藥物性骨骼肌損傷的發(fā)生機制

李生浩(綜述)，喻　卓(審校)

(1.昆明市第三人民醫(yī)院心內科，昆明 650041； 2.昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內科，昆明650011)

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藥物性骨骼肌損傷的發(fā)生機制

李生浩1△(綜述)，喻卓2※(審校)

(1.昆明市第三人民醫(yī)院心內科，昆明 650041； 2.昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內科，昆明650011)

摘要：藥物性骨骼肌損傷是臨床常見的藥物不良反應之一。以調脂藥物為首的多種藥物能導致骨骼肌損傷，嚴重者發(fā)生橫紋肌溶解，進而引發(fā)急性腎衰竭，危及患者生命。有效防治藥物性骨骼肌損傷的關鍵在于明確其發(fā)病機制。諸多研究認為，藥物可通過破壞細胞膜結構、影響細胞信號轉導、干擾細胞能量代謝及分子遺傳等途徑導致骨骼肌損傷，而某些疾病、不適當運動、聯合使用其他藥物等也可引起骨骼肌損傷。

關鍵詞：藥物性肌??；橫紋肌溶解；細胞色素；發(fā)病機制

藥物性骨骼肌損傷輕者僅出現肌痛、關節(jié)痛等癥狀，重者可導致橫紋肌溶解，甚至引發(fā)肌紅蛋白尿性急性腎衰竭，危及患者生命。不同藥物導致肌損傷的發(fā)病機制及嚴重程度不同，本文從膜結構破壞、能量代謝干擾、鈣超載、基因水平調控以及多因素相互作用等方面探討藥物性肌損傷的發(fā)病機制，以期為合理預防藥物性骨骼肌損傷提供理論依據。

1細胞膜及膜性細胞器結構破壞

脂質雙分子層構成了細胞膜及膜性細胞器的網架，膽固醇是其合成的重要物質。研究發(fā)現，他汀類藥物抑制了羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A，HMG CoA)的活性，減少了合成膜結構的原材料，使肌纖維膜結構的穩(wěn)定性和流動性遭到破壞[1]；另外，貝特類藥物(如非諾貝特)也能降低膽固醇的水平，也具有類似的作用[2]。細胞膜的流動性和穩(wěn)定性是維持細胞正常功能和結構的基礎，這兩者遭到破壞勢必會造成細胞內外物質的不正常流動，最終導致細胞腫脹、崩解甚至死亡，也可導致膜性細胞器(如線粒體等)的功能紊亂引發(fā)能量失衡，甚至細胞凋亡。

2干擾能量代謝

HGM CoA抑制劑通過減少甲羥戊酸鹽而抑制膽固醇的合成而發(fā)揮調脂作用，其也能降低泛醌的合成，后者是細胞氧化呼吸鏈的重要環(huán)節(jié)，泛醌合成遭到抑制后，細胞氧化呼吸鏈中斷，能量代謝受到干擾，細胞凋亡，這也是泛醌用于治療橫紋肌溶解的理論基礎[3-5]。

3分子機制

3.1藥物導致Ca2+水平增加Ca2+超載可導致線粒體內氧化磷酸化障礙，膜電位降低，腺苷三磷酸 (adenosine triphosphate，ATP)水平下降，細胞質內的磷脂酶、蛋白酶等被激活，最終導致細胞不可逆性損傷。有研究證實，辛伐他汀既可使細胞內鈣儲池中的Ca2+釋放，也可使細胞外Ca2+內流，最終導致胞質中Ca2+水平增加[6]。Ca2+水平增加，破壞了線粒體結構，并產生了超氧陰離子，引發(fā)氧化應激反應，損傷細胞結構中的蛋白質、類脂質、核酸及細胞器等[7-8]。 Pogson等[9]發(fā)現，隨著辛伐他汀使用劑量的加大，細胞Ca2+水平升高，當達到25 μmol/L時可導致細胞凋亡。細胞內Ca2+水平增加能激活磷脂酶A2、鈣蛋白酶等的活性，導致磷脂膜酶解，細胞器(如線粒體、內質網等)膜結構破壞，進而產生脫酸磷脂及非酯化脂肪酸，后者對膜結構有直接的毒性作用。膜結構的破壞進一步導致Ca2+內流，兩者之間形成惡性循環(huán)[7]。

