CD147與惡性腫瘤治療關(guān)系的研究進(jìn)展

顧　鑫(綜述)，易為民，彭　創(chuàng)(審校)

(　1.常德市第一中醫(yī)院外二科，湖南 常德 415000； 2.湖南省人民醫(yī)院 a.肝膽特需二科，b.肝膽特需一科，長(zhǎng)沙 410006)

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CD147與惡性腫瘤治療關(guān)系的研究進(jìn)展

顧鑫1(綜述)，易為民2a※，彭創(chuàng)2b(審校)

(1.常德市第一中醫(yī)院外二科，湖南 常德 415000； 2.湖南省人民醫(yī)院 a.肝膽特需二科，b.肝膽特需一科，長(zhǎng)沙 410006)

摘要：CD147在人體各種腫瘤組織中廣泛表達(dá)。大量研究表明，其能誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，并且在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖和轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)中具有非常重要的作用。通過(guò)大量的對(duì)CD147影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖和轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)等作用機(jī)制的研究，學(xué)者們?cè)噲D在腫瘤的診斷、輔助治療及判定腫瘤治療預(yù)后等方面為臨床腫瘤的治療提供新的方法，并且已取得了一定的成果。CD147與腫瘤的關(guān)系近年來(lái)一直是研究的熱點(diǎn)，該文就CD147與惡性腫瘤治療關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：腫瘤；CD147；基質(zhì)金屬蛋白酶

CD147是近年來(lái)在惡性腫瘤治療方面一個(gè)最新的研究熱點(diǎn)。腫瘤的易轉(zhuǎn)移性是臨床上治療的最大難題，也是腫瘤患者死亡的主要原因。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟、多種因素參與的復(fù)雜過(guò)程，主要有腫瘤細(xì)胞基底膜降解、細(xì)胞基質(zhì)的滲透、繼發(fā)性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)送等病理過(guò)程[1]。CD147是隸屬于免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白(immumoglobulin superfaminly，IGSF)，又被稱為細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子，存在于人體眾多的組織細(xì)胞膜表面。大量研究發(fā)現(xiàn)，多種惡性腫瘤細(xì)胞中都可見(jiàn)CD147高表達(dá)，并且CD147與腫瘤的生長(zhǎng)增殖、轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)有密切關(guān)系；CD147可通過(guò)刺激腫瘤細(xì)胞臨近的纖維母細(xì)胞大量分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和侵襲；CD147還能通過(guò)促進(jìn)糖酵解的作用來(lái)參與細(xì)胞的能量代謝，在一定程度上對(duì)腫瘤細(xì)胞起到保護(hù)作用[2]。現(xiàn)就CD147與惡性腫瘤治療關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1CD147

1.1CD147的結(jié)構(gòu)CD147是一種相對(duì)分子質(zhì)量為58×103的單鏈跨膜糖蛋白，其包膜外區(qū)有2個(gè)IGSF結(jié)構(gòu)域；人類CD147的cDNA編碼272個(gè)氨基酸殘基，其中包括185個(gè)氨基酸殘基組成的膜外結(jié)構(gòu)域、24個(gè)氨基酸殘基組成的信號(hào)肽、24個(gè)氨基酸殘基組成的跨膜結(jié)構(gòu)域以及39個(gè)氨基酸殘基組成的胞漿內(nèi)結(jié)構(gòu)域[2]。CD147基因由6個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成，基因5′端上游序列有CpG富集島，但不包含CAAT盒及TATA盒；其中有一段470 bp片段位于CD147基因編碼區(qū)的上游，能促進(jìn)CD147基因的轉(zhuǎn)錄；CD147有3個(gè)N-連接糖基化位點(diǎn)，有不同的糖基化程度，分為高糖基化和低糖基化兩種模式，在不同的組織中CD147能發(fā)揮不同的作用[3]。有實(shí)驗(yàn)證明，只有高糖基化的CD147才有誘導(dǎo)MMPs生成的功能，去糖基化的CD147反而對(duì)MMPs有較強(qiáng)的抑制作用[4]。

