• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    心臟成纖維細(xì)胞瞬時(shí)受體電位通道的研究進(jìn)展

    2015-06-09 14:25:46孫義潤綜述王德國王安才審校
    疑難病雜志 2015年10期
    關(guān)鍵詞:膜電位級聯(lián)膠原蛋白

    孫義潤綜述 王德國,王安才審校

    綜 述

    心臟成纖維細(xì)胞瞬時(shí)受體電位通道的研究進(jìn)展

    孫義潤綜述 王德國,王安才審校

    瞬時(shí)受體電位通道;心肌纖維化;心臟纖維細(xì)胞;鈣離子通透通道;TRP通道亞型

    心臟成纖維細(xì)胞(cardiac fibroblasts,CFs)在心臟中數(shù)量最多,病理狀態(tài)下CFs增殖遷移到損傷局部并活化為肌成纖維細(xì)胞(myofibroblasts, MFs),其表型和功能發(fā)生顯著改變,特征性表現(xiàn)為瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential,TRP)通道的表達(dá)水平升高,合成和分泌膠原蛋白功能劇增。在心臟纖維化的進(jìn)程中,TRP通道高度表達(dá)于CFs和MFs,誘導(dǎo)和加強(qiáng)心肌纖維化的級聯(lián)瀑布的發(fā)生,這與TRP通道的獨(dú)特性質(zhì)密切相關(guān),隨著研究的深入,潛在的TRP通道很可能成為抗纖維化治療的新靶點(diǎn)[1,2]。

    1 TRP通道的結(jié)構(gòu)和功能屬性

    TRP通道是非特異性陽離子通道,構(gòu)成成員眾多,目前有超過30個(gè)TRP通道家族成員在哺乳動物實(shí)驗(yàn)中被克隆,基于哺乳動物基因序列同源性,哺乳動物TRP通道大家族被分為6種亞型,在既往的研究中發(fā)現(xiàn)它們高度表達(dá)于心肌纖維細(xì)胞中,參與纖維化級聯(lián)瀑布的誘導(dǎo)和加強(qiáng),具有以下獨(dú)特性質(zhì):鈣離子通透、非電壓門控屬性及激活的機(jī)制多種多樣,使其在調(diào)控心肌纖維化過程中發(fā)揮的作用全面而強(qiáng)大,第一個(gè)實(shí)驗(yàn)獲得的TRP通道基因是在果蠅上克隆的,在針對哺乳動物體TRP通道的不斷研究中,越來越多的TRP通道家族成員被發(fā)現(xiàn),但它們本身具有明顯的序列同源性和結(jié)構(gòu)相似性,擁有一個(gè)共同的結(jié)構(gòu),包含6次跨膜蛋白,其N末端和C末端均在胞內(nèi),并由第五和第六次跨膜結(jié)構(gòu)域共同構(gòu)成非選擇性陽離子通道[3]。由于不像其他電壓門控離子通道,TRP通道在S4區(qū)缺乏一個(gè)完整的帶電氨基酸,鑄就了其鈣離子的非選擇性。基于哺乳動物基因序列同源性,哺乳動物TRP通道大家族被分為6種亞型,包括TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPP、TRPML,標(biāo)準(zhǔn)的TRPC通道包含7個(gè)成員(TRPC1~7),以異聚體的形式存在并形成功能通道,例如:TRPC1/TRPC4/TRPC5或者TRPC3/TRPC6/TRPC7;TRPC通道是鈣離子非選擇性陽離子通道,高度表達(dá)于心肌CFs、MFs中,大多數(shù)TRPC通道可由Gq-linked受體激活,其中TRPC3和TRPC6也能被DAG激活。TRPV亞型包含6個(gè)成員(TRPV1~6),主要是被有害的內(nèi)環(huán)境活化。變異的亞型TRPM包括8個(gè)成員(TRPM1~8),其中TRPM2、TRPM6和TRPM7不僅有通道功能而且C末端有酶切功能,TRPPA、TRPP和TRPML家族則是以細(xì)胞內(nèi)的離子通道形式存在[4]。綜上所述TRP通道可被許多因素調(diào)節(jié),包括心肌損傷、氧化應(yīng)激、機(jī)械應(yīng)力及炎性反應(yīng)刺激、溫度、滲透壓、pH值以及一些內(nèi)外源性配體和自分泌和旁分泌相關(guān)細(xì)胞因子(TGFβ1、PDGF、CTGF、ET-1、AngII)等,此外Gq-linked受體、細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高等也可使其活化,甚至一些TRP通道表現(xiàn)為本身結(jié)構(gòu)活躍。由于TRP通道具備以下獨(dú)特性質(zhì):鈣離子通透、非電壓門控屬性及激活的機(jī)制多種多樣,使TRP通道成為調(diào)控鈣離子進(jìn)入心肌成纖維細(xì)胞的最佳選擇[5]。

    多個(gè)信號通路和生物活性分子可以激活CFs,誘導(dǎo)CFs、MFs發(fā)生級聯(lián)瀑布,導(dǎo)致ECM沉積和纖維化的形成,其中CFs上TRP離子通道作為眾多生物活性分子的靶點(diǎn),調(diào)控整個(gè)纖維化進(jìn)程,最終誘發(fā)心臟纖維化與各種形式的心臟疾病,包括心肌病、心力衰竭和心律失常(圖1)[6]。

