S100B的研究進(jìn)展

李鵬林(綜述)，張　強(qiáng)(審校)

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系,銀川 750004； 2.青海省人民醫(yī)院神經(jīng)外科,西寧 810007)

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S100B的研究進(jìn)展

李鵬林1△(綜述)，張強(qiáng)2※(審校)

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系,銀川 750004； 2.青海省人民醫(yī)院神經(jīng)外科,西寧 810007)

摘要：S100B是中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性生物蛋白，正常情況下極少存在于血液、腦脊液或尿液中；病理情況下(如顱腦損傷、兒童缺氧等)神經(jīng)細(xì)胞的損傷或凋亡可以使細(xì)胞內(nèi)的S100B釋放出來，血液、腦脊液或尿液中S100B水平就會發(fā)生相應(yīng)的變化。盡管S100B水平可以受多種因素影響，但就目前大部分研究來看，通過檢測一定時(shí)間段內(nèi)S100B水平的變化，可以使臨床工作者預(yù)測顱腦損傷病情變化、預(yù)后及其繼發(fā)性損傷。該文就S100B近幾年來的相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：S100B；顱腦損傷；缺血缺氧；酒精中毒

S100B作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特異性蛋白已受到廣泛重視，人們已通過大量的實(shí)驗(yàn)來證明其生物標(biāo)志性，尤其在顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)中。與格拉斯哥昏迷評分(Glasgow coma scale，GCS)、瞳孔反射和CT相比，S100B具有這些指標(biāo)所沒有的高靈敏度，在一定的時(shí)間段內(nèi)檢測TBI患者腦脊液、血液或尿液中S100B水平的變化，可以預(yù)測TBI的病情變化、預(yù)后及其繼發(fā)性損傷[1]。此外，滲透療法作為治療TBI的重要措施之一，與甘露醇相比，高滲鹽水的劑量和安全性是值得商榷的，而S100B可以作為該治療過程中的一項(xiàng)監(jiān)測指標(biāo)[2]。另外，在新生兒缺氧和急性酒精中毒中，S100B也被納入到研究之列。現(xiàn)就S100B近幾年來的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1S100B的生物學(xué)性狀

S100蛋白是一組低分子酸性鈣結(jié)合蛋白，最初是由Moore[3]于1965年在牛腦組織中發(fā)現(xiàn)，相對分子質(zhì)量為21×103，因其可溶解在pH值為7.0的飽和硫酸銨溶液中，故命名為S100蛋白，由α和β兩種亞基組成。S100B蛋白主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、施萬細(xì)胞中，其重要的生物學(xué)作用是調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元中纖維蛋白及中間絲的合成，參與細(xì)胞內(nèi)的分化、凋亡等生理過程[4]。此外，其還具有神經(jīng)營養(yǎng)[5]、信號調(diào)節(jié)因子[6]等作用。正常人由于腦細(xì)胞及血腦屏障的完整性，血液中、腦脊液中S100B的水平極低，但由于某些疾病、TBI或某些原因(如腦血管出血、病毒性腦炎、兒童腦震蕩、新生兒缺氧、腦腫瘤、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)退行性變等)可以使細(xì)胞內(nèi)的S100B釋放到細(xì)胞外，進(jìn)入到腦脊液中，或者透過受損的血腦屏障進(jìn)入到血液中，從而使血液和腦脊液中S100B水平升高[7-12]。因此，可以通過檢測S100B的水平變化來確定一些疾病的病情變化和預(yù)后等。

