過氧化物酶體增殖物激活型受體α對(duì)心血管疾病作用的研究進(jìn)展

徐良，陶覃龍綜述 袁杰審校

綜 述

過氧化物酶體增殖物激活型受體α對(duì)心血管疾病作用的研究進(jìn)展

徐良，陶覃龍綜述 袁杰審校

過氧化物酶體增殖物激活型受體;心血管疾病;心肌缺血/再灌注損傷

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是目前全世界成年人死亡的主要原因。過氧化物酶體增殖物激活型受體(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)是1990年由 Issemann等首先提出的一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于核受體超家族成員?，F(xiàn)已經(jīng)證實(shí)，在心血管系統(tǒng)中，PPARs參與許多功能特別是血管張力、炎性反應(yīng)和能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[1]。過氧化物酶體增殖物激活型受體α(PPARα)是核受體超家族成員之一，不僅參與了調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的多個(gè)環(huán)節(jié)，還在炎性因子與細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖、遷移、黏附等過程中發(fā)揮了重要作用。PPARα的配體用于代謝綜合征患者血脂異常、心血管疾病及其并發(fā)癥的緩解治療，降低心肌壞死的面積，改善局部缺血后心肌收縮功能障礙。本文主要論述PPARα對(duì)心血管系統(tǒng)的作用，綜述如下。

1 PPARα結(jié)構(gòu)、生物學(xué)作用和調(diào)控

1.1 PPARα的結(jié)構(gòu) PPARs家族包括α、γ和β/δ3種亞型，有著相似結(jié)構(gòu)組織，具有不同的功能，并且它們的配體親和力、表達(dá)，在不同的組織中代謝途徑的活性各不相同。PPARα是其中一個(gè)類型，由468個(gè)氨基酸組成，有4個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，由6個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)組成(A/B、C、D、E/F)：(1)位于N末端的A/B結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)配體依賴性活化功能1(AF-1)，主要負(fù)責(zé)磷酸化，而PPARα磷酸化可正性調(diào)節(jié)受體—配體的親和力；(2)DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD)或C結(jié)構(gòu)域促進(jìn)過氧化物酶體增殖反應(yīng)元件(PPRE)與相對(duì)的啟動(dòng)子區(qū)的基因結(jié)合；(3)D是轉(zhuǎn)錄活性調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，即輔助因子的偶聯(lián)區(qū)域；(4)E/F域或配體結(jié)合域(LBD)是負(fù)責(zé)配體特異性和PPAR的活化結(jié)合到PPRE，這增加了目標(biāo)基因的表達(dá)。

1.2 PPARα的生物學(xué)作用 PPARα在嚙齒動(dòng)物和人類許多組織中高度表達(dá)，例如肝、腎、心臟、骨骼肌和褐色組織，并在廣泛的血管細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)和單核/巨噬細(xì)胞中高度表達(dá)。PPARα的激活會(huì)增加心肌高密度脂蛋白膽固醇的水平，降低三酰甘油、游離脂肪酸和載脂蛋白C-III水平以及低密度脂蛋白膽固醇的轉(zhuǎn)移。在肝臟中，PPARα在脂肪酸分解代謝中起著關(guān)鍵作用，通過上調(diào)在線粒體脂肪酸氧化、過氧化物酶體脂肪酸氧化上的基因表達(dá)，并在細(xì)胞脂肪酸代謝的其他方面降低肝臟脂肪存儲(chǔ)。PPARα參與其他代謝途徑包括糖異生、生物轉(zhuǎn)化和膽固醇代謝。PPARα的天然配體包括前列腺素、白細(xì)胞三烯，中鏈和長鏈游離脂肪酸如二十碳五烯酸和二十碳六烯酸。合成配體包括貝特類藥物類的成員(如吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，可以應(yīng)用在血脂異常的治療。目前PPARα已經(jīng)成為了藥物開發(fā)研究中新的降脂藥物分子靶點(diǎn)[2]。

1.3 PPARα的調(diào)控 PPARα是配體激活轉(zhuǎn)錄因子，主要是通過與其配體結(jié)合后活化而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。PPARα的靶基因是β氧化和ω氧化途徑中關(guān)鍵酶的轉(zhuǎn)錄和蛋白水平，其中包括?；o酶A氧化酶、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶I、線粒體羥甲基輔酶A合成酶、細(xì)胞色素P4504A酶(CYP4A)[3]。通過增加這些基因的表達(dá)，PPARα配體激活肝脂肪酸氧化，而PPARα的基因失活會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)在肝臟大量蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖、低溫和血漿游離脂肪酸水平升高。其已知的靶基因幾乎參與脂質(zhì)代謝的所有過程，包括吸收、結(jié)合、脂肪酸氧化、脂蛋白重組和脂質(zhì)運(yùn)輸[4，5]。因此，配體激活PPARα后產(chǎn)生如下生物學(xué)反應(yīng)：使高密度脂蛋白合成增多；增強(qiáng)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的途徑；減少肝臟中極低密度脂蛋白的合成與分泌[6]。

