給藥對象特征對醫(yī)藥用途發(fā)明權(quán)利要求的影響
——以百時美施貴寶公司與正大天晴公司專利糾紛一案為例

王冬

（國家知識產(chǎn)權(quán)局專利復審委員會醫(yī)藥生物申訴一處，北京100190）

給藥對象特征對醫(yī)藥用途發(fā)明權(quán)利要求的影響
——以百時美施貴寶公司與正大天晴公司專利糾紛一案為例

王冬*

（國家知識產(chǎn)權(quán)局專利復審委員會醫(yī)藥生物申訴一處，北京100190）

給藥對象等給藥特征對醫(yī)藥用途發(fā)明權(quán)利要求是否具備限定作用，在新穎性和創(chuàng)造性評判時是否予以考慮，一直存在不同見解。通過對百時美施貴寶公司與正大天晴公司專利糾紛一案的緣由、審理過程進行介紹，并對其中所涉及的問題進行分析，探討給藥對象特征對醫(yī)藥用途發(fā)明權(quán)利要求的影響。

給藥對象；給藥特征；醫(yī)藥用途發(fā)明；權(quán)利要求

2014年12月26日，最高人民法院就百時美施貴寶愛爾蘭控股公司（簡稱百時美施貴寶公司，即BMS公司）與正大天晴藥業(yè)股份有限公司（簡稱正大天晴公司）以及專利復審委員會之間有關(guān)第200510128719.4號、名稱為“低劑量艾替開韋制劑及其應(yīng)用”的發(fā)明專利權(quán)無效行政糾紛一案，作出行政裁定，駁回了BMS公司的再審申請，認可了北京市高級人民法院的判決，由此，BMS公司與正大天晴公司之間的專利紛爭暫告結(jié)束。本文通過對此案的緣由、審理過程進行介紹，并對其中所涉及的問題進行分析，探討給藥對象特征對醫(yī)藥用途發(fā)明權(quán)利要求的影響。

1 首仿藥引發(fā)紛爭

BMS公司與正大天晴公司爭議專利中涉及的艾替開韋（entecavir，也稱恩替卡韋）為環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷，是一種能有效抑制乙型肝炎（簡稱乙肝）病毒（HBV）復制的脫氧鳥苷類似物，具有較強的抗HBV作用，副作用小，臨床耐藥發(fā)生率低。該藥由BMS公司自主研發(fā)，2005年3月獲美國FDA批準上市，2005年在中國完成了上市前的臨床驗證，并于2005年11月被國家食品藥品監(jiān)督管理總局（SFDA）批準在中國上市，商品名為“博路定”[1]。國內(nèi)22個城市樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，“博路定”2013年的銷售額達6.46億元，占據(jù)了70.1%的市場份額，較同期增長23.0%；而從2006—2013年的銷售趨勢來看，其復合增長率為51.0%，銷售額由2006年的3 615萬元增長到2013年的6.46億元，增長近18倍[2]。

2010年，正大天晴公司在國內(nèi)推出恩替卡韋的首仿藥物“恩替卡韋分散片”，商品名為“潤眾”[3]。國內(nèi)22個城市樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，“潤眾”2013年的銷售額為2.14億元，占據(jù)23.2%的市場份額，較同期增長率為47.0%；而從2010—2013年的銷售趨勢來看，其復合增長率為177.9%，銷售額由2010年的997萬元增長到2013年的2.14億元，增長近21倍[2]。

源于對市場地位的擔憂，2011年4月，BMS公司發(fā)起了對正大天晴公司的專利侵權(quán)訴訟，認為正大天晴公司侵犯了其200510128719.4號“低劑量艾替開韋制劑及其應(yīng)用”的中國發(fā)明專利權(quán)，而正大天晴公司則在2011年6月，提出了針對該專利權(quán)的無效宣告請求，并提交了相應(yīng)的證據(jù)，認為該專利不符合《專利法》及其實施細則的相關(guān)規(guī)定。

2 無效宣告請求案審理過程

該專利授權(quán)公告文本包括10項權(quán)利要求，在正大天晴公司對其提出無效宣告請求后，專利權(quán)人對權(quán)利要求書進行了修改，修改后的權(quán)利要求書包括3項權(quán)利要求，具體如下：