1.2CD147的分布與功能CD147廣泛表達(dá)于人體多種組織細(xì)胞中(如胸腺細(xì)胞、上皮細(xì)胞、生殖細(xì)胞等)[5]。CD147在正常組織中表達(dá)量一般較低，但研究證實(shí)，許多腫瘤細(xì)胞中CD147均高表達(dá)(如皮膚基底細(xì)胞癌、黑色素瘤、泌尿系統(tǒng)瘤、乳腺癌、高惡性卵巢癌、骨巨細(xì)胞瘤、肺癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等)[6-7]。CD147在單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)及維持代謝平衡中均具有重要的作用，是單羧酸鹽運(yùn)輸和發(fā)揮生物學(xué)功能的必須輔助蛋白；且CD147與缺血性卒中、癌癥等疾病也密切相關(guān)[8]。研究表明，CD147可與整合素α6β1相互作用從而促進(jìn)原發(fā)性肝癌的浸潤(rùn)[9]。研究證實(shí)，CD147在免疫系統(tǒng)的生成、發(fā)育、精子的發(fā)生、淋巴細(xì)胞應(yīng)答等方面亦具有重要的功能[10]。

2CD147與腫瘤

2.1CD147的作用機(jī)制CD147促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的機(jī)制，國(guó)內(nèi)外已有很多研究，其機(jī)制可能為：①CD147通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；②CD147通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞分泌MMPs，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力；③CD147能減少腫瘤細(xì)胞的前凋亡蛋白聚集，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞抵抗細(xì)胞失巢凋亡的能力增強(qiáng)[11]。

2.1.1誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成腫瘤新生血管的形成是一個(gè)多因素調(diào)節(jié)的過(guò)程，其中主要的調(diào)節(jié)因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)；有學(xué)者根據(jù)CD147與MMPs及VEGF之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)了一個(gè)腫瘤新生血管的形成途徑，即CD147能夠通過(guò)直接或間接地影響使VEGF和MMPs在腫瘤及腫瘤間質(zhì)的表達(dá)升高，從而促進(jìn)腫瘤新生血管的形成[12]。CD147在人類乳腺癌中能夠通過(guò)自身表達(dá)高低的變化對(duì)VEGF的表達(dá)產(chǎn)生影響；通過(guò)分別對(duì)乳腺癌細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，CD147高表達(dá)的同時(shí)VEGF的表達(dá)亦有上升，而CD147表達(dá)下調(diào)時(shí)MMPs、VEGF的表達(dá)都受到抑制[13]。研究表明，CD147促進(jìn)腫瘤新生血管形成的機(jī)制不是通過(guò)Jun激酶、絲裂原活化蛋白激酶、p38激酶通路這些途徑，而可能是通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶途徑，促進(jìn)VEGF生成進(jìn)而影響腫瘤血管的生成[14]。Bougatef等[15]通過(guò)對(duì)黑色素細(xì)胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)，CD147還能通過(guò)低氧誘導(dǎo)因子2α通路增強(qiáng)VEGF的表達(dá)使腫瘤新生血管生成。綜上所述，CD147在腫瘤血管生成中起到十分關(guān)鍵的作用，有必要對(duì)其進(jìn)行更多深入的研究。

2.1.2CD147分子與MMPs在腫瘤發(fā)展過(guò)程中最重要的是腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，也是目前國(guó)內(nèi)外研究關(guān)注的熱點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞要轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)首先需要突破的就是腫瘤細(xì)胞基底膜降解、細(xì)胞外基質(zhì)的滲透。MMPs是一類鋅離子依賴的蛋白酶家族，在腫瘤的侵襲、突破基膜的過(guò)程中，MMPs作為蛋白水解酶其底物的廣譜性尤顯重要；研究表明，CD147的高表達(dá)能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生成MMPs增加，而MMPs是腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)降解細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)程最重要的因子，從而導(dǎo)致細(xì)胞外生長(zhǎng)因子大量釋放促進(jìn)腫瘤的繼發(fā)性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)送[2]。CD147分子刺激MMPs產(chǎn)生一般有3個(gè)途徑：① 通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶途徑刺激微環(huán)境細(xì)胞產(chǎn)生MMPs[16]；②通過(guò)整合素α3β1之間的相互作用能夠介導(dǎo)產(chǎn)生MMPs；③通過(guò)D1自身受體介導(dǎo)異型或者同型細(xì)胞的嗜同種受體之間的黏附，可促進(jìn)MMPs的表達(dá)生成[17]。一些學(xué)者對(duì)皮膚黑色素瘤和MMPs關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞伴隨CD147表達(dá)對(duì)成纖維細(xì)胞生成MMPs有刺激作用，而MMPs能夠使細(xì)胞中的膠原酶保持高溶解活性；其中伴隨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞中CD147高表達(dá)，而沒(méi)有轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞CD147表達(dá)較低；在培養(yǎng)的黑色素瘤中加入抗CD147抗體，發(fā)現(xiàn)黑色素瘤中纖維母細(xì)胞生成MMPs的量明顯降低[18]。CD147通過(guò)促進(jìn)MMPs的生成在腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散中起非常重要的作用；CD147分子在刺激成纖維細(xì)胞分泌MMPs后能與MMPs相互結(jié)合，在腫瘤細(xì)胞的表面形成一種致密的復(fù)合物，這種復(fù)合物可以對(duì)MMPs起到濃縮、促進(jìn)MMPs集聚在腫瘤細(xì)胞周圍的作用，有利于MMPs在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散中發(fā)揮作用[19]。

