對(duì)于頸部血管的支架置入后血栓形成的預(yù)防效果，仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

2 氯吡格雷與溶栓治療

對(duì)口服氯吡格雷的腦卒中患者進(jìn)行溶栓治療會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但是否會(huì)影響溶栓治療的預(yù)后并不明確。DIEDLER等[9]通過(guò)對(duì)接受抗血小板治療期間發(fā)生急性腦卒中的患者溶栓安全性的評(píng)估，收集了包括SITS、NINDS、ECASS等試驗(yàn)共計(jì)11 865例患者，為期3個(gè)月的隨訪顯示抗血小板治療患者溶栓治療后臨床預(yù)后較未予抗血小板治療者溶栓后臨床預(yù)后無(wú)明顯改善，而發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血率是未服用抗血小板藥患者的1.28倍，尤其是同時(shí)使用氯吡格雷及阿司匹林的患者發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的機(jī)會(huì)是非抗血小板溶栓治療患者的1.74～2.11倍。因此，接受氯吡格雷的患者溶栓治療時(shí)應(yīng)充分評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)。然而服用氯吡格雷期間發(fā)生急性卒中采取溶栓治療的患者，預(yù)后明顯優(yōu)于非溶栓患者，所以氯吡格雷治療并非溶栓治療的禁忌證。SANAK等[10]學(xué)者收集146例大腦中動(dòng)脈梗死患者，其中56例患者溶栓前接受抗血小板治療，90例患者未接受，結(jié)果顯示服用抗血小板藥物后再溶栓治療可提高血管再通率(53.6 % vs 29.5%，P=0.007)，且未增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，提出將抗血小板治療作為溶栓治療的新策略，這一觀察結(jié)果有待大規(guī)模的臨床驗(yàn)證。

3 氯吡格雷抵抗

氯吡格雷抵抗即經(jīng)過(guò)氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)治療(300 mg·d-1負(fù)荷量，維持量75 mg·d-1)后，血小板聚集能力不能被有效地抑制，發(fā)生缺血性事件。導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的原因目前并未明確，概括可能的原因包括如下幾點(diǎn)。基因因素：CYP，GPIa，P2Y12， GPⅢa的多態(tài)性；細(xì)胞因素：更短的血小板生長(zhǎng)時(shí)間，簡(jiǎn)化形CYP3A4代謝增加，受到更大量的ADP，P2Y1/P2Y12 通路上調(diào)；臨床因素：藥物依從性差，藥物劑量不足，藥物吸收率低，通過(guò)CYP3A4介導(dǎo)的藥物相互作用，急性冠脈綜合征，糖尿病，肥胖。近期關(guān)于氯吡格雷抵抗的焦點(diǎn)集中在基因因素方面。CYP2C19*2等位基因是一種常見(jiàn)的遺傳變異，研究提示攜帶CYP2C19*2等位基因的患者，氯吡格雷對(duì)于血小板活性的抑制較差，因此CYP2C19*2等位基因可能是氯吡格雷抵抗的原因之一[11]。MARUYAMA等[12]試圖尋找氯吡格雷抵抗的治療對(duì)策，他們隨訪77例急性缺血性腦卒中患者，其中62例單獨(dú)使用氯吡格雷，有18例(29.0%)出現(xiàn)了氯吡格雷抵抗，而聯(lián)合用藥組的15例患者血小板抑制狀態(tài)均在有效范圍內(nèi)，提示對(duì)于氯吡格雷抵抗患者聯(lián)合運(yùn)用西洛他唑可有效地抑制血小板活性。氯吡格雷用量不同，測(cè)量血小板聚集的方法不同，得出的血小板聚集率也不同，因此氯吡格雷抵抗并沒(méi)有建立統(tǒng)一的定義，如給予氯吡格雷300 mg口服，使用ADP6 μmol·L-1進(jìn)行誘導(dǎo)，將聚集抑制<40%定義為抵抗，抵抗率為44.0%；而給予氯吡格雷 600 mg口服，使用ADP 10 μmol·L-1進(jìn)行誘導(dǎo)，將血小板聚集率>70%作為抵抗，抵抗率為6.0%。目前大多數(shù)研究都是基于缺血性心臟病的患者進(jìn)行的，關(guān)于缺血性腦卒中的氯吡格雷抵抗調(diào)查并不充分[3]。