2 PPARα與心血管病變

2.1 PPARα抑制心肌肥厚 心臟肥大的本質(zhì)是心肌細(xì)胞的肥大。心肌肥厚最初被認(rèn)為是一種適應(yīng)過程，是維持適當(dāng)?shù)男妮敵隽亢脱鲃?dòng)力學(xué)穩(wěn)定的重要代償機(jī)制，晚期左室肥厚已經(jīng)證明是心臟猝死和其他心臟事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[7]。PPARα在心肌高水平表達(dá)，經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)PPARα的配體菲諾貝特通過負(fù)性調(diào)節(jié)活化蛋白-1(AP-1)及原癌基因c-Jun抑制了內(nèi)皮素-1(EF-1)誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大，并進(jìn)一步通過主動(dòng)脈縮窄模型證明其能減少左室肥厚程度，已證實(shí)是心肌肥大的重要調(diào)節(jié)因子[8]。目前的研究表明，通過上調(diào)PPARα途徑水平顯著抑制心肌細(xì)胞肥大[9]。信號(hào)通路激活后參與抑制了心肌細(xì)胞肥大和活力的改變，對(duì)成纖維細(xì)胞增殖有顯著抑制作用。同時(shí)李瑞芳等[9]研究進(jìn)一步證明，PPARα激活可以通過PI3K/Akt激酶/糖原合成酶激酶(GSK3B)-T細(xì)胞核因子(NFATc4)通路抑制ET-1誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大。黃金賢等[10]研究指出AMPK/PPARα/SCAD信號(hào)途徑可能介導(dǎo)了心肌細(xì)胞肥大的發(fā)生，通過激活A(yù)MPK進(jìn)而活化PPARα，上調(diào)脂肪酸氧化限速酶SCAD的表達(dá)，從而增強(qiáng)心肌細(xì)胞脂肪酸的B氧化，改善能量代謝，預(yù)防心肌細(xì)胞肥大。

2.2 PPARα與心肌細(xì)胞凋亡 心臟疾病的發(fā)展常伴隨著凋亡的發(fā)生，目前已證實(shí)心肌細(xì)胞凋亡參與了心室重構(gòu)過程，并在向心力衰竭演化的過程中起重要作用。PPARα對(duì)心肌凋亡的影響少見報(bào)道，有研究發(fā)現(xiàn)PPARα配體非諾貝特預(yù)處理8周，可明顯改善壓力超負(fù)荷導(dǎo)致的大鼠左室心肌肥厚和血流動(dòng)力學(xué)的惡化，顯著降低心肌細(xì)胞凋亡，對(duì)超負(fù)荷狀態(tài)下的左室心肌重構(gòu)有明確改善作用[11，12]。PPARα的凋亡調(diào)控效應(yīng)在不同細(xì)胞有不同的表現(xiàn)，且凋亡的調(diào)控機(jī)制復(fù)雜。有研究發(fā)現(xiàn)PPARα在肝細(xì)胞中起抗凋亡效應(yīng)而在其他細(xì)胞中起促凋亡作用。影響凋亡的因素繁多以及凋亡信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的偶聯(lián)性、多樣性的特點(diǎn)，即不同種類的細(xì)胞有不同的信號(hào)系統(tǒng)，而同一信號(hào)在不同條件下，既可引起細(xì)胞凋亡，也可引起細(xì)胞增殖。所以PPARα對(duì)心肌凋亡的影響，還有待進(jìn)一步研究。

2.3 PPARα與血管生成 PPARα在血管生成中的作用尚存在爭議，有報(bào)道指出它既促進(jìn)血管又抗血管生成的作用。有實(shí)驗(yàn)證明[13]PPARα通過抑制血管生成抑制劑血小板反應(yīng)素-1(TSP-1)促進(jìn)血管生成，通過PPARγ介導(dǎo)的前列環(huán)素激活的血管生成素相關(guān)基因(PGAR)，這是PPARα和PPARγ以及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)依賴性機(jī)制。但是，PPARα以及PPARγ通過VEGFR2阻斷引發(fā)抗血管生成作用[14]。非諾貝特、PPARα激動(dòng)劑通過PPARα依賴性和非依賴性途徑抑制血管生成。Elijah等[15]研究指出PPAR-α和腺苷受體相互作用能促進(jìn)血管生成。PPARα促進(jìn)血管生成，具有減少血管相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如缺血性心臟病、腦缺血、外周動(dòng)脈疾病和切口愈合。