    圖1 多信號通路和生物活性分子激活CFS、MFS發(fā)生級聯(lián)瀑布

    2 TRP通道介導(dǎo)纖維化機(jī)制

    2.1 CFs的膜電位屬性 近期的研究表明CFs的靜息膜電位對CFs的電生理學(xué)特性具有深遠(yuǎn)的影響,它不僅能夠影響刺激—釋放偶聯(lián)、CFs到MFs的轉(zhuǎn)化,甚至對CFs與CFs之間細(xì)肌絲的聯(lián)動能力也產(chǎn)生重大影響。雖然心肌細(xì)胞的靜息膜電位通常約-80 mV,已處于相對活躍的狀態(tài),但CFs有更加活躍的靜息膜電位,使用傳統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)微電極記錄法,記錄到的原位心臟纖維細(xì)胞的靜息膜電位處于-31~-16 mV之間,而利用最新的膜片鉗技術(shù)記錄游離大鼠的心房成纖維細(xì)胞的靜息膜電位是-37 mV,但仍不能明確定位哪一種離子通道最終決定心臟成纖維細(xì)胞的靜息膜電位[7,8]。在國內(nèi)外的前瞻研究中指出,由Kir 2.1基因編碼的內(nèi)向整流鉀通道很可能導(dǎo)致靜息膜電位的發(fā)生,然而內(nèi)向整流鉀通道只被記錄在MFs上出現(xiàn)卻未在CFs上發(fā)現(xiàn),因此仍需要進(jìn)一步研究了解心臟CFs的靜息膜電位決定因素[9]。

    研究表明,電壓依賴性Na+和K+通道已經(jīng)被證實(shí)存在于CFs,此外一過性外向鉀離子電流(Ito)以及其他2種類型的延遲整流鉀離子電流也已經(jīng)被證實(shí)存在于大鼠的心室CFs,盡管這幾種K+通道的詳細(xì)的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)尚不清楚,但利用免疫印跡分析技術(shù)檢測蛋白質(zhì)表達(dá)水平的方法證實(shí)Kv1.2、Kv1.4、Kv1.5和Kv2.1 α-亞基參與編碼上述K+通道的蛋白結(jié)構(gòu)[10]。此外經(jīng)過國內(nèi)外數(shù)個(gè)科學(xué)團(tuán)隊(duì)的研究,電壓門控鈉通道,非電壓門控的K+和Cl-通道,K+電流激活的Ca2+相關(guān)通道都相繼證明存在于MFs上,其編碼基因也已經(jīng)被逐漸找到,其中Ca2+電流相關(guān)通道的參與纖維化發(fā)生逐漸被重視[11]。

    2.2 CFs上TRP通道的發(fā)現(xiàn)之旅 在心臟組織研究中,TRP通道的基因表達(dá)很容易通過RT-PCR技術(shù)檢測到。曾經(jīng)很多國內(nèi)外學(xué)者對于檢測標(biāo)本的可靠性表示質(zhì)疑,提出實(shí)驗(yàn)使用的心臟組織標(biāo)本除了富含纖維細(xì)胞外,心肌細(xì)胞及其他類型的細(xì)胞成分所占比例也較高,經(jīng)過近幾年的研究發(fā)現(xiàn),使用分離提純的纖維細(xì)胞和培養(yǎng)的纖維細(xì)胞,通過TR-PCR技術(shù),各種TRP通道的表達(dá)也逐漸被證實(shí)[12]。Berridge等[13]報(bào)道稱在新鮮分離的人類心房成纖維細(xì)胞中,TRPC1、TRPC6、TRPV2、TRPV4和TRPM7很容易被發(fā)現(xiàn),在培養(yǎng)的人類心肌纖維細(xì)胞,TRPC1、TRPC4和TRPC6在mRNA水平也呈現(xiàn)高表達(dá)。除此之外,在大鼠的心肌纖維細(xì)胞中,TRPC1、TRPC3、TRPC4、TRPC6、TRPV2、TRPV4、TRPM4、TRPM6及TRPM7也通過RT-PCR技術(shù)被發(fā)現(xiàn),但通過電生理技術(shù)觀測上述離子通道難度還很大,僅有小部分在實(shí)驗(yàn)階段[14]。

    通過電生理技術(shù),在心肌纖維細(xì)胞中第一個(gè)被記錄的TRP通道是TRPM7。在心肌纖維組織中表達(dá)很豐富,是人類和大鼠心臟纖維細(xì)胞中最主要的Ca2+通道介導(dǎo)CFs和MFs細(xì)胞內(nèi)外Ca2+電流的分布。Sukumaran等[15]證實(shí)并記錄了TRPM7通道電流的存在,而且這種非選擇性陽離子通道可以被c-利鈉肽(c-ANP)引出,證實(shí)TRPM7是一個(gè)獨(dú)特的陽離子通道,具有蛋白激酶功能,本身結(jié)構(gòu)較活躍,在生理?xiàng)l件下對Ca2+和Mg2+通透,產(chǎn)生小的內(nèi)向電流,在心肌成纖維細(xì)胞中是最主要的Ca2+通透通道之一,實(shí)驗(yàn)中通過抑制TRPM7通道相關(guān)Ca2+電流可對纖維化的進(jìn)程有明顯的控制作用,除此之外,Nilius等[16]對TRP大家族的通道電流也做了很全面的電生理學(xué)分析,TRPC3、TRPC6、TRPV4、TRPM2也逐漸通過電生理技術(shù)被記錄,進(jìn)一步證實(shí)TRP大家族的Ca2+電流的通透屬性在心肌纖維化的級聯(lián)瀑布中,發(fā)揮重要的作用。