3.2藥物抑制Cl-通道貝特類藥物能抑制Cl-通道，影響細胞膜去極化，使細胞總是處于收縮狀態(tài)，進而引起細胞凋亡，導致橫紋肌溶解[2]。

3.3藥物使G-蛋白等異戊烯化受阻HGM CoA還原酶抑制劑抑制了法尼醇及香葉醇的生成，這導致了在細胞生長和信號轉導中起關鍵作用的細胞蛋白(如G-蛋白)異戊烯化受阻，使這些細胞蛋白合成減少，最終導致細胞毒作用[2]。

3.4藥物抑制P-糖蛋白P-糖蛋白是一個170×103大小的跨膜糖蛋白，由ATP供能，與藥物結合后可將藥物泵出細胞外。環(huán)孢素A、普伐他汀、阿奇霉素等通過抑制P-糖蛋白，可使細胞內藥物濃度升高，從而影響藥物的生物利用度、肝臟解毒及腎臟排泄等，增加藥物肌損傷概率[10]。

4基因調控

SLCO1B1上的C等位基因及泛癸利酮基因突變可導致他汀類藥物易發(fā)生橫紋肌溶解[11-12]。研究發(fā)現，SLCO1B1基因的變異影響了轉運體在肝實質細胞膜上的定位，并導致他汀類藥物血藥濃度的增加，進而導致橫紋肌溶解[13-14]。有報道稱，服用他汀類藥物的患者，劇烈運動后可改變編碼泛素-蛋白酶體途徑基因的表達，使肌肉萎縮盒F基因(muscle atrophy F-box，MAFbx)表達增加[15]；F-box蛋白相關蛋白3(F-box only protein 3, Fbxo 3)基因表達的上調也可引發(fā)肌損傷[16]。細胞色素P450酶(cytochrome P450 enzyme，CYP450)存在于以肝臟為主的各大組織器官，分為12個亞族，系藥物代謝最主要的酶類，其基因變異可影響藥物代謝。研究發(fā)現，CYP 2C8基因變異是西立伐他汀導致橫紋肌溶解的原因之一[17]。Ruao等[18]觀察了102例他汀類藥物使用者發(fā)現，肌酸激酶水平與血管緊張素Ⅱ1型受體基因及一氧化氮合酶基因3的變異顯著相關。

5藥物與其他并存因素之間的相互促進

5.1藥物與藥物部分他汀類藥物，如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀等需要CYP450同工酶CYP 3A4的代謝，與需要經過CYP 3A4代謝的藥物(如貝特類、皮質醇等[19])合用時，可競爭性抑制他汀類藥物結合的靶點，導致他汀代謝受阻，從而增加肌毒性。某些藥物(如環(huán)孢素A等)長期應用可導致腎功能不全，降低他汀等藥物的清除率，增加肌毒性。應用莫西沙星[20]、雷公藤總苷[21]、核苷類抗病毒藥物[22]、熊去氧膽酸[23]、秋水仙堿[24]、類固醇激素[25]等治療時有發(fā)生橫紋肌溶解的報道，與這些藥物合用時應慎重，并監(jiān)測肌酶水平。

5.2藥物與酒精研究發(fā)現，酒精可導致骨骼肌損傷，甚至發(fā)生橫紋肌溶解[26-27]?；|金屬蛋白酶9可能參與了骨骼肌細胞的降解，啟動了間質纖維化，最終導致肌萎縮、肌炎等的發(fā)生[28]，腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導劑及其受體早期反應蛋白14的高表達促進了酒精中毒性肌損傷，這也是骨骼肌發(fā)生損傷的機制之一[29]。同時，長期飲酒可導致脂肪肝和肝功能異常，藥物代謝受到影響，因而增加藥物性肌病的可能性。當應用可能導致肌損傷的藥物時，酒精可增加肌損傷的概率，此時需監(jiān)測肌酶水平及相應的臨床表現。

