宮頸癌血清腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用概況

陳軍瑩(綜述)，姚德生(審校)

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，南寧530022;2.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，南寧530022)

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)第二惡性腫瘤，宮頸上皮內(nèi)瘤變和早期宮頸癌往往沒有臨床癥狀，是影響宮頸癌患者早期診斷的原因。宮頸癌的病理類型中，鱗狀細(xì)胞癌約占85%，腺癌占10%～15%，鱗腺癌占3%［1-2］。初次治療方案的選擇主要依據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會制訂的臨床分期，但該分期不能將早期宮頸癌患者中帶有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例劃分出來［2-3］，這些患者的復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后相對較差，需要接受更積極的治療。目前術(shù)前診斷宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要靠影像學(xué)檢查，但僅依靠影像學(xué)檢查顯然不夠，血清腫瘤標(biāo)志物檢查對宮頸癌患者有重要的臨床意義?，F(xiàn)就宮頸癌血清腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用概況進(jìn)行綜述。

1 宮頸癌的治療現(xiàn)狀及血清腫瘤標(biāo)志物的重要意義

宮頸癌每年導(dǎo)致30萬婦女死亡［1］。宮頸癌患者的平均發(fā)病年齡為51歲，高危型人乳頭瘤病毒是宮頸癌的病因［2］。宮頸癌由宮頸上皮內(nèi)瘤變緩慢進(jìn)展而來，高危型人乳頭瘤病毒檢查聯(lián)合宮頸細(xì)胞學(xué)檢查可以明顯提高宮頸病變的篩查陽性率;運用線圈電切、激光、冷凍技術(shù)，甚至全子宮切除術(shù)，可以有效阻止宮頸癌的發(fā)生，降低宮頸癌發(fā)生率［3］。宮頸上皮內(nèi)瘤變和早期宮頸癌往往沒有臨床癥狀，一部分患者發(fā)生陰道流血或疼痛等進(jìn)展期宮頸浸潤癌的癥狀時方來求診;此外，雖然宮頸癌患者容易發(fā)生接觸性出血，但患者的好發(fā)年齡卻不是性生活活躍的時期，這些是影響宮頸癌患者早期診斷的原因。早期宮頸癌(ⅡA及ⅡA期之前，腫瘤直徑＜4 cm)進(jìn)行廣泛子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù);晚期病例(ⅡB及ⅡB期以上)行放療及同期化療;對局部晚期的大病灶患者(ⅠB2～ⅡB期)，除放化療外，還可新輔助化療2～3個療程，使病灶縮小后再手術(shù)［4-6］。早期宮頸癌患者如存在病灶切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤等任何一個高危因素，需在根治術(shù)后進(jìn)行同期放化療;同時存在病灶＞4 cm、深層間質(zhì)浸潤、淋巴血管間隙受侵中的兩個高危因素，也建議術(shù)后輔助放化療。與單獨放療相比，放化療聯(lián)合(鉑類為主)方案能提高這些患者的無瘤生存時間和5年生存率。早期宮頸癌患者的5年生存率為66%～95%，中晚期患者(ⅡB期及ⅡB以上)的5年生存率為9%～64%［2］。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期宮頸癌患者，5年生存率達(dá)80%～95%，而伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期宮頸癌患者，其5年生存率僅為50%～65%［2-3］。計算機斷層掃描僅能發(fā)現(xiàn)34%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，磁共振成像發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為55.9%，正電子發(fā)射型計算機斷層掃描也有12%的假陰性［4-6］。血清腫瘤標(biāo)志物的檢查可用于判斷是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等高危因素、選擇高風(fēng)險患者進(jìn)行輔助治療及監(jiān)測初始治療效果等。

2 潛在的宮頸癌血清標(biāo)志物

根據(jù)美國國家生化學(xué)會的匯總，目前可能存在臨床價值的宮頸癌血清腫瘤標(biāo)志物有鱗狀細(xì)胞癌抗體(squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag)、糖類抗原 125(carbohydrate antigen 125，CA125)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)和角蛋白家族成員［組織多肽抗原(tissue polypeptide antigen，TPA)、組織多肽特異抗原(tissue polypeptide specific antigen，TPS)、細(xì)胞角蛋白21-1(Cyfra21-1)］;其中，SCC-Ag是宮頸鱗癌最有臨床價值的血清標(biāo)志物，而CA125和CEA作為宮頸腺癌的臨床檢測指標(biāo)有繼續(xù)研究的價值，其他標(biāo)志物還需進(jìn)一步研究［7］。