    2.3 CFs上TRP通道相關(guān)Ca2+信號對纖維化影響的研究 Ca2+信號是廣泛存在的細(xì)胞內(nèi)第二信使,廣泛的參與信號傳導(dǎo),對各種細(xì)胞功能是必不可少的,包括酶和激素分泌、基因表達(dá)、細(xì)胞周期調(diào)控以及細(xì)胞凋亡,因此對于細(xì)胞內(nèi)外Ca2+分布的研究越來越多[17]。在針對細(xì)胞表面離子通道的研究中,由于TRP通道具有較小的電導(dǎo),可長時(shí)程地傳遞Ca2+信號,所以TRP通道相關(guān)的Ca2+信號作用越來越突出。有研究[18]證明進(jìn)出CFs細(xì)胞膜的Ca2+信號對細(xì)胞內(nèi)部Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放有觸發(fā)作用,Ca2+電流越強(qiáng),誘發(fā)的CFs纖維化級聯(lián)瀑布越劇烈,在不同種類的心臟標(biāo)本中,通過雙盲對照,特異性阻滯相應(yīng)的不同亞型的TRP通道,可明顯減少進(jìn)出細(xì)胞膜的Ca2+,說明進(jìn)入細(xì)胞膜的Ca2+電流可通過TRP通道調(diào)控。纖維化是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(extracellular matrix proteins ,ECM)的過度累積造成,其本身由CFs和它的分化類型MFs合成,在正常情況下,CFs是靜止的,獲得病理性的刺激增殖活化為MFs,且MFs能夠產(chǎn)生較CFs兩倍多的ECM,因此由CFs轉(zhuǎn)化為MFs是心臟纖維化的級聯(lián)瀑布中關(guān)鍵的一步,關(guān)鍵的一步在各種生物研究中由TRP通道介導(dǎo)的Ca2+信號介導(dǎo)的證據(jù)越來越充分[19]。成纖維細(xì)胞在生理情況下是靜態(tài)的,針對病理學(xué)的刺激,如心肌損傷、氧化應(yīng)激、機(jī)械牽拉、自分泌和旁分泌介質(zhì)水平的升高,炎性刺激,多個(gè)信號通道和多種生物活性分子共同作用激活CFs,導(dǎo)致CFs增殖、遷移、分化成MFs,細(xì)胞因子和生長因子的合成與釋放,組織基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的合成和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的沉淀,從而導(dǎo)致心臟纖維化的發(fā)生。此外ECM的降解酶主要是MMPs[20]。MMPs也是一組Ca2+依賴的蛋白酶家族,Ca2+位于酶的活性中心部位, 對酶的結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)是MMPs的特異性阻斷因子, 二者都由纖維細(xì)胞合成分泌, ECM 降解與沉積的平衡就由MMPs/TIMP 的比例維持,Ca2+就是此平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高則平衡向右移[21]。

    3 TRP通道介導(dǎo)心臟纖維化的危害

    3.1 心臟疾病中的纖維化 纖維化代表著過度的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的沉淀。心臟纖維化是阻礙心肌重塑的最基本組成部分,對于心臟功能而言,不僅導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)異常,心室壁硬化,減少收縮和舒張的整體性能,最終導(dǎo)致各種心臟疾病包括:心肌肥大、心力衰竭、心律失常等[22]。

    3.2 纖維化在缺血性心臟病中的研究 纖維化在缺血性心肌病中對阻礙心肌重塑導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性失敗發(fā)揮著重要的作用,由于慢性動脈疾病,在缺血性心肌病的晚期,表現(xiàn)為節(jié)段性的膠原蛋白累計(jì)為主并最終導(dǎo)致心臟衰竭,其中間質(zhì)纖維化平均占左右心室的28%和13%[23]。最新實(shí)驗(yàn)研究表明,在心肌梗死部位,血管緊張素II和血管緊張素I型受體迅速增加,其中血管緊張素受體高度定位于巨噬細(xì)胞和心肌梗死部位,此外轉(zhuǎn)化生長因子TGFβ1和I型膠原蛋白也被發(fā)現(xiàn)在梗死部位高表達(dá),這都?xì)w因于在心肌梗死部位及其附近邊緣地區(qū)大量CFs和MFs的增長。以自分泌和旁分泌的方式,CFs和MFs產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子對TGFβ1進(jìn)行正調(diào)節(jié),進(jìn)而增加膠原蛋白的產(chǎn)生。在壞死區(qū)域的心肌細(xì)胞梗死后被纖維化和梗死瘢痕所取代,正常的心肌細(xì)胞往往也被間質(zhì)纖維化損壞。由上述一系列反應(yīng)過程,梗死瘢痕和間質(zhì)纖維化最終導(dǎo)致受損部位的傳導(dǎo)、收縮和舒張功能下降[24]。