2S100B與成人TBI

在TBI后的一段時(shí)間內(nèi)，血液或腦脊液中的S100B水平會在一定程度上發(fā)生變化，因此通過研究S100B水平變化可以推斷TBI的病情變化及其預(yù)后。Hayakata等[13]選取了GCS 8分以下的23例TBI患者，在傷后的不同時(shí)間點(diǎn)采集腦脊液，檢測S100B水平的變化；結(jié)果顯示，腦脊液中S100B的水平在傷后6 h內(nèi)很快上升，在23例患者中，8例患者腦脊液中的S100B水平較其他患者高，并且發(fā)現(xiàn)其較S100B水平低的患者預(yù)后差；進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析證實(shí)，預(yù)后較差患者與預(yù)后較好患者腦脊液中S100B水平變化的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bouvier[14]研究了TBI后頸靜脈血和動脈血中S100B水平，對比其對于預(yù)后的推測價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，頸靜脈血中S100B水平變化較動脈血中對于預(yù)后變化的推測價(jià)值更大。Hendoui等[2]研究了S100B與 TBI后高滲治療之間的關(guān)系，試驗(yàn)中嚴(yán)重TBI患者隨機(jī)接受3種高滲治療方案的1種，在3 d的高滲治療期間，檢測患者血壓、血液中S100B水平、血鈉濃度、血液滲透壓等各項(xiàng)指標(biāo)的變化；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，S100B與TBI患者的病情發(fā)展密切相關(guān)，并且S100B可以作為指導(dǎo)臨床TBI高滲療法安全性的指標(biāo)。Thelin等[1]研究了S100B對于TBI預(yù)后的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在TBI后的12 h之內(nèi)S100B對于TBI預(yù)后的預(yù)測價(jià)值非常小，但在傷后的12～36 h對于TBI的預(yù)后價(jià)值明顯增加。Goyal等[15]通過檢測不同時(shí)間點(diǎn)血液及腦脊液中S100B水平，研究發(fā)現(xiàn)，在TBI后6 d血液及腦脊液中S100B的水平增高，并且隨著時(shí)間的推移，這種關(guān)聯(lián)性越來越低；通過雙變量分析顯示，腦脊液中S100B水平越高患者的急性病死率越高、GCS評分越低，6個(gè)月后的殘疾評定量表評分也越低。此外，Rodríguez-Rodríguez等[16]研究了尿液中S100B與嚴(yán)重TBI患者預(yù)后之間的關(guān)系，55例TBI患者在傷后24、48、72、96 h分別取其血液及尿液，檢測S100B的情況；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與幸存者相比，受傷之后死亡患者血液及尿液中的S100B水平明顯較高；傷后24 h血液及尿液中的S100B水平對于病死率的預(yù)測價(jià)值最高；因此，最終得出結(jié)論，在嚴(yán)重TBI的早期，檢測血液及尿液中S100B的變化情況對病死率預(yù)測的診斷價(jià)值最高。綜上所述，對成人TBI與S100B之間關(guān)系的研究，不難發(fā)現(xiàn)，TBI后患者的血液、腦脊液和尿液中的S100B水平在一定時(shí)間內(nèi)、一定程度上升高，并且在一定程度上可以用來推斷TBI病情的變化、預(yù)后及預(yù)測病死率。

3S100B與未成年人TBI及缺氧

3.1S100B與兒童TBI兒童和青少年的TBI也可以導(dǎo)致體內(nèi)S100B病理生理的改變，由于年齡等因素的影響，往往檢測到的S100B水平變化較大，S100B也失去了生物標(biāo)志的作用[17]。但是，通過檢測血液、腦脊液或尿液中S100B水平的變化，輔以GCS、CT影像等也可以做出一定程度上的預(yù)測[18]。Homolkova等[19]發(fā)現(xiàn)，在選取的39例0～17歲在重癥監(jiān)護(hù)病房治療的TBI患者中，幸存下來并且回到普通病房的TBI患者中，有33例GOS較好，剩下的6例患者GOS較差；隨診觀察6個(gè)月后，36例患者GOS較好，只有3例患者的GOS依然較低；再與檢測的血液中S100B水平相比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由于年齡和性別的差異，所檢測的血液中S100B水平變化較大，并沒有發(fā)現(xiàn)早期S100B與患者GOS之間的相關(guān)性；經(jīng)進(jìn)一步比較分析得出，S100B水平的下降率比其絕對值變化對于未成年人TBI預(yù)后的推斷更有意義。Babcock等[20]研究發(fā)現(xiàn)，中重度(通過GCS判定)TBI患者的S100B水平明顯高于輕度患者，CT異?；颊逽100B升高程度顯著高于CT正?；颊撸⑶医y(tǒng)計(jì)學(xué)分析S100B在曲線下的面積對于預(yù)測異常頭顱CT具有一定的價(jià)值，單純S100B水平則缺乏這種能力，這與Sezer等[17]的研究結(jié)果相似。因此，Babcock等[20]得出結(jié)論，S100B可以判斷TBI的嚴(yán)重程度，但對指導(dǎo)臨床輕度TBI患者是否需要行顱腦CT檢查意義不大。此外，F(xiàn)ilippidis等[18]評估了S100B對兒童 TBI的生物標(biāo)志作用，在這項(xiàng)前瞻性的研究中發(fā)現(xiàn)，盡管S100B在一定程度上能夠避免一部分兒童行CT檢查，但由于受年齡、血液樣本的采集時(shí)間及其他顱外因素的影響，單純S100B 不能作為指導(dǎo)治療的生物標(biāo)志物。除此之外，兒童TBI后的腦震蕩后綜合征也較常見，Babcock等[21]還研究了S100B與兒童TBI后的腦震蕩后綜合征之間的關(guān)系，在TBI后沒有發(fā)展為腦震蕩后綜合征的兒童血液中S100B水平的平均值為0.001×10-9mmol/L，TBI后發(fā)展為腦震蕩后綜合征血液中S100B水平的平均值為0.004×10-9mmol/L，占樣本總數(shù)的63.2%；進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)分析顯示，在TBI后早期檢測S100B水平對于預(yù)測是否發(fā)展為腦震蕩后綜合征并沒有診斷意義。