2.1 SCC-Ag SCC-Ag屬于絲氨酸蛋白酶抑制物家族，于1977年被Kato等［8］發(fā)現(xiàn)。SCC由2個同源性非常高的基因SCCA1和SCCA2編碼，它們均位于染色體18q21.3，SCC1編碼中性產(chǎn)物，SCC2編碼酸性產(chǎn)物。SCC中性產(chǎn)物既表達(dá)在正常上皮細(xì)胞，也可以表達(dá)在惡性組織，而酸性產(chǎn)物主要表達(dá)于惡性細(xì)胞，尤其是高分化鱗狀細(xì)胞癌。在大多數(shù)的臨床研究中，SCC-Ag是 SCC1和 SCC2的總和。研究認(rèn)為，SCC1和SCC2能夠調(diào)節(jié)蛋白水解，并同時參與組織的生理(如組織重構(gòu)、蛋白質(zhì)加工)和病理過程(如腫瘤惡化)［8］。SCC-Ag升高可以發(fā)生在不同組織來源的鱗狀細(xì)胞癌患者，如外陰鱗癌、陰道鱗癌、頭頸鱗癌、食管鱗癌、肺鱗癌等;也可以在一些良性疾病中升高，如銀屑病、濕疹和肺結(jié)節(jié)病等［9］。99%的健康婦女的血清SCC-Ag不高于1.9 μg/L［7］。多數(shù)研究采用2.0或2.5作為判斷SCC-Ag異常的界值，但SCC-Ag不是宮頸腫瘤特異性抗原，在臨床工作中僅能作為篩查和診斷的輔助指標(biāo)?？紤]所有的臨床期別，血清SCC-Ag的水平與宮頸鱗癌的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，大約60%的宮頸鱗癌患者初次治療前SCC-Ag會有不同程度的增高;IB～ⅡA期的患者，24%～53%的血清SCC-Ag升高，ⅡB期以上患者升高的比例為75%～90%［10］。許多研究把SCC-Ag作為判斷宮頸鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。數(shù)據(jù)顯示，早期宮頸癌患者，SCC判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為60%～87%，特異度為41%～91%;在接受放療的宮頸癌患者中，SCC-Ag＞10 μg/L 可提示淋巴結(jié)腫大［10-11］。一個大型隊列研究結(jié)果表明，初次治療前SCC-Ag的升高、腫瘤直徑和淋巴管浸潤是3個預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立因子［12］。另有研究表明，SCC-Ag聯(lián)合CA125可以預(yù)測ⅠB～ⅡA期宮頸鱗癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(或淋巴管浸潤)，陽性預(yù)測值為76%［13］。關(guān)于SCC-Ag的界值，有的研究認(rèn)為，SCC-Ag判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移適合使用更高一些的診斷界值，比如Takeshima等［14］報道，SCC-Ag界值為4 μg/L時，靈敏度為59%，特異度為94%;Bolger等［15］報 道，當(dāng)SCC-Ag 界值為2μg/L、4 μg/L 和8.6 μg/L時，判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度分別為58%、45%和23%，相應(yīng)的陽性預(yù)測值分別為 51%、70%和100%;Lin等［16］則報道，當(dāng) SCC-Ag＜8 μg/L 時，86% 的宮頸鱗癌患者沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，當(dāng)SCC-Ag＞8 μg/L時，有65%的患者合并了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。關(guān)于初次治療前SCC-Ag水平能否作為臨床治療決策的依據(jù)還存在爭議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，正常的SCC-Ag水平并不能排除宮頸外的癌浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不能根據(jù)SCC-Ag水平來制訂臨床方案［10］。部分學(xué)者則認(rèn)為，當(dāng)患者SCC-Ag水平＞8 μg/L時，提示宮頸外轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性明顯提高，可以此為依據(jù)為ⅠB～ⅡA期患者制訂手術(shù)或放化療方案［15-17］。許多研究認(rèn)為血清SCC-Ag是宮頸鱗癌患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子，如Duk等［12］報道，在ⅠB～ⅡA期患者(n=260)中，初次治療前的SCC-Ag水平是唯一準(zhǔn)確的獨立預(yù)測因子;Avall-Lundqvist等［18］報道，在ⅠA～ⅣB期的患者(n=142)中，SCC、CA125與臨床分期和生存率相關(guān);Scambia等［11］報道，在局部晚期宮頸癌患者(n=102)中，無論鱗癌還是腺癌病例，血清SCC-Ag水平＞5 μg/L均可作為預(yù)后的獨立預(yù)測因子;Hong等［17］報道在接受放療的宮頸鱗癌患者(n=401)中，血清SCC-Ag水平＞10 μg/L與生存率呈負(fù)相關(guān)。血清SCC-Ag還適用于宮頸癌患者初次治療后的腫瘤監(jiān)視，提示腫瘤的進(jìn)展?fàn)顩r。如Hong等［17］報道，當(dāng)患者放療后仍殘存癌灶時，血清SCC-Ag水平可持續(xù)升高2～3個月;Scambia等［11］報道，通過化療獲得完全緩解的患者，血清SCC-Ag水平均在5 μg/L以下，而82%的耐藥患者血清SCC-Ag水平均高于這個界值。綜上，血清SCC-Ag水平不適合單獨作為宮頸鱗癌篩查和診斷的指標(biāo)，但與腫瘤分期、大小、治療后殘存病灶、腫瘤復(fù)發(fā)(進(jìn)展)及患者生存率相關(guān)，治療前高水平的SCC-Ag患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高，是預(yù)后的獨立預(yù)測因子。正常的SCC-Ag水平不能排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，治療前SCC水平在臨床實踐中是否真的有用仍未明確，還需要隨機臨床試驗來驗證。SCC-Ag與疾病階段相關(guān)，適合用于腫瘤監(jiān)視，有利于宮頸癌患者的治療后管理，但沒有證據(jù)表明早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶可以改善治療效果。