    3.3 纖維化在心律失常中的研究 在最常見的持續(xù)性心律失常的臨床模型里,房顫模型是纖維化致結(jié)構(gòu)重塑誘發(fā)心律失常的特征性模型。已經(jīng)證實(shí)大量的纖維組織逐漸增加出現(xiàn)在已知可識別心臟病伴發(fā)的房顫或單純性房顫患者的心肌組織中。在動物房顫模型中,通過藥物誘導(dǎo)纖維化獲得房顫過程中,大鼠表現(xiàn)出顯著的心房間質(zhì)纖維化而心室大小和組織結(jié)構(gòu)卻正常,其動作電位屬性和級聯(lián)蛋白中也未發(fā)現(xiàn)任何異常,這表明僅僅纖維化就可能導(dǎo)致房顫。在人的房顫模型中也獲得了類似的結(jié)果[25]。除此之外,纖維化的數(shù)量或范圍與房顫的發(fā)生率呈正相關(guān)也已被證實(shí),表明不管是動物模型數(shù)據(jù)還是房顫患者的數(shù)據(jù)都提示纖維化本身能夠提高房顫發(fā)生率。

    3.4 纖維化在心力衰竭中的研究 在心力衰竭中纖維化是絕對的不利因素,在高血壓性心臟病誘發(fā)心力衰竭模型中,纖維化的程度和面積與病變心臟的重量息息相關(guān)。在模型中的纖維組織證實(shí)主要是由I型膠原蛋白和少量的II型膠原蛋白組成。在心臟標(biāo)本中,纖維組織的抗拉強(qiáng)度甚至可與鋼相提并論,以至于使舒張期心室壁非常僵硬,難以再填充。在動物實(shí)驗(yàn)?zāi)P椭邪l(fā)現(xiàn)纖維化治療的轉(zhuǎn)歸與ACEI類藥物關(guān)系密切,規(guī)范化治療甚至可以逆轉(zhuǎn)左心室僵硬[26]。臨床研究中,患者接受雷米普利規(guī)范化治療還演示了ACEI類藥物能夠降低循環(huán)中I型膠原蛋白和II型膠原蛋白的水平/濃度,此外利用超聲心動圖評估用藥前后舒張期充盈情況也提示有明顯的好轉(zhuǎn)。這種逆轉(zhuǎn)纖維化的藥理干預(yù)表明,抗纖維化治療可以通過減少心臟纖維化的程度來延緩心力衰竭。

    4 小結(jié)

    纖維化的基本病理過程包括纖維組織過度增殖、異常凋亡以及ECM 過量沉積,這一過程改變了組織器官原有的正常結(jié)構(gòu), 引起其功能的相應(yīng)改變。纖維細(xì)胞膜上存在著與其增殖、凋亡以及ECM 合成、分泌和降解有密切關(guān)系的Ca2+通道(TRP),在心臟疾病中,纖維化的重要角色已經(jīng)眾所周知,然而卻很少有有效的方法針對纖維化相關(guān)性疾病進(jìn)行臨床干預(yù),這就強(qiáng)調(diào)需要對纖維化的潛在機(jī)制有新的見解和思路,從而為抗纖維化藥物的研發(fā)提供新的靶點(diǎn)。本文重點(diǎn)闡述TRP通道介導(dǎo)Ca2+信號在心肌纖維化級聯(lián)瀑布中調(diào)節(jié)CFs和MFs發(fā)揮的重要作用,其次在理論上為抗纖維化藥物提供藥物作用靶點(diǎn)(潛在的TRP通道)。

    1 Yue L,Xie J,Nattel S.Molecular determinants of cardiac fibroblast electrical function and therapeutic implications for atrial fibrillation[J].Cardiovasc Res,2011,89(4):744-753.

    2 Ikeda K,Nakajima T,Yamamoto Y,et al. Roles of transient receptor potential canonical ( TRPC) channels and reverse-mode Na+/Ca2+exchanger on cell proliferation in human cardiac fibroblasts .Effects of transforming growth factor β1 [J].Cell Calcium,2013,54:213- 225.

    3 Lijnen PJ,Piccart Y,Coenen T,et al.Angiotensin II-induced mitochondrial reactive oxygenspecies and peroxire-doxin-3 expression in cardiac fibroblasts[J].J Hypertens,2012,30(10):1986-1991.

    4 Blaho VA,Hla T.An update on the biology of sphingosine 1-phosphate receptors[J].J Lipid Res,2014,55(8):1596-1608.

    5 Yu Y,Chen S,Xiao C,et al.TRPM7 is involved in angiotensin II induced cardiac fibrosis development by mediating Calcium and Magnesium influx[J].Cell Calcium,2014,55(5):252-260.

    6 Tornquist K,Sukumaran P,Kemppainen K,et al.Canonical transient receptor potential Channel 2 (TRPC2): old name-new games. Importance in regulating of rat thyroid cell physiology[J].Pflugers Arch,2014,466(11):2025-2034.

    7 Pyne S,Pyne NJ.New perspectives on the role of sphingosine 1-phosphate in cancer[J].Handb Exp Pharmacol,2013,(216):55-71.

    8 Cheng KT,Ong HL,Liu X,et al.Contribution and regulation of TRPC channels in store-operated Ca2+entry[J].Curr Top Membr,2013,71:149-179.