4 氯吡格雷與阿司匹林的比較及聯(lián)用

4.1 氯吡格雷與阿司匹林比較 抗血小板治療已成為缺血性腦卒中一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的重要組成部分。氯吡格雷相比阿司匹林，可以有效降低10%的心肌梗死、卒中、周圍血管事件等嚴(yán)重血管事件的發(fā)病率。MILIONIS等[13]觀察1 228例分別使用氯吡格雷或阿司匹林的IS患者(阿司匹林880例，氯吡格雷 348例)，通過(guò)5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷組的再發(fā)急性血管事件60例，明顯低于與阿司匹林組的249例(P<0.01)。其發(fā)現(xiàn)，對(duì)于急性非心源性缺血性卒中后的二級(jí)預(yù)防，在去除了年齡、性別、心血管疾病等相關(guān)危險(xiǎn)因素后，不管是5年生存率，還是再發(fā)急性血管事件，氯吡格雷的效果均優(yōu)于阿司匹林。

評(píng)價(jià)抗血小板藥物效果的方法有測(cè)量血小板聚集率、隨訪再發(fā)率等，而TSAI等[14]使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)服用不同抗血小板藥物抑制血小板后特定時(shí)間點(diǎn)的血小板活化標(biāo)志物(CD62P，CD63，CD40L)，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷對(duì)血小板的活化標(biāo)志物的抑制優(yōu)于阿司匹林，特別是服藥后1周內(nèi)，并且持續(xù)至少1個(gè)月。

4.2 氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用 常規(guī)應(yīng)用雙重抗血小板藥物防治IS并不被推薦的。PRoFESS(the prevention regimen for effectively avoiding second strokes) 研究表明：?jiǎn)为?dú)服用氯吡格雷對(duì)比聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林加緩釋雙嘧達(dá)莫的卒中再發(fā)率相同，且卒中、心肌梗死、死亡等終點(diǎn)事件發(fā)生率也相同[15]。通過(guò)對(duì)ProFESS中72 h內(nèi)即給予隨機(jī)服藥的1 360例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行的分析，卒中復(fù)發(fā)、出血、死亡，或嚴(yán)重不良事件亦無(wú)明顯差異[16]。值得關(guān)注的是，短暫性腦缺血發(fā)作后，因?yàn)槠漭^高的血栓形成率及較低的出血風(fēng)險(xiǎn)，阿司匹林聯(lián)合緩釋雙嘧達(dá)莫被證明是優(yōu)于單用阿司匹林的[7]。

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林廣泛用于治療缺血性心臟病，最大的原因是不用考慮其出血的風(fēng)險(xiǎn)。有證據(jù)表明聯(lián)用對(duì)于缺血性卒中的早期預(yù)防是強(qiáng)于單一用藥的，但隨著時(shí)間的推移，出血性卒中的發(fā)生率已高于缺血性卒中的復(fù)發(fā)率，此時(shí)聯(lián)合用藥就無(wú)法降低血管事件的發(fā)生率MATCH(the management of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients)研究將7 599例服用氯吡格雷的患者隨機(jī)增加阿司匹林或安慰藥，以觀察氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙重抗血小板對(duì)比單用氯吡格雷抗血小板的療效，最終雙抗組的再發(fā)急性動(dòng)脈缺血率為15.7%，對(duì)比單抗組的16.7%并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，而雙抗組的癥狀性顱內(nèi)出血率為2.6%，明顯高于單抗組的1.3%。其表明：聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林與單獨(dú)應(yīng)用氯吡格雷相比，不能降低血管事件發(fā)生率，并會(huì)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)[17]。