2.2 其他常見腫瘤標(biāo)志物在宮頸癌中的臨床應(yīng)用

2.2.1 CA125 CA125是在子宮、宮頸、輸卵管以及胸腔、腹腔的內(nèi)壁表面產(chǎn)生的，由卵巢漿液性囊腺癌細(xì)胞免疫小鼠與骨髓瘤細(xì)胞雜交得到的單克隆抗體所識別的抗原，其氨基酸序列具有一些黏蛋白分子的特性。健康成人血清CA125水平＜35 U/mL。CA125是許多惡性腫瘤(如卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌)的血清標(biāo)志物，在非惡性腫瘤疾病(如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等)中雖有不同程度升高，但陽性率較低［19-20］。宮頸癌患者血清CA125水平可能與臨床分期呈正相關(guān)，以腺癌更為明顯［12，21］。Bender等［21］報道，以 30 U/mL 作為閾值，33%的宮頸腺癌患者治療前可檢測到血CA125水平升高，與臨床分期、病理分化程度及腫瘤直徑相關(guān)，可作為獨立的預(yù)后因素。Duk等［12］在研究中檢測了77例宮頸腺癌患者的血 CA125，結(jié)果表明，ⅠB期患者，當(dāng) CA125＞16 U/mL時，42%的患者合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為52.4%;而＜16 U/mL時，只有4%的患者合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5年生存率為95.6%。

2.2.2 CA19-9 CA19-9是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，為細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，因由鼠單克隆抗體116NS19-9識別而得名。CA19-9是迄今報道的對胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物。在血清中CA19-9以唾液黏蛋白形式存在，分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸和正常成人胰腺、膽管上皮等處［22-23］。Borras等［24］報道，CA19-9在96例宮頸浸潤癌患者中升高的比例為32%，在鱗癌患者中升高的比例為21%，在Ⅲ期腺患者中升高的比例為50%，在腺癌患者中升高的比例明顯比鱗癌患者高。