2.4 PPARα對(duì)心血管系統(tǒng)的炎性反應(yīng)作用 PPARα除了其公認(rèn)對(duì)脂質(zhì)紊亂的治療效果，其表達(dá)也參與了免疫細(xì)胞包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，提高潛在的抗炎作用，可以作為治療糖尿病相關(guān)炎性反應(yīng)的新靶點(diǎn)。因此，PPARα的激活調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)過程, 主要是通過抑制炎性基因的表達(dá)包括干擾促炎轉(zhuǎn)錄因子，如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄(STAT)的激活劑、AP-1和NF-KB，以及降低促炎轉(zhuǎn)錄因子CAATT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/ EBP)的活性。此外，PPARα還可以抑制細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑通過IL-6受體的下調(diào)及可溶型IL-1受體拮抗物的上調(diào)，從而減少炎性反應(yīng)。臨床研究也證實(shí)非諾貝特能降低一些急性時(shí)相蛋白，在炎性條件下，通常增加血漿的水平。最近研究發(fā)現(xiàn)，PPARα的激活通過抑制NF-κB的活性從而改善炎性反應(yīng)[16，17]。研究表明，PPARα的激活具有對(duì)TLR4信號(hào)傳導(dǎo)負(fù)調(diào)節(jié)的新功能，這可能代表了炎性疾病的一種新的治療策略[18]。

2.5 PPARα與心肌缺血/再灌注損傷(MIRI) 目前認(rèn)為心肌能量代謝障礙是MIRI發(fā)生的基礎(chǔ)，細(xì)胞凋亡是MIRI的重要病理機(jī)制，是引起缺血再灌注心肌組織損傷、功能喪失的重要原因[19]。大量研究表明缺血/再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制可能與能量衰竭、氧自由基生成、鈣超載、炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能障礙以及細(xì)胞凋亡等密切相關(guān)，心肌缺血/再灌注可造成氧自由基增多，當(dāng)再灌注組織中氧自由基的生成過多時(shí)，由于自由基具有很活潑的反應(yīng)性，所以它能和各種細(xì)胞成分發(fā)生反應(yīng)，造成組織損傷[20]。在心肌再灌注時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，其繼發(fā)于肌纖維膜損傷和氧化應(yīng)激引起的肌漿網(wǎng)功能障礙。這兩種損傷壓制了心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的正常調(diào)節(jié)機(jī)制，這種現(xiàn)象被稱為鈣超載或鈣超負(fù)荷。許多研究證實(shí)細(xì)胞凋亡在MIRI病理生理學(xué)上是一個(gè)主要機(jī)制[21]。在心肌缺血/再灌注損傷中，細(xì)胞凋亡對(duì)維持組織形態(tài)及功能的穩(wěn)定具有重要意義。然而，細(xì)胞凋亡的異常增加會(huì)加重心肌的破壞，抑制心肌細(xì)胞凋亡能夠減少缺血再灌注后的心肌梗死面積，改善心功能[22～24]。PPARα激活它的配體非諾貝特可能在能量代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用，以保護(hù)急性心肌損傷。PPARα是有配體依賴性的轉(zhuǎn)錄因子，脂肪酸和貝特類藥物可激活PPARα的配體。PPARα的激活在心肌脂肪酸β氧化酶的基因表達(dá)中起著調(diào)控作用。體外實(shí)驗(yàn)研究也表明PPARα激活可保護(hù)大鼠缺血再灌注損傷的心肌[25]。PPARα可以促進(jìn)吸收、活化以及正常心肌代謝物轉(zhuǎn)化成脂肪酸，以及在與脂肪酸氧化相關(guān)的心肌線粒體上來調(diào)節(jié)大多數(shù)酶的核基因表達(dá)。有研究表明，在去除PPARα的小鼠中，至少有7種與脂肪酸代謝相關(guān)的酶的表達(dá)是非常低的，且脂肪酸氧化是下降的，從而導(dǎo)致心肌脂肪沉積和心肌纖維化出現(xiàn)[26]。PPARα激活可以減輕糖脂代謝紊亂的乳鼠心肌細(xì)胞的凋亡。急性心肌梗死時(shí)，PPARα的mRNA及脂肪酸氧化酶表達(dá)下降，而FFA反而增加，線粒體氧化磷酸化被抑制，ATP生成減少，從而加劇了心肌缺血損傷，同時(shí)也擴(kuò)大了梗死面積。激活PPARα可上調(diào)脂肪酸氧化酶基因的表達(dá)，以及增加脂肪酸氧化，降低在血清和心肌的游離脂肪酸含量。因此，PPARα可改善心肌的能量補(bǔ)充，同時(shí)，增強(qiáng)心肌的抗缺血能力，減少了梗死面積[27]。

3 結(jié) 語

綜上所述，考慮到PPARα的多效性，它已發(fā)展為治療多種疾病的重要目標(biāo)。PPARα參與許多功能，特別是血管疾病、炎性反應(yīng)和能量平衡的調(diào)節(jié)，因此已經(jīng)成為高血壓、肥胖，肥胖誘發(fā)的炎性反應(yīng)，以及一般代謝綜合征研究的重要方向。PPARα在心血管疾病中有著不可忽視的地位，相關(guān)研究顯示，在治療心血管疾病中他汀類藥物的有益作用可部分由PPARs的配體介導(dǎo)[28]。因此，配體激活的轉(zhuǎn)錄因子PPARα已成為治療心血管疾病的新目標(biāo)。

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黑龍江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.D201266)

150086 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科

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10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.028

2015-01-15)