5.3藥物與運動運動與骨骼肌損傷息息相關，有研究報道了運動所致的橫紋肌溶解[16,30]。在服用可能導致骨骼肌損傷的藥物期間，應適量運動，如出現嚴重乏力、肌痛、關節(jié)痛、暗色尿等情況時應考慮橫紋肌溶解。崔玉鵬等[31]指出，離心運動可出現骨骼肌原位損傷，嚴重者可出現收縮蛋白、骨架蛋白等的破壞；而劇烈運動后可出現肌纖維腫脹、扭曲、排列紊亂等現象[32]。

5.4藥物與疾病肌肉磷酸化酶缺乏癥是常染色體隱性遺傳病，因肌磷酸化酶缺乏而增加了他汀性肌病的概率；α糖苷酶缺乏可引起心肌糖原沉積病，因糖原蓄積紊亂增加了他汀性肌病發(fā)生的可能性，且在運動或慢性肌肉痙攣時他汀性肌病的發(fā)病率更高[33]。肉毒堿棕櫚?；D移酶2與線粒體內膜結合使乙酰輔酶A進入線粒體參與脂肪酸β氧化，這一過程是骨骼肌運動的主要能量來源[34-35]，肉毒堿棕櫚?；D移酶2缺乏可以激發(fā)或加重肌病。惡性高熱是一種罕見的遺傳性疾病，當接觸揮發(fā)性局部麻醉藥和琥珀酰膽堿時，肌質網釋放Ca2+增多，骨骼肌呈高代謝狀態(tài)，可導致嚴重后果，甚至死亡[36]。甲狀腺功能減退、肌炎、皮肌炎、進行性肌營養(yǎng)不良、重癥肌無力、嚴重感染、多器官功能衰竭、酸中毒、低血糖、嚴重高血糖、中暑、中毒等均可增加藥物性骨骼肌損傷的概率。

6導致藥物性骨骼肌損傷的其他機制

特布他林可誘發(fā)肌肉震顫，使肌肉處于高動力狀態(tài)，臨床中可檢測到肌酶水平的升高；丙胺可刺激神經末梢釋放去甲腎上腺素，使肌肉處于持續(xù)收縮趨勢，促進骨骼肌損傷[37]。

7小結

橫紋肌溶解屬于嚴重的藥物不良反應之一，其發(fā)生機制尚不十分清楚，目前爭議相對較少的機制包括細胞及細胞器膜結構穩(wěn)定性及流動性遭到破壞、細胞能量代謝受到干擾、藥物導致細胞內鈣超載或線粒體功能紊亂等。部分研究發(fā)現，一些藥物可導致細胞β氧化過程受阻，并發(fā)現一些基因水平的上調也與肌損傷相關。以上機制最終使骨骼肌細胞膜失去完整性，細胞內肌紅蛋白及其他內容物釋放入細胞外液，引起腎衰竭或其他并發(fā)癥[21]。了解藥物性肌損傷的機制有助于臨床用藥的選擇，掌握藥物與藥物之間的相互作用、藥物與疾病之間的關系，可從機制上預測發(fā)生肌損傷的可能性，并采取相應的預防措施。

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Pathogenesis of Drug-induced Skeletal Muscle Injury

LISheng-hao1,YUZhuo2.

(1.DepartmentofCardiology,theThirdPeople′sHospitalofKunming,Kunming650041,China; 2.DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650011,China)

Abstract:Drug-induced myopathy is one of the common drug adverse reactions in clinic. Many drugs topped by lipid-lowering drugs could induce skeletal muscle injury,in severe cases there can be rhabdomyolysis which may further cause acute renal function failure threatening the life. The key to prevent and cure of drug-induced myopathy is to clarify the pathogenesis.A lot of studies show that,drugs lead to skeletal muscle injury through damaging cell membrane structures,influencing signal transduction,and interfering energy metabolism and molecular genetics; and some diseases, inadequate exercise and combination with other drugs could induce skeletal muscle injury as well.

Key words:Drug-induced myopathy; Rhabdomyolysis; Cytochrome; Pathogenesis

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.009

中圖分類號:R541.7； R725.7

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0406-03

收稿日期：2014-04-08修回日期：2014-11-23編輯：鄭雪