2.2.3 CEA CEA廣泛存在于內(nèi)胚葉起源的消化系統(tǒng)癌，也存在于正常胚胎的消化管組織中，出生后逐漸消失或僅存極微量，當(dāng)細(xì)胞癌變時，CEA表達(dá)可明顯增多。CEA是一個廣譜性腫瘤標(biāo)志物，尤其對大腸癌、乳腺癌和肺癌的療效判斷、病情發(fā)展、監(jiān)測和預(yù)后估計有較高特異性，但其靈敏度不高，對腫瘤早期診斷作用不明顯。文獻(xiàn)報道，CEA與宮頸癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)［25-27］。利用CEA判斷宮頸浸潤癌的靈敏度為33%，特異度為98%［24］。

2.2.4 Cyfra 21-1 Cyfra 21-1是細(xì)胞角蛋白8、18、19的可溶性片段，已知這些角蛋白是正常和惡性宮頸上皮細(xì)胞的組件骨架。Cyfra 21-1是光譜的上皮性腫瘤標(biāo)志物，也是肺鱗癌的腫瘤標(biāo)志物。腫瘤細(xì)胞溶解壞死時，細(xì)胞角蛋白碎片可以釋放進(jìn)入循環(huán)［28-29］。文獻(xiàn)報道，Cyfra21-1與宮頸腫瘤直徑、疾病分期、浸潤程度相關(guān)，但Cyfra21-1與SCC-Ag同時檢測并不比單獨檢測SCC-Ag的靈敏度更高［30-31］。

2.2.5 TPA TPA是存在于胎盤和大部分腫瘤組織細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中的一種單鏈多肽，在惡性腫瘤患者血清中的檢出率可高達(dá)70%以上，但它的增高與腫瘤發(fā)生部位和組織類型無相關(guān)性［32-33］。Gaarenstroom 等［10］研究表明，TPA 水平與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)，但不是判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可靠指標(biāo)，也不是早期宮頸癌的獨立預(yù)后因子。Ngan等［20］檢測了302例宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的血清SCC-Ag和TPA水平，結(jié)果表明，這兩個指標(biāo)均與國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會制訂的臨床分期、復(fù)發(fā)和不良預(yù)后相關(guān);兩個指標(biāo)如果同時檢測，雖然可以增加敏感性，但降低了特異性，就檢測鱗狀細(xì)胞癌復(fù)發(fā)而言，SCC-Ag比TPA優(yōu)越。

2.2.6 TPS TPS是細(xì)胞角蛋白18片段上與M3單克隆抗體結(jié)合的抗原表位，活性片段的相對分子質(zhì)量為13 000，由322～340個氨基酸組成。TPS在細(xì)胞周期的S晚期和G2期合成并釋放入血液，所以血清中TPS的含量高低可能反映腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖。TPS在一些生長活躍的正常體細(xì)胞(如肝細(xì)胞和泌尿生殖細(xì)胞等)中有少量表達(dá)，在上皮來源的惡性腫瘤(如乳腺癌、卵巢癌、食管癌和肺癌)中高表達(dá)［34-35］。Zakrzewska［36］報道，在準(zhǔn)備接受放療的38例宮頸癌患者中，80%患者TPS增高，同時71%患者SCC-Ag增高，而在放療過程中，這兩個指標(biāo)均隨之下降了，持續(xù)較高水平的TPS可提示病灶殘存，TPS聯(lián)合SCC-Ag可更有效監(jiān)測治療效果。

3 小結(jié)

除了SCC-Ag，其他腫瘤標(biāo)志物均無法作為宮頸癌的診斷或篩查指標(biāo)。不同的研究由于研究對象、樣本大小、臨床分期、病理結(jié)構(gòu)的不同，往往難以取得比較一致的結(jié)果，故美國國家生化學(xué)會并不推薦SCC-Ag以外的腫瘤標(biāo)志物作為宮頸癌的篩查、診斷、判斷腫瘤分期和預(yù)后的參考因素［7］。關(guān)于宮頸癌血清腫瘤標(biāo)志物的研究，還需經(jīng)歷更多的科研探索和更長時間的臨床驗證。

［1］Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61(2):69-90.