3.2S100B與兒童缺氧兒童，尤其是新生兒缺血缺氧性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是導(dǎo)致臨床新生兒病死或致殘的重要原因之一[22]。目前還沒有有效的方法來預(yù)測是否會發(fā)生HIE，因此一些學(xué)者或研究人員通過檢測血液或尿液中S100B水平變化來判斷S100B是否具有這方面的預(yù)測價(jià)值。劉克宇等[23]通過檢測對比患兒及正常新生兒血液中S100B水平發(fā)現(xiàn)，HIE患兒出生24 h血液中S100B水平高于正常對照組，由此可見，S100B可以反映患兒腦損傷的程度，對早期病情的監(jiān)測具有一定的臨床意義。劉俐等[24]研究了尿液中S100B水平與HIE之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，HIE后患兒尿液中S100B水平顯著升高，且中重度組患兒尿液中S100B 水平較輕度組患兒高；因此得出結(jié)論，尿液中S100B水平可以作為早期診斷HIE的指標(biāo)。此外，田恬等[25]也研究了尿液中S100B水平與HIE之間的關(guān)系，也得出了相似結(jié)論。

4S100B與酒精中毒

臨床上和研究室中，S100B主要作為TBI的生物標(biāo)志物，但最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，在酒精中毒或TBI同時(shí)伴有酒精中毒時(shí)血液中S100B水平也會發(fā)生相應(yīng)的改變[26-27]。Lange等[26,28]研究了酒精中毒對S100B作為TBI標(biāo)記作用的影響，159例患者被分為4個(gè)臨床組，還設(shè)置了1個(gè)損傷2 d伴酒精中毒的對照組，抽取患者在傷后8 h的血液來檢測S100B水平；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TBI組患者血液中S100B水平明顯高于對照組，進(jìn)一步證實(shí)酒精中毒會使S100B作為腦損傷標(biāo)記作用下降。Matek等[27]研究發(fā)現(xiàn)，腦震蕩后血清中S100B水平會顯著上升，但在醉酒后患者血清中S100B水平卻沒有出現(xiàn)上述情況，證實(shí)酒精會對TBI后血清中S100B水平產(chǎn)生影響。雖然現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)酒精會對S100B的標(biāo)記作用產(chǎn)生影響，但是血液中酒精濃度大體在何值時(shí)會對S100B產(chǎn)生明確的影響還不清楚。因此，Brin等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)病例對照研究，結(jié)果顯示對照組(清醒和健康樣本)血液中S100B水平較高，且其中39%高于病理界限值(0.005×10-9mmol/L)，研究中并沒有發(fā)現(xiàn)明確的血液中酒精水平與S100B水平的相關(guān)性。盡管大部分的研究發(fā)現(xiàn)酒精會對S100B產(chǎn)生一定的影響，但也有少數(shù)的研究并沒有發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性；Calcagnile等[30]研究了621例輕度TBI患者，在傷后3 h檢測S100B水平，發(fā)現(xiàn)曾飲酒的280例(45%)患者，其酒精對S100B水平無影響；但年齡65歲以上的115例(22%)患者，其血液中S100B水平比年齡在65歲以下的患者水平高。因此，研究最終得出結(jié)論，酒精對于S100B的影響很小，而年齡對S100B影響卻較大。

5小結(jié)

TBI作為臨床危重疾病，準(zhǔn)確及時(shí)地對病情的發(fā)展、預(yù)后做出推測，能夠使臨床醫(yī)師提早采取相應(yīng)的干預(yù)或治療措施。大部分研究表明，盡管其他組織細(xì)胞也會產(chǎn)生少量S100B[31]，但S100B已經(jīng)被作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性蛋白指標(biāo)，監(jiān)測其在傷后水平的變化，并結(jié)合臨床癥狀、體征、影像學(xué)資料，能夠更好地掌握TBI病情的變化，對于指導(dǎo)治療具有重要的意義。此外，關(guān)于S100B在其他方面的研究(如HIE、兒童免疫性疾病及酒精對S100B的影響等)，由于受其研究范圍、樣本數(shù)量及各種混雜因素的影響，還不能做出相關(guān)肯定性的結(jié)論。因此，未來還需要大量的關(guān)于細(xì)節(jié)上的研究來明確其預(yù)測價(jià)值。

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3711.

Research Progress on S100BLIPeng-lin1,ZHANGqiang2.

(1.TheClinicalMedicalDepartmentofGraduateSchool,NingxiaMedicalUniversity，Yinchuan750004，China； 2.DepartmentofNeurosurgery,QinghaiProvincialPeople′sHospital,Xining810007，China)

Abstract:S100B is a specific biological protein of the central nervous system,which under normal circumstances,is rarely found in the blood, urine and cerebrospinal fluid.Under pathological conditions,such as traumatic brain injury,neonatal hypoxic ischemic encephalopathy, the injury or apoptosis of nerve cells can release intracellular S100B into blood,cerebrospinal fluid or urine.Although S100B levels can be affected by many factors,however,at present the most research find that,by detecting the S100B concentration of blood,cerebrospinal fluid and urine within a certain period of time,the severity,prognosis and secondary injury of traumatic brain injury can be predicted.Here reviews the related studies of S100B in recent years.

Key words:S100B； Traumatic brain injury； Hypoxia-ischemia； Alcohol intoxication

基金項(xiàng)目：青海省自然科學(xué)基金(2013-Z-918)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.008

中圖分類號：R651.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0404-03

收稿日期：2014-04-10修回日期：2014-08-08編輯：鄭雪