經(jīng)顱多普勒微栓子信號(hào)(microembolic signal， MES)是無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者中風(fēng)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。阿司匹林可以減少這類患者的MES。WONG等[19]的研究提示氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對(duì)于減少M(fèi)ES優(yōu)于單用阿司匹林。這一結(jié)論對(duì)于無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者是否指向更低的中風(fēng)發(fā)病率仍需要進(jìn)一步的臨床研究。

腦梗死的分型中，心源性因素約占25%，心房顫動(dòng)(房顫)又是導(dǎo)致栓子形成，造成心源性栓塞的主要原因[20]。對(duì)于心房顫動(dòng)(房顫)的患者可進(jìn)行華法林抗凝治療，對(duì)于存在抗凝禁忌癥的患者，可選用抗血小板藥物對(duì)腦梗死進(jìn)行預(yù)防。研究表明使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對(duì)房顫患者腦梗死的預(yù)防效果優(yōu)于阿司匹林。雖然氯吡格雷費(fèi)用較高，但通過(guò)對(duì)兩組患者的跟蹤隨訪，聯(lián)合用藥的患者最后治療費(fèi)用低于阿司匹林組，這可能得益于聯(lián)合用藥更好的預(yù)防效果[21]。

阿司匹林是環(huán)氧化酶抑制藥，而氯吡格雷是ADP受體拮抗藥，基于其作用的不同原理，對(duì)于存在氯吡格雷抵抗的患者，聯(lián)用以達(dá)到更好的血小板抑制是一個(gè)值得探討的問(wèn)題，特別是短暫性腦缺血(transient ischemic attack， TIA)患者，因?yàn)槠涑鲅L(fēng)險(xiǎn)低，雙重抗血小板治療方案可能具有潛在優(yōu)勢(shì)[19]。

5 氯吡格雷不良反應(yīng)的相關(guān)新進(jìn)展

氯吡格雷常見(jiàn)的不良反應(yīng)有皮疹、腹瀉、腹痛、消化不良、顱內(nèi)出血、消化道出血、嚴(yán)重粒細(xì)胞減少等。COULTER等[22]發(fā)現(xiàn)氯吡格雷的使用與急性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)，介紹了1例服用氯吡格雷后出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹疼痛的患者，在停藥后該不適即得到了緩解，而該患者后改服用普拉格雷，并未再出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹疼痛。因此，急性關(guān)節(jié)炎可能是氯吡格雷的不良反應(yīng)。

抗血小板藥物帶來(lái)的消化道不良反應(yīng)，尤其是嚴(yán)重的消化道出血所致的病死率增加，日益引起人們的關(guān)注。PPI是降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的主要用藥，但是因?yàn)槁冗粮窭装l(fā)揮抗血小板作用主要經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450酶氧化為活性物，其中CYP2C19的作用尤為重要，而大部分PPI恰好會(huì)抑制細(xì)胞色素P450酶的活性，從而導(dǎo)致氯吡格雷的抗血小板活性降低，可能會(huì)降低氯吡格雷對(duì)心腦血管疾病的預(yù)防效果，因此，關(guān)于氯吡格雷是否可以聯(lián)用PPI一直存在爭(zhēng)議。但是這兩種藥物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制可能只存在于理論上，因?yàn)樗巹?dòng)學(xué)表明，氯吡格雷與PPI兩種藥物均很快被CYP2C19系統(tǒng)代謝，故其產(chǎn)生顯著臨床后果的相互作用可能性較低，大量臨床試驗(yàn)也指向這一觀點(diǎn)。