    9 Chatelier A,Mercier A,Tremblier BA,et al.A distinct de novo expression of Nav1.5 Sodium channels in human atrial fibroblasts differentiated into myofibroblasts[J].Journal of Physiology-London,2012,590(17):4307-4319.

    10 Kalhori V,Kemppainen K,Asghar MY,et al.Sphingosine-1-Phosphate as a regulator of Hypoxia-Induced factor-1alpha in thyroid follicular carcinoma cells[J].Biomed&Biotechnol,2012,13(7):555-566.

    11 Storch U, Forst AL, Philipp M,et al. Transient receptor potential channel 1 (TRPC1) reduces calcium permeability in heteromeric channel complexes [J]. J Biol Chem,2013,287:3530-3540.

    12 Li M,Chen C,Zhou Z,et al.A TRPC1-mediated increase in store-operated Ca2+entry is required for the proliferation of adult hippocampal neural progenitor cells[J].Cell Calcium,2012,51(6):486-496.

    13 Berridge MJ,Bootman MD,Roderick HL.Calcium signalling: dynamics, homeostasis and remodelling[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2003,4(7):517-529.

    14 Ong, HL, de Souza LB, Cheng KT,et al. Physiological functions and regulation of TRPC channels [J].Handb Exp Pharmacol,2014,223:1005-1034.

    15 Sukumaran P,L?f C,Pulli I,et al.Significance of the transient receptor potential canonical 2 (TRPC2) Channel in the regulation of rat thyroid FRTL-5 cell proliferation, migration, adhesion and invasion[J].Mol Cell Endocrinol,2013,374(1/2):10-21.

    16 Nilius B,Szallasi A.Transient receptor potential channels as drug targets: from the science of basic research to the art of medicine[J].Pharmacol Rev,2014,66(3):676-814.17 Bernd Nilius,Grzegorz Owsianik,Genome Biol.The transient receptor potential family of ion channels [J].Genome biology,2011,12:218-229.18 Shinde AV, Frangogiannis NG. Fibroblasts in myocardial infarction:A role in inflammation and repair [J]. J Mol Cell Cardiol,2013,70C:74- 82.

    19 Harada M,Luo X,Qi XY,et al.Transient receptor potential canonical-3 channel-dependent fibroblast regulation in atrial fibrillation[J].Circulation,2012,126(17):2051-2064.

    20 Schwab A,Fabian A,Hanley PJ,et al.Role of ion channels and transporters in cell migration[J].Physiol Rev,2012,92(4):1865-1913.

    21 Siegel R,Ma JM,Zou ZH,et al.Cancer statistics, 2014[J].CA Cancer J Clin,2014,64(1):9-29.

    22 Kuang CY,Yu Y,Wang K,et al.Knockdown of transient receptor potential canonical-1 reduces the proliferation and migration of endothelial progenitor cells[J].Stem Cells Dev,2012,21(3):487-496.

    23 Tajeddine N,Gailly P.TRPC1 protein Channel is major regulator of epidermal growth factor receptor signaling[J].J Biol Chem,2012,287(20):16146-16157.

    24 Schwab A,Fabian A,Hanley PJ,et al.Role of ion channels and transporters in cell migration[J].Physiol Rev,2012,92(4):1865-1913.

    25 Tornquist K, Sukumaran P, Kemppainen K, et al. Canonical transient receptor potential channel 2 (TRPC2): old name-new games. Importance in regulating of rat thyroid cell physiology [J]. Pflugers Arch,2014,466:2025-2034.

    26 Tajeddine N,Gailly P.TRPC1 protein Channel is major regulator of epidermal growth factor receptor signaling[J].J Biol Chem,2012,287(20):16146-16157.

    241000 蕪湖,安徽省弋磯山醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科

    王安才,E-mail:yjswac@sina.com

    10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.031

    2015-05-27)