［2］Hacker NF.Cervical cancer//Berek JS，Hacker NF.Practical Gynecologic Oncology［M］.Third Edition.Philadelphia:Lippincott Williams ＆ Wilkins，2000:345-405.

［3］Campion M.Preinvasive disease//Berek JS，Hacker NF.Practical Gynecologic Oncology［M］.Third Edition.Philadelphia:Lippincott Williams ＆ Wilkins，2000:271-343.

［4］Fu C，Bian D，Liu F，et al.The value of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in assessing the response of locally advanced cervical cancer to neoadjuvant chemotherapy［J］.Int J Gynecol Cancer，2012，22(6):1037-1043.

［5］Vitobello D，Siesto G，Pirovano C，et al.Surgical outcomes of robotic radical hysterectomy after neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer:comparison with early stage disease［J］.Eur J Surg Oncol，2013，39(1):87-93.

［6］Yin M，Zhang H，Li H，et al.The toxicity and long-term efficacy of nedaplatin and paclitaxel treatment as neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer［J］.J Surg Oncol，2012，105(2):206-211.

［7］Sturgeon CM，Duffy MJ，Hofmann BR，et al.National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines for use of tumor markers in liver，bladder，cervical，and gastric cancers［J］.Clin Chem，2010，56(6):1-48.

［8］Kato H，Torigoe T.Radioimmunoassay for tumor antigen of human cervical squamous cell carcinoma［J］.Cancer，1977，40(4):1621-1628.

［9］De Pita O，F(xiàn)rezzolini A，Cianetti A，et al.Squamous cell carcinomarelated antigen(SCCr-Ag)，sICAM-1 and beta 2-microglobulin are useful markers of disease activity in psoriasis［J］.Acta Derm Venereol，1999，79(2):132-135.

［10］Gaarenstroom KN，Kenter GG，Bonfrer JM，et al.Can initial serum cyfra 21-1，SCC antigen，and TPA levels in squamous cell cervical cancer predict lymph node metastases or prognosis?［J］.Gynecol Oncol，2000，77(1):164-170.

［11］Scambia G，Benedetti Panici P，F(xiàn)oti E，et al.Squamous cell carcinoma antigen:prognostic significance and role in the monitoring of neoadjuvant chemotherapy response in cervical cancer［J］.J Clin Oncol，1994，12(11):2309-2316.

［12］Duk JM，Groenier KH，de Bruijn HW，et al.Pretreatment serum squamous cell carcinoma antigen:a newly identified prognostic factor in early-stage cervical carcinoma［J］.J Clin Oncol，1996，14(1):111-118.

［13］Massuger LF，Koper NP，Thomas CM，et al.Improvement of clinical staging in cervical cancer with serum squamous cell carcinoma antigen and CA 125 determinations［J］.Gynecol Oncol，1997，64(3):473-476.

［14］Takeshima N，Hirai Y，Katase K，et al.The value of squamous cell carcinoma antigen as a predictor of nodal metastasis in cervical cancer［J］.Gynecol Oncol，1998，68(3):263-266.

［15］Bolger BS，Dabbas M，Lopes A，et al.Prognostic value of preoperative squamous cell carcinoma antigen level in patients surgically treated for cervical carcinoma［J］.Gynecol Oncol，1997，65(2):309-313.

［16］Lin H，ChangChien CC，Huang EY，et al.The role of pretreatment squamous cell carcinoma antigen in predicting nodal metastasis in early stage cervical cancer［J］.Acta Obstet Gynecol Scand，2000，79(2):140-144.

［17］Hong JH，Tsai CS，Chang JT，et al.The prognostic significance of pre-and posttreatment SCC levels in patients with squamous cell carcinoma of the cervix treated by radiotherapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1998，41(4):823-830.

［18］Avall-Lundqvist EH，Sjovall K，Nilsson BR，et al.Prognostic significance of pretreatment serum levels of squamous cell carcinoma antigen and CA 125 in cervical carcinoma［J］.Eur J Cancer，1992，28A(10):1695-1702.