RAY等[23]的一項(xiàng)研究提示，聯(lián)用PPI的患者較單用氯吡格雷者，胃十二指腸出血的發(fā)生率降低50%，因此PPI對(duì)于氯吡格雷的消化道出血這一風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防作用肯定。而對(duì)于有出血風(fēng)險(xiǎn)的高?；颊?，聯(lián)合應(yīng)用PPI在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并未顯著增加嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。MULDOWNEY等[24]的研究提示，氯吡格雷聯(lián)合PPI并不會(huì)降低氯吡格雷的療效，可以放心使用。JUURLINK等[25]通過(guò)對(duì)2 765例使用氯吡格雷進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的腦梗死患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用PPI藥物，并不會(huì)增加復(fù)發(fā)性卒中(OR=1.05；95%CI， 0.60～1.82)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.84；95%CI， 0.88～3.89)。這些結(jié)論提示PPI藥物可以用于防治氯吡格雷的消化道不良反應(yīng)，且不會(huì)產(chǎn)生氯吡格雷藥效降低的不良影響。

6 結(jié)束語(yǔ)

氯吡格雷是臨床常用的防治缺血性腦卒中的藥物，安全性及耐受性均優(yōu)于阿司匹林。其存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，抵抗的原因并不明確，CYP2C19 * 2等位基因可能為氯吡格雷抵抗原因。對(duì)于抵抗的患者，換用普拉格雷或替卡格雷可有效地對(duì)血小板活性進(jìn)行抑制。雖然溶栓前使用氯吡格雷可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但并非溶栓禁忌癥。房顫患者如無(wú)法進(jìn)行抗凝治療，使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行腦梗死的預(yù)防，效果是優(yōu)于單用阿司匹林的。TIA患者因?yàn)槠漭^低的出血率，使用雙重抗血小板藥物進(jìn)行二級(jí)預(yù)防可能更為有效。PPI藥物可以有效地緩解氯吡格雷的消化道不良反應(yīng)，且不會(huì)降低對(duì)于缺血性腦卒中的防治效果。

[1] ELKIND M S.Epidemiology and risk factors[J].Continuum(Minneap Minn)，2011，17(6)：1213-1232.

[2] FUKUOKA T，F(xiàn)URUYA D，TAKEDA H.Evaluation of clop-idogrel resistance in ischemic stroke patients[J].Intern Med，2011，50(1)：31-35.

[3] 劉瀟瀟，殷為勇，張秀華.缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中阿司匹林與氯吡格雷致消化不良反應(yīng)調(diào)查[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，33(5)：684-685.

[4] RODRIGUEZ-YANEZ M，ARIAS-RIVAS S，F(xiàn)ERNANDEZ-FERRO J，et al.Clopidogrel and stroke[J].Rev Neurol，2011，53(9)：561-573.

[5] 劉凡，查泰，劉雪娟，等.不同劑量硫酸氯吡格雷治療缺血性腦卒中的療效與安全性比較[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，33(2)：194-197.

[6] SURI M F，HUSSEIN H M，ABDELMOULA M M，et al.Safety and tolerability of 600 mg clopidogrel bolus in patients with acute ischemic stroke：preliminary experience[J].Med Sci Monit，2008，14(10)：139-144.

[7] ROTHWELL P M，GILES M F，CHANDRATHEVA A，et al.Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minorstroke on early recurrent stroke(EXPRESS study)：a prospective population- based sequential comparison[J].Lancet，2007，370(9596)：1432-1442.

[8] MEHTA S R，TANGUAY J F，EIKELBOOM J W，et al.Double-dose versus standard- dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes(CURRENT -OASIS 7)：a randomised factorial trial[J].Lancet，2010，376(9748)：1233-1243.

[9] DIEDLER J，AHMED N，SYKORA M，et al.Safety of intra-venous thrombolysis for acute ischemic stroke in patients receiving antiplatelet therapy at stroke onset[J].Stroke，2010，41(2)：288-294.

[10] SANAK D，KULIHA M，HERZIG R，et al.Prior use of anti-platelet therapy can be associated with a higher chance for early recanalization of the occluded middle cerebral artery in acute stroke patients treated with intravenous thrombolysis[J].Eur Neurol，2012，67(1)：52-56.

