奧利司他抗腫瘤的研究進(jìn)展

陳少波(綜述)，張厚德(審校)

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬南山醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 深圳 518000)

奧利司他抗腫瘤的研究進(jìn)展

陳少波△(綜述)，張厚德※(審校)

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬南山醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 深圳 518000)

脂肪酸合成酶是合成脂肪酸的關(guān)鍵酶，正常細(xì)胞組織中處于低表達(dá)低活性狀態(tài)[1]，而在許多腫瘤組織中具有高表達(dá)水平，如前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等。由于脂肪酸合成酶高表達(dá)于多種癌組織[2]，當(dāng)前被廣泛認(rèn)為是一個(gè)較理想的抗腫瘤治療靶點(diǎn)。奧利司他作為最先被發(fā)現(xiàn)的丁內(nèi)酯類(lèi)及丁內(nèi)酰胺類(lèi)化合物，是一種選擇性脂肪酸合成酶抑制劑。近年國(guó)外較多報(bào)道在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)下提示奧利司他具有抗腫瘤作用，現(xiàn)就奧利司他抗腫瘤的相關(guān)研究現(xiàn)狀作一綜述。

1直接作用脂肪酸合成酶

脂肪酸合成酶在各種腫瘤組織高表達(dá)使其成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)，而目前脂肪酸合成酶抑制劑研究的種類(lèi)還不是很多。奧利司他化學(xué)名為(3S,4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羥基十三烷基]-2-氧雜環(huán)丁酮-N-甲酰基-L-亮氨酸酯，作為一種戊酮酸酶，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)脂肪酸合成酶的硫酯酶功能域可能是其作用靶點(diǎn)之一[3]。Pemble等[4]通過(guò)晶體結(jié)構(gòu)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤組織內(nèi)脂肪酸合成酶的硫酯酶功能域活性部位能很好捕獲并結(jié)合奧利司他。通過(guò)對(duì)硫酯酶蛋白結(jié)構(gòu)與奧利司他分子力場(chǎng)和分子對(duì)接研究結(jié)果確定硫酯酶是奧利司他作用的靶點(diǎn)。由于硫酯酶功能域具有絲氨酸水解酶功能，奧利司他通過(guò)其丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)影響硫酯酶絲氨酸水解而發(fā)揮抑制脂肪酸合成酶功能目前被認(rèn)為是奧利司他運(yùn)用于抗腫瘤的作用原理。

2抑制腫瘤細(xì)胞增殖

正常生長(zhǎng)細(xì)胞以有絲分裂的方式進(jìn)行增殖，而在腫瘤細(xì)胞中正常的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)已經(jīng)失效或出現(xiàn)異常。Yoshii等[5]發(fā)現(xiàn)體外實(shí)驗(yàn)下低濃度的奧利司他12.5 μmol/L能使前列腺癌LNCaP細(xì)胞活性發(fā)生明顯下降，同時(shí)提示奧利司他抑制細(xì)胞活性的作用還與癌細(xì)胞脂肪酸合成酶表達(dá)水平呈正相關(guān)。

2.1磷脂生物膜與新陳代謝脂肪酸合成酶作用產(chǎn)生的脂肪酸是磷脂生物膜基本成分之一，同時(shí)是重要的能量代謝基質(zhì)，抑制脂肪酸合成酶能誘導(dǎo)并減少腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)產(chǎn)生[6]。當(dāng)前許多靶向抑制方法被運(yùn)用在腫瘤細(xì)胞各種代謝通路研究，其中包括抑制細(xì)胞生長(zhǎng)所需的大分子合成或抑制代謝途徑中維持生物能的各個(gè)重要環(huán)節(jié)[7]。其中抑制脂肪酸合成酶可導(dǎo)致細(xì)胞脂質(zhì)缺失并引起生物膜合成功能障礙[1]。由于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)旺盛，脂質(zhì)的缺失可引起能量供給混亂導(dǎo)致細(xì)胞增殖所需能量供給失衡，同時(shí)細(xì)胞分裂合成細(xì)胞膜過(guò)程亦因受到脂肪酸合成酶抑制的影響而出現(xiàn)細(xì)胞增殖減緩甚至停止。Sankaranarayanapillai等[8]通過(guò)對(duì)奧利司他作用于非小細(xì)胞肺癌的研究發(fā)現(xiàn)，奧利司他能影響細(xì)胞膜合成及相關(guān)能量代謝。Tirado-Vélez等[9]將骨髓瘤細(xì)胞在含有放射性14C標(biāo)記乙酸鹽培養(yǎng)基中培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖數(shù)量與脂肪酸合成情況呈正相關(guān)，并且骨髓瘤細(xì)胞在加入濃度為20 μmol/L 的奧利司他干預(yù)培養(yǎng)24 h后發(fā)現(xiàn)脂肪酸生成減少50%。奧利司他在2.5～10 μmol/L濃度范圍細(xì)胞活性相應(yīng)減少20%～40%，說(shuō)明奧利司他作用下能顯著降低骨髓瘤細(xì)胞活性并抑制細(xì)胞增殖。