“1、艾替開韋用于制備口服給藥每日1次用于治療成人患者乙肝病毒感染的片劑或膠囊形式的藥物組合物的用途，其中所述藥物組合物含有0.5 mg黏著于可藥用載體基質(zhì)上的艾替開韋，其中聚維酮用作黏性物質(zhì)。并且所述藥物組合物是通過包括下述步驟的方法制備：（a）將艾替開韋和聚維酮溶于溶劑中，其中所述溶劑是水或調(diào)節(jié)過pH的水；（b）將步驟a所得溶液噴霧到同時運動著的載體基質(zhì)上；（c）干燥步驟b所得包衣艾替開韋的載體基質(zhì)，以除去所述溶劑；（d）將步驟c所得干燥的包衣艾替開韋的載體基質(zhì)與其他所需成分混合制成所述藥物組合物。

2、艾替開韋用于制備口服給藥每日1次用于治療成人患者乙肝病毒感染的片劑或膠囊形式的藥物組合物的用途，其中所述藥物組合物含有1.0 mg黏著于可藥用載體基質(zhì)上的艾替開韋，其中聚維酮用作黏性物質(zhì)。并且所述藥物組合物是通過包括下述步驟的方法制備：（a）將艾替開韋和聚維酮溶于溶劑中，其中所述溶劑是水或調(diào)節(jié)過pH的水；（b）將步驟a所得溶液噴霧到同時運動著的載體基質(zhì)上；（c）干燥步驟b所得包衣艾替開韋的載體基質(zhì)，以除去所述溶劑；（d）將步驟c所得干燥的包衣艾替開韋的載體基質(zhì)與其他所需成分混合制成所述藥物組合物。

3、艾替開韋用于制備片劑藥物組合物的用途，所述片劑組合物含有：0.01%艾替開韋、93.24%微晶纖維素、4.0%交聯(lián)聚維酮、2.50%聚維酮和0.25%硬脂酸鎂，所述百分數(shù)是基于質(zhì)量/質(zhì)量，并且所述藥物組合物的總質(zhì)量為100 mg。而且所述藥物組合物是通過包括下述步驟的方法制備：（a）將艾替開韋和聚維酮溶于溶劑中，其中所述溶劑是水或調(diào)節(jié)過pH的水；（b）將步驟a的溶液噴霧到同時運動著的微晶纖維素基質(zhì)上；（c）干燥步驟b所得包衣艾替開韋的微晶纖維素基質(zhì)，以除去所述溶劑；（d）將步驟c所得干燥的包衣艾替開韋的微晶纖維素基質(zhì)與其他所需成分混合制成所述藥物組合物?！?/p>

正大天晴公司向?qū)＠麖蛯徫瘑T會提交的證據(jù)是：

證據(jù)1：

Joseph Torres, Stephen Locarnini. Antiviral chemotherapy for the treatment of hepatitis B virus infections[J]. Gastroenterology, 2000, 118: 83-103.

證據(jù)2：

BMS-200475 Entecavir. Drugs of the Future, 1999, 24(11): 1173-1177.

其中，證據(jù)1為綜述文獻，其表2是從不同文獻收集的若干治療乙肝藥物的相關(guān)信息的列表，所記載的各項信息之間不存在必然聯(lián)系。該表的第5列記載了拉米夫定、泛昔洛韋、阿德福韋雙特戊酯和洛布卡韋在臨床上的使用劑量，并記載了艾替開韋的口服劑量為0.5～2.5 mg·d-1，但未指明適用對象；第10列指出了艾替開韋的臨床試驗為Ⅱ期，并未指出劑量范圍。此外，證據(jù)1在關(guān)于“艾替開韋”的文字部分中提及如下內(nèi)容：“對HBV聚合酶的Ki值為0.001 2 μmol·L-1。雖然短暫治療終止后短時間內(nèi)會復發(fā)，但是在感染旱獺類肝炎病毒（WHV）的美洲旱獺中，艾替開韋治療后病毒載量減少了2～31og10，所有受試美洲旱獺中均檢測不到血清HBV DNA。已經(jīng)開始艾替開韋Ⅰ～Ⅱ期臨床研究”，但沒有記載任何劑量范圍。