[11] ROBERTS J D，WELLS G A，LE MAY M R.Point-of-care genetic testing for personalization of antiplatelet treatment(RAPID GENE)：a prospective，randomised，proof-of-concept trial[J].Lancet，2012，379(9827)：1705-1711.

[12] MARUYAMA H，TAKEDA H，DEMBO T，et al.Clopidogrel resistance and the effect of combination cilostazol in patients with ischemic stroke or carotid artery stenting using the VerifyNow P2Y12 Assay[J].Intern Med，2011，50(7)：695-698.

[13] MILIONIS H J，GEROTZIAFAS G，KOSTAPANOS M S，et al.Clopidogrel vs.aspirin treatment on admission improves 5-year survival after a first-ever acute ischemic stroke.data from the Athens Stroke Outcome Project[J].Arch Med Res，2011，42(6)：443-450.

[14] TSAI N W，CHANG W N，SHAW C F，et al.Serial change in platelet activation markers with aspirin and clopidogrel after acute ischemic stroke[J].Clin Neuropharmacol，2010，33(1)：40-45.

[15] SACCO R L，DIENER H C，YUSUF S，et al.PRoFESS Stu-dy Group.Aspirin and extended release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke[J].N Engl J Med，2008，359(12)：1238-1251.

[16] BATH P M，COTTON D，MARTIN R H，et al.Effect of combined aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel on functional outcome and recurrence in acute，mild ischemic stroke：PRoFESS subgroup analysis[J].Stroke，2010，41(4)：732-738.

[17] DIENER H C，BOGOUSSLAVSKY J，BRASS L M，et al.MATCH Investigators.Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients(MATCH)：randomised，double-blind，placebo- controlled trial[J].Lancet，2004，364(9431)：331-337.

[18] TSIVGOULIS G，KERASNOUDIS A，KROGIAS C，et al.Clopidogrel load for emboli reduction in patients with symptomatic carotid stenosis undergoing urgent carotid endarterectomy[J].Stroke，2012，43(7)：1957-1960.

[19] WONG K S，CHEN C，F(xiàn)U J，et al.Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis(CLAIR study)：a randomised，open-label，blinded-endpoint trial[J].Lancet Neurol，2010，9(5)：489-497.

[20] DIAZ GUZMAN J.Cardioembolic stroke：epidemiology[J].Neurologia，2012，27(6)：4-9.

[21] COLEMAN C I，STRAZNITSKAS A D，SOBIERAJ D M，et al.Cost-effectiveness of clopidogrel plus aspirin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation in whom warfarin is unsuitable[J].Am J Cardiol，2012，109(7)：1020-1025.

[22] COULTER C J，MONTANDON S V.Prasugrel as a safe alter-native for clopidogrel- induced polyarthralgias[J].Pharmacotherapy，2012，32(2)：e24-26.

[23] RAY W A，MUMAY K T，GRIFFIN M R，et al.Outcome with concurrent use of clopidogrel and proton-punp inhibitons ：acohort study[J].Ann Intern Med，2010，152(6)：337-345.

[24] MULDOWNEY J A 3rd，BENGE C D.Combination therapy with clopidogrel and proton-pump inhibitors[J].Lancet，2010，375(9708)：27-28.

[25] JUURLINK D N，GOMES T，MAMDANI M M，et al.The safety of proton pump inhibitors and clopidogrel in patients after stroke[J].Stroke，2011，42(1)：128-132.

2014-12-15

2015-03-06

鈕佳麗(1988-)，女，江蘇靖江人，藥師，學(xué)士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：(0)15189921635，E-mail：jialiniu@aliyun.com。

丁云龍(1988-)，男，江蘇靖江人，醫(yī)師，碩士，研究方向：神經(jīng)內(nèi)科。電話：(0)15861035745，E-mail：dingyunlong66@sina.com。

R973.2；R742

A

1004-0781(2015)12-1614-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.017