［19］Sasaki A，Akita K，Ito F，et al.Difference in mesothelin-binding ability of serum CA125 between patients with endometriosis and epithelial ovarian cancer［J］.Int J Cancer，2015，136(8):1985-1990.

［20］Ngan HY，Cheng GT，Yeung WS，et al.The prognostic value of TPA and SCC in squamous cellcarcinoma of the cervix［J］.Gynecol Oncol，1994，52(1):63-68.

［21］Bender DP，Sorosky JI，Buller RE，et al.Serum CA125 is an independent prognostic factor in cervical adenocarcinoma［J］.Am J Obstet Gynecol，2003，189(1):113-117.

［22］Wang XF，Wu YH，Wang MS，et al.CEA，AFP，CA125，CA153 and CA199 in malignant pleural effusions predict the cause［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2014，15(1):363-368.

［23］Zhong W，Yu Z，Zhan J，et al.Association of Serum Levels of CEA，CA199，CA125，CYFRA21-1 and CA72-4 and Disease Characteristics in Colorectal Cancer［J］.Pathol Oncol Res，2015，21(1):83-95.

［24］Borras G，Molina R，Xercavins J，et al.Tumor antigens CA 19.9，CA 125，and CEA in carcinoma of the uterine cervix［J］.Gynecol Oncol，1995，57(2):205-211.

［25］Huang EY，Huang YJ，Chanchien CC，et al.Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix［J］.Radiat Oncol，2012，7:13.

［26］Chen SW，Liang JA，Hung YC，et al.Clinical implications of elevated pretreatment carcinoembryonic antigen in patients with advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix［J］.Tumour Biol，2008，29(4):255-261.

［27］Molina R，F(xiàn)ilella X，Auge JM，et al.CYFRA 21.1 in patients with cervical cancer:comparison with SCC and CEA［J］.Anticancer Res，2005，25(3A):1765-1771.

［28］Nolen BM，Brand RE，Prosser D，et al.Prediagnostic serum biomarkers as early detection tools for pancreatic cancer in a large prospective cohort study［J］.PLoS One，2014，9(4):e94928.

［29］Arai T，Inoue Y，Sugimoto C，et al.CYFRA 21-1 as a disease severity marker for autoimmune pulmonary alveolar proteinosis［J］.Respirology，2014，19(2):246-252.

［30］Hoogendam JP，Zaal A，Rutten EG，et al.Detection of cervical cancer recurrence during follow-up:a multivariable comparison of 9 frequently investigated serum biomarkers［J］.Gynecol Oncol，2013，131(3):655-660.

［31］Davelaar EM，van de Lande J，von Mensdorff-Pouilly S，et al.A combination of serum tumor markers identifies high-risk patients with early-stage squamous cervical cancer［J］.Tumour Biol，2008，29(1):9-17.

［32］Kim JM，Noh EM，Kim MS，et al.Decursin prevents TPA-induced invasion through suppression ofPKCalpha/p38/NF-kappaB-dependent MMP-9 expression in MCF-7 human breast carcinoma cells［J］.Int J Oncol，2014，44(5):1607-1613.

［33］Yuan ST，Ellingrod VL，Schipper M，et al.Genetic variations in TGFbeta1，tPA，and ACE and radiation-induced thoracic toxicities in patients with non-small-cell lung cancer［J］.J Thorac Oncol，2013，8(2):208-213.

［34］Bae WK，Hwang JE，Shim HJ，et al.Multicenter phaseⅡstudy of weekly docetaxel，cisplatin，and S-1(TPS)induction chemotherapy for locally advanced squamous cell cancer of the head and neck［J］.BMC Cancer，2013，13:102.

［35］Chen F，Luo X，Zhang J，et al.Elevated serum levels of TPS and CYFRA 21-1 predict poor prognosis in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib［J］.Med Oncol，2010，27(3):950-957.

［36］Zakrzewska I.TPS and SCC antigens in diagnosis and monitoring treatment of patients with cervical cancer［J］.Ginekol Pol，2001，72(11):854-861.