證據(jù)2載明：“BMS-200475（即艾替開韋）在Ⅰ期臨床試驗中，以1、2.5、5、10、20或40 mg單劑量口服給予健康志愿者，實驗采用隨機、雙盲、安慰劑對照設(shè)計……BMS-200475目前在美國處于Ⅱ期臨床試驗階段?！?/p>

正大天晴公司認為：首先，權(quán)利要求中的“成人患者”屬于給藥對象，不具有限定作用；其次，證據(jù)1和證據(jù)2分別給出了口服0.5或1.0 mg的艾替開韋治療成人HBV感染的技術(shù)啟示，因此導致該專利不具備專利法第22條第3款規(guī)定的創(chuàng)造性。

專利復審委員會認為：根據(jù)證據(jù)1的記載，難以確定0.5～2.5 mg·d-1這一劑量的適用對象，由于適用對象不明，證據(jù)1沒有給出可將0.5 mg·d-1劑量的艾替開韋用于治療成人患者HBV感染的技術(shù)啟示；證據(jù)2中Ⅰ期臨床試驗的研究對象為健康人類志愿者，而非疾病患者，并不能確定1 mg劑量能夠有效治療HBV感染。因此，證據(jù)2沒有給出口服1.0 mg的艾替開韋治療成人HBV感染的技術(shù)啟示。最終，專利復審委員會在第17946號無效宣告請求審查決定書中做出了在權(quán)利要求1和權(quán)利要求2的基礎(chǔ)上維持該專利有效的審查決定。

正大天晴公司不服專利復審委員會做出的審查決定，向北京市第一中級人民法院起訴，堅持認為：“成人患者”屬于給藥對象，對權(quán)利要求不具有限定作用；證據(jù)1或證據(jù)2給出了口服0.5或1.0 mg的艾替開韋治療成人HBV感染的技術(shù)啟示。北京市第一中級人民法院經(jīng)審理作出判決，認定：本專利對藥物的適用對象做出了限定，適用對象為“成人患者”，不同的對象，藥物中使用的輔料和成分的質(zhì)量控制要求是不同的，給藥對象的限定影響藥物制備過程，而證據(jù)1沒有給出可將0.5 mg劑量的艾替開韋用于治療成人患者HBV感染的技術(shù)啟示，證據(jù)2沒有給出口服1.0 mg的艾替開韋治療成人HBV感染的技術(shù)啟示。由此，北京市第一中級人民法院在（2012）一中知行初字第3590號判決書中維持了專利復審委員會的無效決定。

正大天晴公司不服一審判決，向北京市高級人民法院提起上訴，堅持認為： “成人患者”屬于給藥對象，對權(quán)利要求不具有限定作用；證據(jù)1或證據(jù)2給出了口服0.5或1.0 mg的艾替開韋治療成人HBV感染的技術(shù)啟示。北京市高級人民法院經(jīng)審理做出判決，認定：本專利說明書記載了“成人患者”定義，艾替開韋藥物組合物也適用于兒童患者或體質(zhì)量低于50 kg的患者；在證據(jù)1明確公開“艾替開韋口服劑量每天為0.5～2.5 mg”，未明確指出服用對象不能為人的前提下，已經(jīng)具有教導本領(lǐng)域技術(shù)人員認識到服用對象為成人或可能為成人的技術(shù)啟示；而證據(jù)2明確公開了艾替開韋口服劑量1.0 mg，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到將艾替開韋以口服1.0 mg的劑量治療HBV感染。因此，北京市高級人民法院在（2013）高行終字第1564號判決書中撤銷了一審判決和專利復審委員會的無效決定。

BMS公司不服北京市高級人民法院所作二審判決，向最高人民法院提起再審申請。最高人民法院經(jīng)審理，最終在（2014）知行字第67號行政裁定書中駁回了BMS公司的再審申請。