    猜你喜歡
    膜電位級聯(lián)膠原蛋白
    有關(guān)動作電位的“4坐標(biāo)2比較”
    參芪復(fù)方對GK大鼠骨骼肌線粒體膜電位及相關(guān)促凋亡蛋白的影響研究
    想不到你是這樣的膠原蛋白
    Coco薇(2017年12期)2018-01-03 21:27:09
    級聯(lián)LDPC碼的STBC-OFDM系統(tǒng)
    電子制作(2016年15期)2017-01-15 13:39:09
    美國肉參膠原蛋白肽對H2O2損傷PC12細(xì)胞的保護(hù)作用
    膠原蛋白在食品中的應(yīng)用現(xiàn)狀及其發(fā)展前景分析
    基于級聯(lián)MUSIC的面陣中的二維DOA估計(jì)算法
    梭魚骨膠原蛋白的提取及其性質(zhì)
    魚藤酮誘導(dǎo)PC12細(xì)胞凋亡及線粒體膜電位變化
    LCL濾波器在6kV級聯(lián)STATCOM中的應(yīng)用
    電測與儀表(2014年1期)2014-04-04 12:00:34
    国产男靠女视频免费网站| 一区福利在线观看| 在线观看66精品国产| 亚洲国产精品久久男人天堂| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 在线观看免费视频日本深夜| 久久久久精品国产欧美久久久| 制服诱惑二区| 亚洲九九香蕉| av在线播放免费不卡| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产激情久久老熟女| 中国美女看黄片| 最近视频中文字幕2019在线8| 一级a爱片免费观看的视频| 一区二区三区激情视频| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲黑人精品在线| 久久香蕉精品热| 久9热在线精品视频| 无遮挡黄片免费观看| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 极品教师在线免费播放| 婷婷亚洲欧美| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 免费观看精品视频网站| avwww免费| 国产精品久久电影中文字幕| 精品久久久久久,| 午夜精品在线福利| 老汉色∧v一级毛片| 国产精品 国内视频| 成人国产综合亚洲| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 国产精品一及| 日韩中文字幕欧美一区二区| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 操出白浆在线播放| 亚洲av电影在线进入| 无遮挡黄片免费观看| 999精品在线视频| 又黄又粗又硬又大视频| 最好的美女福利视频网| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 搡老妇女老女人老熟妇| 变态另类丝袜制服| 亚洲国产精品sss在线观看| 国产午夜福利久久久久久| 色综合婷婷激情| 国产人伦9x9x在线观看| 午夜激情福利司机影院| x7x7x7水蜜桃| 午夜精品久久久久久毛片777| 欧美zozozo另类| 久久久久久久午夜电影| 亚洲,欧美精品.| avwww免费| 人人妻人人澡欧美一区二区| 一二三四在线观看免费中文在| 精品一区二区三区av网在线观看| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 一级片免费观看大全| 九九热线精品视视频播放| 国产精品一及| 少妇人妻一区二区三区视频| 激情在线观看视频在线高清| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 国模一区二区三区四区视频 | 老司机在亚洲福利影院| 欧美大码av| 欧美日韩一级在线毛片| 五月玫瑰六月丁香| 久久亚洲精品不卡| 午夜福利18| 黄色女人牲交| 国产一区二区在线av高清观看| 人成视频在线观看免费观看| 国产成人精品久久二区二区91| 91国产中文字幕| 精品欧美国产一区二区三| 午夜老司机福利片| 性欧美人与动物交配| 国产精品永久免费网站| 一进一出抽搐动态| 91av网站免费观看| 国产又色又爽无遮挡免费看| 在线播放国产精品三级| 亚洲七黄色美女视频| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲国产中文字幕在线视频| 黄色视频,在线免费观看| 999久久久精品免费观看国产| 国产片内射在线| 最近最新中文字幕大全免费视频| 国产爱豆传媒在线观看 | 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 可以在线观看的亚洲视频| 国产高清有码在线观看视频 | 欧美乱妇无乱码| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| а√天堂www在线а√下载| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 久久这里只有精品中国| 婷婷精品国产亚洲av在线| 亚洲一区二区三区色噜噜| 久热爱精品视频在线9| 91九色精品人成在线观看| 国产探花在线观看一区二区| 中文字幕最新亚洲高清| 老司机午夜福利在线观看视频| 可以在线观看的亚洲视频| 久久香蕉激情| 国产精华一区二区三区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 免费观看人在逋| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 精品乱码久久久久久99久播| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 一区福利在线观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产三级中文精品| 日韩欧美 国产精品| 午夜视频精品福利| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 午夜激情av网站| www日本在线高清视频| 亚洲av片天天在线观看| 国产不卡一卡二| 欧美又色又爽又黄视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 欧美日韩黄片免| 欧美成人午夜精品| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产精品国产高清国产av| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 搡老熟女国产l中国老女人| 9191精品国产免费久久| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 日本 av在线| 丰满的人妻完整版| 亚洲片人在线观看| 五月伊人婷婷丁香| 搡老岳熟女国产| 亚洲国产精品sss在线观看| 国产三级在线视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| www.自偷自拍.com| 波多野结衣高清无吗| 国产三级中文精品| 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲成人精品中文字幕电影| 最好的美女福利视频网| 亚洲国产精品999在线| 男女下面进入的视频免费午夜| 美女午夜性视频免费| 男人舔女人下体高潮全视频| 99re在线观看精品视频| 久久亚洲精品不卡| 亚洲乱码一区二区免费版| 亚洲自拍偷在线| 搡老岳熟女国产| 国产高清激情床上av| 国产黄a三级三级三级人| 国产成年人精品一区二区| 久久精品影院6| videosex国产| 90打野战视频偷拍视频| 成在线人永久免费视频| or卡值多少钱| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 黄色视频,在线免费观看| 久久中文字幕一级| 51午夜福利影视在线观看| 啪啪无遮挡十八禁网站| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产成人影院久久av| 久久性视频一级片| 亚洲欧美日韩高清专用| 午夜精品久久久久久毛片777| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 亚洲人成伊人成综合网2020| 欧美黄色淫秽网站| 精品午夜福利视频在线观看一区| www.