2.1.3誘導(dǎo)抑制腫瘤細(xì)胞凋亡錨著非依賴性生長(zhǎng)的能力提示腫瘤細(xì)胞抵抗細(xì)胞離開(kāi)細(xì)胞基質(zhì)后引起凋亡的能力(即抵抗失巢凋亡的能力)；研究表明，CD147分子具有保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受失巢凋亡，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞錨著非依賴性生長(zhǎng)能力的作用[17，20]。CD147能減少腫瘤細(xì)胞的前凋亡蛋白(屬于Bim-Bcl-2蛋白家族)聚集，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞抵抗細(xì)胞失巢凋亡的能力增強(qiáng),并且CD147還能通過(guò)透明質(zhì)烷使腫瘤的耐藥性增強(qiáng)[14]。

2.2CD147在腫瘤診斷、治療、預(yù)后中的作用

2.2.1CD147在腫瘤診斷中的作用近來(lái)有一些研究提出將CD147作為一種新的腫瘤標(biāo)志物用作早期腫瘤的診斷。Newman等[21]發(fā)現(xiàn)，熒光標(biāo)記的抗CD147抗體能與頭頸部腫瘤細(xì)胞表面的CD147結(jié)合，由于頭頸鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的異種移植物細(xì)胞能過(guò)度表達(dá)CD147，此種方法有助于通過(guò)熒光成像探測(cè)發(fā)現(xiàn)患早期頭頸部鱗癌的患者；CD147還可用于診斷根治性前列腺切除術(shù)后微小癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和微小前列腺腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Mamori等[22]研究證實(shí)，CD147在早期肝癌組織中的表達(dá)量明顯高于正常肝組織，此發(fā)現(xiàn)有助于對(duì)早期肝癌的發(fā)現(xiàn)和診斷，最好的預(yù)期效果是能夠診斷直徑<15 mm的早期肝細(xì)胞癌。CD147還可作為腫瘤分期、分級(jí)的重要參數(shù)，Reimers等[23]認(rèn)為CD147可以用作乳腺癌分級(jí)的參數(shù)；Tsai等[24]研究發(fā)現(xiàn)，CD147在肝細(xì)胞癌中的高表達(dá)程度與腫瘤的分期及TNM分級(jí)相關(guān)。