3 案例分析

本案中，爭議焦點之一是給藥對象對權(quán)利要求是否產(chǎn)生限定作用。專利復審委員會和一審法院認為給藥對象對于權(quán)利要求具有限定作用，在創(chuàng)造性判斷時應(yīng)當予以考慮。而正大天晴公司在無效請求審理過程和一審過程中堅持認為，給藥對象在創(chuàng)造性判斷中不應(yīng)當予以考慮。二審法院認定本專利說明書對成人患者的定義以及認定“證據(jù)1………已經(jīng)具有教導………服用對象為成人或可能為成人的技術(shù)啟示”表明，二審法院認可給藥對象對于權(quán)利要求具有限定作用，在創(chuàng)造性判斷時應(yīng)當予以考慮。

在考慮給藥對象等特征是否對制藥過程具備限定作用之前，有必要明確“制藥過程”概念的含義和外延。一般來說，藥品的制備過程可能涉及的技術(shù)環(huán)節(jié)包括原料的選擇、制備步驟和條件的選擇、藥物產(chǎn)品的制備、藥物產(chǎn)品功能主治的確定、給藥途徑以及用法用量的確定等等。但是，上述技術(shù)環(huán)節(jié)并非只要寫入醫(yī)藥用途權(quán)利要求中就能夠得到法律保護。對于哪些技術(shù)特征只體現(xiàn)于治療過程中，哪些技術(shù)特征只體現(xiàn)于制藥過程中，不同國家設(shè)置了不同的標準。

在歐洲專利局尚允許醫(yī)藥用途專利存在的時候，歐洲專利局認為：藥物的組分、功能或者主治、給藥途徑、用量、用法以及使用群體都是在藥物研發(fā)過程中完成的，都體現(xiàn)了制藥企業(yè)在研發(fā)制備藥物過程中的行為，治療過程中醫(yī)生完全按照制藥企業(yè)所提供的藥品說明書來使用藥物進行治療。歐洲專利局在部分涉及制藥用途權(quán)利要求的案例中對使用劑量等特征予以考慮正是其對“制藥過程”采取寬泛的解釋方式的結(jié)果[4]。

在我國《專利審查指南》第二部分第10章規(guī)定，對于化學產(chǎn)品的醫(yī)藥用途發(fā)明，應(yīng)當考慮給藥對象、給藥方式、途徑、用量及時間間隔等與使用有關(guān)的特征是否對制藥過程具有限定作用，僅僅體現(xiàn)在用藥過程中的區(qū)別特征不能使該用途具有新穎性。該基準同樣適用于創(chuàng)造性的判斷。根據(jù)上述規(guī)定，作為一般原則，用藥特征其本身對于醫(yī)藥用途的技術(shù)方案不起限定作用，因為物質(zhì)的醫(yī)藥用途的形式為藥物制備用途，直接對其起到限定作用的特征只能是原料、制備步驟和條件、藥物產(chǎn)品形態(tài)或成分等特征，此時對上述規(guī)定采取的是狹義解釋。但是，對上述規(guī)定，也存在采取寬泛解釋的可能，如果給藥對象等特征客觀上對制藥提出一定要求，如對制藥方法的原料選擇、制備步驟以及產(chǎn)品成分、含量等特征產(chǎn)生影響，從而可確定其對于制藥用途的權(quán)利要求起到了限定作用。例如，近年來，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會、國家食品藥品監(jiān)督管理總局等6部門聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》，鼓勵發(fā)展兒童藥，在這種情況下由于成人患者和兒童患者對于藥物代謝的能力不同，會對制藥過程提出一定要求，此時限定用藥對象對醫(yī)藥用途權(quán)利要求是具備限定作用的。本案中，專利復審委員會以及兩審法院對“制藥過程”的理解似乎更多采取了類似于歐洲專利局的寬泛解釋的原則。