熟女人妻精品国产| 精品第一国产精品| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 香蕉久久夜色| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 成人精品一区二区免费| 黑人操中国人逼视频| 国产伦在线观看视频一区| 黄色成人免费大全| 日本五十路高清| 波多野结衣高清无吗| 国产不卡一卡二| 长腿黑丝高跟| 亚洲精品色激情综合| 国产精品日韩av在线免费观看| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 午夜激情福利司机影院| 亚洲免费av在线视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲第一电影网av| 一级毛片女人18水好多| 欧美日本视频| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 亚洲成人免费电影在线观看| 午夜福利高清视频| 久久国产乱子伦精品免费另类| 国产免费av片在线观看野外av| 亚洲av成人av| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲五月婷婷丁香| 国产亚洲欧美98| 黄色丝袜av网址大全| 高潮久久久久久久久久久不卡| 欧美高清成人免费视频www| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 中文亚洲av片在线观看爽| 日韩欧美 国产精品| 男女下面进入的视频免费午夜| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 又大又爽又粗| 午夜老司机福利片| 人妻久久中文字幕网| 级片在线观看| 制服诱惑二区| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲精品国产一区二区精华液| 久久久精品大字幕| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| av福利片在线观看| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 欧美zozozo另类| 国产v大片淫在线免费观看| netflix在线观看网站| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲 国产 在线| 18禁国产床啪视频网站| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 欧美成人免费av一区二区三区| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 欧美+亚洲+日韩+国产| 婷婷六月久久综合丁香| 99国产综合亚洲精品| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 国产精品永久免费网站| 国产免费男女视频| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 香蕉丝袜av| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产av一区在线观看免费| 99久久99久久久精品蜜桃| 熟女电影av网| 在线观看一区二区三区| a级毛片a级免费在线| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产日本99.免费观看| 久久久久久久久免费视频了| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产一级毛片七仙女欲春2| 无遮挡黄片免费观看| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久精品国产亚洲av高清一级| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 老司机午夜福利在线观看视频| 一级毛片高清免费大全| 国产视频一区二区在线看| 久久久国产欧美日韩av| 天堂√8在线中文| 99久久无色码亚洲精品果冻| 很黄的视频免费| 国产成人av激情在线播放| 国产精品免费视频内射| 少妇人妻一区二区三区视频| 夜夜爽天天搞| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产一级毛片七仙女欲春2| 久久久久久久久久黄片| 两性夫妻黄色片| 精品国产乱子伦一区二区三区| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 深夜精品福利| 久久香蕉激情| 国产成人精品久久二区二区免费| 久久久久久人人人人人| 黄片小视频在线播放| 日韩大码丰满熟妇| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲精品在线美女| avwww免费| 免费看美女性在线毛片视频| 久久午夜亚洲精品久久| 国产片内射在线| 欧美精品啪啪一区二区三区| 91字幕亚洲| 亚洲成人国产一区在线观看| 精品免费久久久久久久清纯| 欧美丝袜亚洲另类 | 亚洲精品色激情综合| 中国美女看黄片| 国产激情久久老熟女| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产av又大| 欧美久久黑人一区二区| 老司机靠b影院| 日韩三级视频一区二区三区| 日韩有码中文字幕| 亚洲av片天天在线观看| 国产精品久久久av美女十八| 狠狠狠狠99中文字幕| 久久久久精品国产欧美久久久| 日本黄大片高清| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| av免费在线观看网站| 欧美性猛交黑人性爽| 亚洲天堂国产精品一区在线| 最好的美女福利视频网| 毛片女人毛片| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产亚洲欧美98| 亚洲精品中文字幕在线视频| 久久亚洲真实| 91九色精品人成在线观看| 亚洲18禁久久av| 亚洲国产精品久久男人天堂| av天堂在线播放| tocl精华| 国语自产精品视频在线第100页| 久久精品综合一区二区三区| 制服人妻中文乱码| 亚洲乱码一区二区免费版| 午夜福利在线观看吧| 91老司机精品| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 亚洲黑人精品在线| 高清在线国产一区| 欧美三级亚洲精品| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产免费av片在线观看野外av| 人成视频在线观看免费观看| 人妻久久中文字幕网| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 99re在线观看精品视频| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲欧美精品综合久久99| 欧美性长视频在线观看| 国产在线观看jvid| 亚洲精品中文字幕一二三四区| e午夜精品久久久久久久| 久久久久免费精品人妻一区二区| 人人妻,人人澡人人爽秒播| a级毛片a级免费在线| 精品日产1卡2卡| 一级黄色大片毛片| 老汉色av国产亚洲站长工具| 在线观看免费午夜福利视频| 可以在线观看毛片的网站| 日本免费一区二区三区高清不卡| 亚洲熟妇熟女久久| 午夜精品久久久久久毛片777| 国产精品电影一区二区三区| 国产精品综合久久久久久久免费| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产av又大| 丁香六月欧美| 日韩精品青青久久久久久| 90打野战视频偷拍视频| 国产日本99.