2.2誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯細(xì)胞從一次分裂完成開(kāi)始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過(guò)程為1個(gè)細(xì)胞周期，在腫瘤發(fā)病中細(xì)胞周期的失控處于極其重要的環(huán)節(jié)。同樣Tirado-Vélez等[9]將骨髓瘤細(xì)胞在奧利司他濃度為20 μmol/L的培養(yǎng)基中培養(yǎng)24 h 后進(jìn)行細(xì)胞周期檢測(cè)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖受到抑制，細(xì)胞周期阻滯主要表現(xiàn)為從G0/G1期到S期的阻滯。在細(xì)胞周期中上調(diào)cyclins D水平將有利于促進(jìn)CD4[或細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(Cyclin-dependent kinases,CDK)6]與其結(jié)合并被激活，這將使下游Rb-E2F底物中Rb蛋白磷酸化，而磷酸化的Rb蛋白釋放出轉(zhuǎn)錄因子E2F可誘導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程[10]。奧利司他發(fā)揮細(xì)胞周期阻滯的抗腫瘤作用正是通過(guò)下調(diào)相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白實(shí)現(xiàn)，如影響Rb蛋白調(diào)節(jié)通路可表現(xiàn)為下調(diào)cyclins D2、CDK6等。目前參與細(xì)胞周期調(diào)控的CDK抑制蛋白p27 Kip1，p27蛋白具有阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程的作用。Knowles等[11]通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)及RNA干擾技術(shù)發(fā)現(xiàn)奧利司他藥物作用下能上調(diào)p27 Kip1表達(dá)水平而發(fā)揮細(xì)胞周期阻滯作用，同時(shí)能下調(diào)Skp2水平，避免p27 Kip1進(jìn)入水解環(huán)節(jié)而喪失CDK抑制蛋白作用。另一方面Skp2下調(diào)能使與E2F-1的相互作用的E2F-泛素化下調(diào)穩(wěn)定性增加而避免釋放出轉(zhuǎn)錄因子E2F。Rank等[12]發(fā)現(xiàn)p27能廣泛抑制各種周期蛋白和CDK的活性，但主要抑制細(xì)胞周期蛋白E-CDK2和細(xì)胞周期蛋白D-CDK4等G1期激酶復(fù)合物，使E-CDK2、D-CDK4不能參與細(xì)胞通過(guò)G1期檢驗(yàn)點(diǎn)而表現(xiàn)為細(xì)胞周期阻滯，所以?shī)W利司他能通過(guò)對(duì)p27 Kip1的調(diào)節(jié)對(duì)細(xì)胞周期阻滯而發(fā)揮抗腫瘤作用。

3誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是基因控制下細(xì)胞自主有序的死亡，維持組織器官正常形態(tài)結(jié)構(gòu)的重要機(jī)制，研究表明奧利司他可有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。Deepa等[13]通過(guò)DNA碎片分析發(fā)現(xiàn)，奧利司他作用下能導(dǎo)致DNA損傷，而這種損傷能誘導(dǎo)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。

3.1阻斷細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路FAS在多種惡性腫瘤高表達(dá)狀態(tài)，在乳腺癌表現(xiàn)為 Akt信號(hào)通路和HER2基因參與上調(diào)脂肪酸合成酶表達(dá)[14]。Akt下游因子包括真核細(xì)胞核因子κB、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)錄因子FOXO等，在Akt活化下能產(chǎn)生促進(jìn)增殖和抑制凋亡作用。奧利司他通過(guò)影響Akt信號(hào)通路能下調(diào)抑制凋亡的因子等從而發(fā)揮抑制增殖與促進(jìn)凋亡作用。在對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤MCL細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)Akt信號(hào)通路可能不是奧利司他發(fā)揮作用的唯一通路，說(shuō)明奧利司他可能通過(guò)干擾阻斷更多的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[15]。