對于給藥對象等用藥特征采取寬泛解釋還是狹義解釋，需要看哪種解釋更為切合我國的實際。近年來，全球新藥開發(fā)成功率呈現(xiàn)出明顯下降的趨勢，許多跨國藥企對研發(fā)越來越謹慎。對于我國醫(yī)藥行業(yè)來說更是如此，雖然近年來在政策和市場的推動下，我國醫(yī)藥行業(yè)集中度有所提升，藥物研發(fā)水平得到一定程度的提高，出現(xiàn)了恒瑞制藥、豪森制藥等注重創(chuàng)新的制藥企業(yè)，但總體來說與研發(fā)體系成熟國家的水平差距甚遠，國內(nèi)完全具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥僅為個位數(shù)，且僅有的創(chuàng)新藥在國外并沒有市場。在這種情況下，相對而言，開發(fā)藥物的新治療方法或新治療用途的難度遠沒有開發(fā)創(chuàng)新藥的難度大，國內(nèi)制藥企業(yè)更容易獲得自主的科研成果。如果國內(nèi)仿制藥企業(yè)可以在市場競爭中抓住時機，搶先于已知藥物的專利持有者，以制藥用途型權(quán)利要求的形式對新的給藥方案或新治療用途進行專利保護，則有可能在競爭中占得先機，逐漸做大做強。因此，筆者建議加強此類發(fā)明專利保護的方式，考慮本案中的做法，對制藥過程做寬泛的解釋，以大力鼓勵此類醫(yī)藥用途發(fā)明的研發(fā)力度。

由本文問題延伸出來的是對于一類發(fā)明是否給予專利保護以及給予何種力度的專利保護，這不僅是一個專利審查標準調(diào)整的問題，而且是一個涉及到多方面國家利益的重大問題。因此，是否調(diào)整專利審查標準，要求決策者根據(jù)我國的發(fā)展階段，適時而變，既要在全球經(jīng)濟一體化的形勢下，積極參與國際化進程，又要審時度勢，穩(wěn)步發(fā)展，確保我國產(chǎn)業(yè)在國際競爭中處于有利地位。而醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)關(guān)乎國計民生，尤其應(yīng)當謹慎而行[5]。

[1]金豐杰. 國產(chǎn)恩替卡韋分散片“露頭”乙肝用藥市場升溫[EB/ OL]. （2009-05-25）[2015-08-23]. http://health.sohu.com/20090525/ n264159702.shtml.

[2]國產(chǎn)恩替卡韋申報扎堆市場廝殺慘烈[N/OL]. 經(jīng)濟醫(yī)藥報,（2014-12-08）[2015-08-23]. http://www.xinyaohui.com/news/201412/08/4543. html.

[3]項錚. 不懼跨國巨頭 正大天晴打贏“專利戰(zhàn)”[EB/OL].（ 2015-02-06） [2015-08-23]. http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/ html/2015-02/26/content_293830.htm?div=-1.

[4]佟姝. 劑量特征能否對制藥用途權(quán)利要求產(chǎn)生限定作用默克公司訴專利復審委員會專利無效行政糾紛案[J]. 中國專利與商標, 2009(4): 47-49.

[5]曲燕, 陳歡, 宗綺. 給藥劑量特征限定的醫(yī)藥用途發(fā)明專利性探討[J]. 知識產(chǎn)權(quán), 2012(10): 76-79.

·前沿與進展·

ADVANCES IN PHARMACEUTICAL SCIENCES

Effect of the Features of Drug-Administrated Objects on the Patent Claims of Medical Use Inventions——Taking a Patent Dispute Case between Bristol-Myers Squibb Company and Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd. for Example

WANG Dong

(The First Pharmacy and Biotech Appeal Division, The Patent Reexamination Board of the State Intellectual Property Office of the P.R.China, Beijing 100190, China)

It has always been controversial whether the dosing features including drug-administrated object are limiting factors to the patent claims of medical use inventions and should be considered in the assessment of novelty and inventiveness. In this article, based on the introduction of the cause and process of a patent dispute case between Bristol-Myers Squibb company and Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd. and the analysis of the problems involved, the effect of the features of drug-administrated objects on the patent claims of medical use inventions was discussed.

drug-administrated object; dosing feature; medical use invention; patent claim

D923.42; D920.5

A

1001-5094（2015）08-0588-04

接受日期：2015-07-27

*通訊作者：王冬，三級專利審查員；

研究方向：醫(yī)藥生物專利審查實踐與保護；

Tel：010-62801724； E-mail：wangdong_1@sipo.gov.cn