免费观看| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲国产精品999在线| 99国产精品一区二区蜜桃av| 色综合欧美亚洲国产小说| 色老头精品视频在线观看| 午夜福利欧美成人| 免费搜索国产男女视频| 国产久久久一区二区三区| 亚洲专区国产一区二区| 午夜免费观看网址| 久久九九热精品免费| 成人一区二区视频在线观看| 亚洲专区中文字幕在线| or卡值多少钱| 免费看日本二区| 国产精品一区二区精品视频观看| 久久精品国产清高在天天线| tocl精华| 中文字幕av在线有码专区| 99国产极品粉嫩在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 99久久综合精品五月天人人| 日韩精品中文字幕看吧| 国产高清激情床上av| 黄片大片在线免费观看| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 成在线人永久免费视频| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国产高清激情床上av| 日本一二三区视频观看| 天堂av国产一区二区熟女人妻 | 少妇人妻一区二区三区视频| 国产成人精品无人区| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 妹子高潮喷水视频| 国产三级黄色录像| 两人在一起打扑克的视频| 757午夜福利合集在线观看| 宅男免费午夜| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 欧美乱色亚洲激情| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 欧美乱妇无乱码| 国产成人精品久久二区二区免费| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 麻豆av在线久日| 可以在线观看毛片的网站| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 男男h啪啪无遮挡| 男女午夜视频在线观看| 久久久久久久精品吃奶| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 妹子高潮喷水视频| 淫秽高清视频在线观看| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产精品免费视频内射| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 性欧美人与动物交配| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产欧美日韩精品亚洲av| 免费在线观看成人毛片| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 免费在线观看完整版高清| 无人区码免费观看不卡| 欧美精品啪啪一区二区三区| 宅男免费午夜| 久久久国产成人免费| 无限看片的www在线观看| 国产欧美日韩一区二区三| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 在线观看舔阴道视频| avwww免费| 国产真实乱freesex| 亚洲专区字幕在线| 亚洲激情在线av| 三级毛片av免费| www日本在线高清视频| 亚洲,欧美精品.| 精品无人区乱码1区二区| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲,欧美精品.| 免费在线观看亚洲国产| 黄色成人免费大全| 国产高清视频在线观看网站| 日本一区二区免费在线视频| 欧美不卡视频在线免费观看 | 特大巨黑吊av在线直播| 国产午夜福利久久久久久| 香蕉丝袜av| 两个人看的免费小视频| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 丁香欧美五月| 欧美乱妇无乱码| 亚洲最大成人中文| 亚洲av美国av| 狂野欧美激情性xxxx| 不卡一级毛片| 国产高清有码在线观看视频 | 老熟妇乱子伦视频在线观看| 哪里可以看免费的av片| 亚洲av电影不卡..在线观看| 午夜视频精品福利| 老鸭窝网址在线观看| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 精品福利观看| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产1区2区3区精品| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产欧美日韩一区二区精品| 少妇熟女aⅴ在线视频| 国产一区二区激情短视频| 免费看日本二区| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| cao死你这个sao货| 日日夜夜操网爽| 国产av一区二区精品久久| 精品无人区乱码1区二区| 女同久久另类99精品国产91| 极品教师在线免费播放| 日本一本二区三区精品| 国产真人三级小视频在线观看| 一本久久中文字幕| 搞女人的毛片| 床上黄色一级片| 亚洲第一电影网av| 村上凉子中文字幕在线| 1024手机看黄色片| 精品福利观看| 久久中文字幕人妻熟女| 久久久精品大字幕| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产精品一区二区免费欧美| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产精品久久久久久精品电影| 日韩欧美国产在线观看| 在线视频色国产色| 女警被强在线播放| 亚洲一区二区三区色噜噜| 欧美黑人巨大hd| 在线观看舔阴道视频| 变态另类丝袜制服| 久久午夜综合久久蜜桃| 五月伊人婷婷丁香| 热99re8久久精品国产| 一区二区三区激情视频| 亚洲七黄色美女视频| netflix在线观看网站| 男女床上黄色一级片免费看| 99热这里只有精品一区 | 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| www日本黄色视频网| e午夜精品久久久久久久| 免费在线观看影片大全网站| 人成视频在线观看免费观看| 国产免费男女视频| videosex国产| 怎么达到女性高潮| 国产私拍福利视频在线观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 99国产极品粉嫩在线观看| 最近在线观看免费完整版| 麻豆成人av在线观看| 欧美成人性av电影在线观看| 欧美日本视频| 久久精品综合一区二区三区| 午夜精品一区二区三区免费看| 一进一出好大好爽视频| 老司机福利观看| 亚洲成人精品中文字幕电影| 午夜老司机福利片| 老司机靠b影院| 久久性视频一级片| 亚洲精品在线美女| av福利片在线| 男人舔奶头视频| 真人一进一出gif抽搐免费| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 日韩大码丰满熟妇| 黄色成人免费大全| 欧美黑人巨大hd| 亚洲国产精品合色在线| 一个人免费在线观看电影 | 久久久久久久久免费视频了| 两个人免费观看高清视频| 精品久久久久久成人av| 美女免费视频网站| 国产单亲对白刺激| 亚洲乱码一区二区免费版| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 中国美女看黄片| 国产精品99久久99久久久不卡| 欧美zozozo另类| 757午夜福利合集在线观看| 黄频高清免费视频| 一本大道久久a久久精品| 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲成av人片在线播放无| 中文字幕熟女人妻在线| 午夜日韩欧美国产| 免费高清视频大片| 免费在线观看日本一区| 黄色女人牲交| 伦理电影免费视频| 久久99热这里只有精品18| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 亚洲国产看品久久| 99久久综合精品五月天人人| 无遮挡黄片免费观看| www国产在线视频色| 啦啦啦免费观看视频1| 色av中文字幕| 国产高清激情床上av| 在线播放国产精品三级| 精品国产美女av久久久久小说| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 在线永久观看黄色视频| 级片在线观看| 国产精品免费一区二区三区在线| 制服人妻中文乱码| 岛国视频午夜一区免费看| 精品一区二区三区av网在线观看| 波多野结衣高清作品| 国产探花在线观看一区二区|