3.2調(diào)控基因及相關(guān)蛋白凋亡是多基因嚴(yán)格控制的過(guò)程，這些基因在種屬之間非常保守，如 HER2蛋白由原癌基HER2/neu編碼。Knowles等[11]發(fā)現(xiàn)奧利司他能抑制脂肪酸合成酶活性同時(shí)通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯使sub-G1比例增加并抑制HER2/neu基因啟動(dòng)子活性從而發(fā)揮抗腫瘤作用。Menendez等[16]發(fā)現(xiàn)奧利司他能通過(guò)多瘤促活化因子抑制乳腺癌HER2/neu基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)。細(xì)胞中線(xiàn)粒體不僅是細(xì)胞呼吸鏈和氧化磷酸化的中心，還是細(xì)胞凋亡調(diào)控中心。細(xì)胞色素C從線(xiàn)粒體釋放是細(xì)胞發(fā)生凋亡的關(guān)鍵步驟，釋放到細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞色素C在ATP存在的條件下能與凋亡相關(guān)因子結(jié)合使其形成多聚體，并促使胱天蛋白酶(caspase)-9與其結(jié)合形成凋亡小體，被激活的caspase-9能激活其他caspase如caspase-3等，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[17]。Zecchin等[18]發(fā)現(xiàn)奧利司他能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞色素C釋放參與細(xì)胞凋亡調(diào)控，通過(guò)caspase-9 和caspase-3激活及不依賴(lài)p53基因的誘導(dǎo)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用。

4抑制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤不僅可在原發(fā)部位繼續(xù)生長(zhǎng)、蔓延，而且還可通過(guò)各種途徑擴(kuò)散轉(zhuǎn)移到身體其他部位，是臨床中腫瘤患者的主要死因。

4.1抑制腫瘤血管形成腫瘤血管生成是原發(fā)腫瘤持續(xù)增殖和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的首要條件，惡性腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程有賴(lài)于新生血管介入為其提供足夠的脈管系統(tǒng)。血管生成過(guò)程受到一系列促進(jìn)因子和抑制因子共同調(diào)節(jié)，相關(guān)因子構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)平衡狀態(tài)決定了血管生成的發(fā)生與否。Seguin等[19]發(fā)現(xiàn)，體外實(shí)驗(yàn)給予奧利司他處理后的黑色素瘤細(xì)胞檢測(cè)不到血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)。目前證據(jù)表明奧利司他能通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用于內(nèi)皮細(xì)胞從而阻止新生血管形成[20]，提示奧利司他通過(guò)干擾腫瘤血管形成這個(gè)腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)條件而發(fā)揮抗腫瘤作用。

4.2細(xì)胞偽足細(xì)胞絲狀偽足和片狀偽足在腫瘤侵襲起始階段起黏附作用，而侵入性偽足對(duì)腫瘤細(xì)胞突破血管壁的基膜至關(guān)重要，研究提示偽足在控制細(xì)胞結(jié)構(gòu)、細(xì)胞黏附、遷移和侵襲發(fā)揮關(guān)鍵作用，這對(duì)腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移具有重要影響。Wang等[21]發(fā)現(xiàn)脂肪酸合成酶抑制劑奧利司他在體外實(shí)驗(yàn)?zāi)芤种魄傲邢侔┘?xì)胞偽足形成，從而抑制腫瘤細(xì)胞黏附、遷移和侵襲。

4.3調(diào)節(jié)黏附分子的表達(dá)腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞之間的黏附在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起重要作用。黏附分子不僅調(diào)節(jié)著腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，還可影響腫瘤細(xì)胞自主性、移動(dòng)性以及細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。黏附分子種類(lèi)主要有細(xì)胞間黏附分子、血管細(xì)胞黏附分子和基質(zhì)金屬蛋白酶等。同樣Yoshii等[5]研究發(fā)現(xiàn)，與脂肪酸代謝通路中間產(chǎn)物花生四烯酸相關(guān)的基因包括RGS2、SPAG16、VWF和RAP2B，在脂肪酸合成酶抑制時(shí)它們功能表現(xiàn)為抑制狀態(tài)，而它們所處位置正是涉及細(xì)胞外組織黏附及侵襲發(fā)揮重要作用的環(huán)節(jié)，在奧利司他干預(yù)作用下最終表現(xiàn)為腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移抑制。

5逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性

目前藥物治療是許多腫瘤的重要治療手段，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性是導(dǎo)致治療失敗、患者死亡最主要原因，所以研究藥物的可逆轉(zhuǎn)或腫瘤的多藥抗藥性十分重要。Fujiwara等[22]研究顯示前列腺癌腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡促進(jìn)配體療法對(duì)常規(guī)前列腺癌效果較好，而對(duì)于非激素依賴(lài)性前列腺癌HRPC細(xì)胞由于細(xì)胞耐藥性通常效果不佳，在聯(lián)合奧利司他后抗腫瘤作用卻能明顯增強(qiáng)。

6其他方面

活性氧類(lèi)是生物有氧代謝過(guò)程中一種副產(chǎn)品，其與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有一定的聯(lián)系。雖然細(xì)胞可通過(guò)超氧化物歧化酶等作用來(lái)減少活性氧類(lèi)對(duì)細(xì)胞損傷作用，但高水平活性氧類(lèi)可通過(guò)其細(xì)胞毒作用導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡甚至直接壞死。同樣Fujiwara[22]研究發(fā)現(xiàn)，奧利司他能提高活性氧類(lèi)水平發(fā)揮抗腫瘤作用，而且活性氧類(lèi)還可直接上調(diào)死亡受體5水平促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡，還可通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)控制原件激活CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白基因介導(dǎo)死亡受體5上調(diào)來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡而發(fā)揮抗腫瘤作用。

7小結(jié)

腫瘤相關(guān)疾病已嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康，但要深入了解認(rèn)識(shí)并治愈腫瘤還有漫長(zhǎng)的路。目前脂肪酸合成酶作為藥物抗腫瘤作用新靶點(diǎn)使奧利司他的抗腫瘤作用引起人們關(guān)注。雖然進(jìn)行了奧利司他許多方面抗腫瘤作用研究仍未被系統(tǒng)了解和明確。同時(shí)由于奧利司他藥物價(jià)格較高、特異選擇性較低、不良反應(yīng)未明確、口服血藥濃度低等因素限制其進(jìn)一步臨床應(yīng)用可能性。總的來(lái)說(shuō)，奧利司他具有良好抗腫瘤應(yīng)用前景，但未來(lái)在抗腫瘤機(jī)制、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化、臨床前及臨床研究等仍有很大研究空間。

參考文獻(xiàn)

[1]Menendez JA,Lupu R.Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis[J].Nat Rev Cancer,2007,7(10):763-777.

[2]Flavin R,Peluso S,Nguyen PL,etal.Fatty acid synthase as a potential therapeutic target in cancer[J].Future Oncol,2010,6(4):551-562.

[3]Cheng F,Wang Q,Chen M,etal.Molecular docking study of the interactions between the thioesterase domain of human fatty acid synthase and its ligands[J].Proteins,2008,70(4):1228-1234.

[4]Pemble CW,Johnson LC,Kridel SJ,etal.Crystal structure of the thioesterase domain of human fatty acid synthase inhibited by Orlistat[J].Nat Struct Mol Biol,2007,14(8):704-709.

[5]Yoshii Y,Furukawa T,Oyama N,etal.Fatty acid synthase is a key target in multiple essential tumor functions of prostate cancer:uptake of radiolabeled acetate as a predictor of the targeted therapy outcome[J].PLoS One,2013,8(5):e64570.

[6]De Schrijver E,Brusselmans K,Heyns W,etal.RNA interference-mediated silencing of the fatty acid synthase gene attenuates growth and induces morphological changes and apoptosis of LNCaP prostate cancer cells[J].Cancer Res,2003,63(13):3799-3804.

[7]Vander Heiden MG.Targeting cancer metabolism:a therapeutic window opens[J].Nat Rev Drug Discov,2011,10(9):671-684.

[8]Sankaranarayanapillai M,Zhang N,Baggerly KA,etal.Metabolic shifts induced by fatty acid synthase inhibitor orlistat in non-small cell lung carcinoma cells provide novel pharmacodynamic biomarkers for positron emission tomography and magnetic resonance spectroscopy[J].Mol Imaging Biol,2013,15(2):136-147.

[9]Tirado-Vélez JM,Joumady I,Sáez-Benito A,etal.Inhibition of fatty acid metabolism reduces human myeloma cells proliferation[J].PLoS One,2012,7(9):e46484.

[10]Quinn J,Glassford J,Percy L,etal.APRIL promotes cell-cycle progression in primary multiple myeloma cells:influence of D-type cyclin group and translocation status[J].Blood,2011,117(3):890-901.

[11]Knowles LM,Axelrod F,Browne CD,etal.A fatty acid synthase blockade induces tumor cell-cycle arrest by down-regulating Skp2[J].J Biol Chem,2004,279(29):30540-30545.