2.2.2CD147與腫瘤治療的關(guān)系當(dāng)前CD147在腫瘤生長(zhǎng)增殖和轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)過(guò)程中的作用及其對(duì)腫瘤治療的價(jià)值是人們關(guān)注的熱點(diǎn)。Chen等[25]將131I標(biāo)記的CD147單克隆抗體(單抗)進(jìn)行了多中心的臨床試驗(yàn)，取得了一定的效果。Xu等[26]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，Hab18能夠封閉其相對(duì)應(yīng)的靶分子(hab18G/CD147)，可以用做肝癌治療性的單抗，對(duì)治療肝癌發(fā)揮作用；據(jù)此合成131I交聯(lián)的基因工程單抗藥物利卡汀，通過(guò)臨床研究證實(shí)其對(duì)治療肝癌、抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)有顯著的治療效果，目前臨床上已在大量應(yīng)用[26]。有研究通過(guò)對(duì)胰腺癌體內(nèi)及體外模型的研究證實(shí)，抑制CD147基因的表達(dá)可抑制乳酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)和腫瘤的惡性能力，這表明抗CD147抗體可作為治療胰腺癌的一種分子靶向藥物[27]。相關(guān)研究表明，高表達(dá)的CD147可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解，加速惡性黑色素瘤的進(jìn)展，Baba等[28]應(yīng)用小干擾RNA干擾CD147的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中CD147低表達(dá)造成腫瘤細(xì)胞糖酵解途徑損傷，使腫瘤細(xì)胞對(duì)乳酸的釋放和攝取障礙，最終造成腫瘤細(xì)胞凋亡。通過(guò)對(duì)頭頸部腫瘤的研究，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用CD147分子單抗能夠減慢頭頸部腫瘤的進(jìn)展，并且在化療效果的比較中，化療聯(lián)合使用CD147單抗組明顯優(yōu)于單純化療組；通過(guò)觀察對(duì)比兩組的腫瘤細(xì)胞凋亡數(shù)，可以發(fā)現(xiàn)抗CD147單克隆抗體組凋亡數(shù)大為增加；通過(guò)免疫組織化學(xué)得出的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，證實(shí)了CD147能夠使腫瘤細(xì)胞中的凋亡蛋白被大量激活；這些實(shí)驗(yàn)有力的證明了CD147單抗具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，并且可以成為一種治療頭頸部腫瘤的新型靶向藥物[29-30]。

2.2.3CD147在腫瘤預(yù)后中的作用有研究回顧統(tǒng)計(jì)了膽管細(xì)胞癌、肝癌、膽囊癌、唾液腺導(dǎo)管癌、腎癌、膀胱癌、急性白血病、肺癌等癌癥患者的生存率與CD147表達(dá)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CD147在腫瘤上皮細(xì)胞以及原發(fā)性腫瘤基質(zhì)外細(xì)胞中的高表達(dá)提示預(yù)后不良[31]。這說(shuō)明CD147有望作為一種新型的用于判斷惡性腫瘤預(yù)后的標(biāo)志物。但是CD147的表達(dá)是否能夠直接判斷患者的預(yù)后，還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3小結(jié)

腫瘤治療的關(guān)鍵是抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。CD147對(duì)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)過(guò)程中黏附、降解、移動(dòng)的每一步都發(fā)揮了非常重要的作用，因此研究CD147與腫瘤的關(guān)系對(duì)腫瘤治療具有重大意義。目前CD147分子單抗對(duì)腫瘤的治療已取得了初步成果，相信隨著研究的逐漸深入，CD147有望成為一些腫瘤的早期診斷、臨床治療、評(píng)價(jià)預(yù)后的重要指標(biāo)，為臨床治療腫瘤提供新的方法和手段。

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The Relationship between CD147and Malignant Tumor Treatment

GUXin1,YIWei-min2a,PENGChuang2b.

(1.DepartmentTwoofSurgery,ChangdeTraditionalChineseMedicineHospital,Changde415000，China； 2a.DepartmentTwoofHepatobiliarySurgery, 2b.DepartmentOneofHepatobiliarySurgery,People′sHospitalofHunanProvince,Changsha410006，China)

Abstract：The expression of CD147 raises significantly in many malignant tumors.Many studies have shown that CD147 can facilitate the invasion of malignant tumors via stimulating matrix metalloprotease(MMP) production and play an important role in growth,invasion,and metastasia of tumors.Through a lot of research of the mechanism of CD147 effect on tumor cell growth,proliferation,invasion and metastasis,we tried to find some new methods in tumor diagnosis,auxiliary treatment and prognosis judgment of these tumor,and have achieved certain results.The relationship between CD147 and tumor has been a focus of the research in recent years.Here is to make a review of the progress in the research of the correlation between CD147 and treatment for malignant tumors.

Key words：Tumour； CD147； Mmatrix metalloproteinase

基金項(xiàng)目：湖南省科技廳課題(2012FJ4105)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.006

中圖分類號(hào):R730.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)03-0399-03

收稿日期：2014-03-10修回日期：2014-09-09編輯：鮑淑芳