[12]Rank KB,Evans DB,Sharma SK.The N-terminal domains of cyclin-dependent kinase inhibitory proteins block the phosphorylation of cdk2/Cyclin E by the CDK-activating kinase[J].Biochem Biophys Res Commun,2000,271(2):469-473.

[13]Deepa PR,Vandhana S,Jayanthi U,etal.Therapeutic and toxicologic evaluation of anti-lipogenic agents in cancer cells compared with non-neoplastic cells[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol,2012,110(6):494-503.

[14]Mashima T,Seimiya H,Tsuruo T.De novo fatty-acid synthesis and related pathways as molecular targets for cancer therapy[J].Br J Cancer,2009,100(9):1369-1372.

[15]Rudelius M,Pittaluga S,Nishizuka S,etal.Constitutive activation of Akt contributes to the pathogenesis and survival of mantle cell lymphoma[J].Blood,2006,108(5):1668-1676.

[16]Menendez JA,Vellon L,Lupu R.Antitumoral actions of the anti-obesity drug orlistat (XenicalTM) in breast cancer cells:blockade of cell cycle progression,promotion of apoptotic cell death and PEA3-mediated transcriptional repression of Her2/neu (erbB-2) oncogene[J].Ann Oncol,2005,16(8):1253-1267.

[17]王艷杰,鄧雯,張鵬飛.細(xì)胞色素C與細(xì)胞凋亡研究進(jìn)展[J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2012,33(7):89-92.

[18]Zecchin KG,Rossato FA,Raposo HF,etal.Inhibition of fatty acid synthase in melanoma cells activates the intrinsic pathway of apoptosis[J].Lab Invest,2010,91(2):232-240.

[19]Seguin F,Carvalho MA,Bastos DC,etal.The fatty acid synthase inhibitor orlistat reduces experimental metastases and angiogenesis in B16-F10 melanomas[J].Br J Cancer,2012,107(6):977-987.

[20]Browne CD,Hindmarsh EJ,Smith JW.Inhibition of endothelial cell proliferation and angiogenesis by orlistat,a fatty acid synthase inhibitor[J].FASEB J,2006,20(12):2027-2035.

[21]Wang Y,Kelber JA,Cao HS,etal.Pseudopodium-enriched atypical kinase 1 regulates the cytoskeleton and cancer progression[J].Proc Nati Acad Sci U S A,2010,107(24):10920-10925.

[22]Fujiwara J,Sowa Y,Horinaka M,etal.The anti-obesity drug orlistat promotes sensitivity to TRAIL by two different pathways in hormone-refractory prostate cancer cells[J].Int J Oncol,2012,40(5):1483-1491.

摘要：脂肪酸合成酶是合成脂肪酸的關(guān)鍵酶，正常情況下只在肝臟和脂肪組織等中表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，在許多腫瘤中存在脂肪酸合成酶過(guò)度表達(dá)現(xiàn)象提示其與腫瘤的發(fā)生、演變、侵襲、預(yù)后及耐藥性有關(guān)。奧利司他作為脂肪酸合成酶的靶向抑制劑能有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥性及提高藥物治療敏感性等，為抗腫瘤藥物研究提供了新的方向。雖然奧利司他具有良好的臨床運(yùn)用前景，但其抗腫瘤機(jī)制仍有待于進(jìn)一步深入研究。

關(guān)鍵詞：奧利司他；脂肪酸合成酶；抗腫瘤

Research Progress in Anti-tumor of OrlistatCHENShao-bo,ZHANGHou-de.(DepartmentofGastroenterology,NanshanPeople′sHospitalAffiliatedtoGuangdongMedicalCollege,Shenzhen518000,China)

Abstract:Fatty acid synthase is the key enzyme in the synthesis of fatty acids,normally only expressed in the liver and adipose tissue etc.The presence of fatty acid synthase overexpression in many tumors suggests the relation to the occurrence,development,invasion,prognosis and drug resistance of tumor.Orlistat as fatty acid synthase inhibitor can effectively inhibit the proliferation of tumor cells,induce tumor cell apoptosis,inhibit the invasion and metastasis of tumor cells,reverse drug resistance and improve the drug sensitivity,providing a new direction for the study of antitumor drugs.Although the orlistat has a good clinical application prospect,its antitumor mechanism needs further studies.

Key words:Orlistat; Fatty acid synthase; Anti-tumor

收稿日期：2014-10-15修回日期：2014-12-26編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.017

中圖分類(lèi)號(hào)：R73

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)15-2735-03