• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    心臟成纖維細(xì)胞瞬時(shí)受體電位通道的研究進(jìn)展

    2015-06-09 14:25:46孫義潤綜述王德國王安才審校
    疑難病雜志 2015年10期
    關(guān)鍵詞:膜電位級聯(lián)膠原蛋白

    孫義潤綜述 王德國,王安才審校

    綜 述

    心臟成纖維細(xì)胞瞬時(shí)受體電位通道的研究進(jìn)展

    孫義潤綜述 王德國,王安才審校

    瞬時(shí)受體電位通道;心肌纖維化;心臟纖維細(xì)胞;鈣離子通透通道;TRP通道亞型

    心臟成纖維細(xì)胞(cardiac fibroblasts,CFs)在心臟中數(shù)量最多,病理狀態(tài)下CFs增殖遷移到損傷局部并活化為肌成纖維細(xì)胞(myofibroblasts, MFs),其表型和功能發(fā)生顯著改變,特征性表現(xiàn)為瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential,TRP)通道的表達(dá)水平升高,合成和分泌膠原蛋白功能劇增。在心臟纖維化的進(jìn)程中,TRP通道高度表達(dá)于CFs和MFs,誘導(dǎo)和加強(qiáng)心肌纖維化的級聯(lián)瀑布的發(fā)生,這與TRP通道的獨(dú)特性質(zhì)密切相關(guān),隨著研究的深入,潛在的TRP通道很可能成為抗纖維化治療的新靶點(diǎn)[1,2]。

    1 TRP通道的結(jié)構(gòu)和功能屬性

    TRP通道是非特異性陽離子通道,構(gòu)成成員眾多,目前有超過30個(gè)TRP通道家族成員在哺乳動物實(shí)驗(yàn)中被克隆,基于哺乳動物基因序列同源性,哺乳動物TRP通道大家族被分為6種亞型,在既往的研究中發(fā)現(xiàn)它們高度表達(dá)于心肌纖維細(xì)胞中,參與纖維化級聯(lián)瀑布的誘導(dǎo)和加強(qiáng),具有以下獨(dú)特性質(zhì):鈣離子通透、非電壓門控屬性及激活的機(jī)制多種多樣,使其在調(diào)控心肌纖維化過程中發(fā)揮的作用全面而強(qiáng)大,第一個(gè)實(shí)驗(yàn)獲得的TRP通道基因是在果蠅上克隆的,在針對哺乳動物體TRP通道的不斷研究中,越來越多的TRP通道家族成員被發(fā)現(xiàn),但它們本身具有明顯的序列同源性和結(jié)構(gòu)相似性,擁有一個(gè)共同的結(jié)構(gòu),包含6次跨膜蛋白,其N末端和C末端均在胞內(nèi),并由第五和第六次跨膜結(jié)構(gòu)域共同構(gòu)成非選擇性陽離子通道[3]。由于不像其他電壓門控離子通道,TRP通道在S4區(qū)缺乏一個(gè)完整的帶電氨基酸,鑄就了其鈣離子的非選擇性。基于哺乳動物基因序列同源性,哺乳動物TRP通道大家族被分為6種亞型,包括TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPP、TRPML,標(biāo)準(zhǔn)的TRPC通道包含7個(gè)成員(TRPC1~7),以異聚體的形式存在并形成功能通道,例如:TRPC1/TRPC4/TRPC5或者TRPC3/TRPC6/TRPC7;TRPC通道是鈣離子非選擇性陽離子通道,高度表達(dá)于心肌CFs、MFs中,大多數(shù)TRPC通道可由Gq-linked受體激活,其中TRPC3和TRPC6也能被DAG激活。TRPV亞型包含6個(gè)成員(TRPV1~6),主要是被有害的內(nèi)環(huán)境活化。變異的亞型TRPM包括8個(gè)成員(TRPM1~8),其中TRPM2、TRPM6和TRPM7不僅有通道功能而且C末端有酶切功能,TRPPA、TRPP和TRPML家族則是以細(xì)胞內(nèi)的離子通道形式存在[4]。綜上所述TRP通道可被許多因素調(diào)節(jié),包括心肌損傷、氧化應(yīng)激、機(jī)械應(yīng)力及炎性反應(yīng)刺激、溫度、滲透壓、pH值以及一些內(nèi)外源性配體和自分泌和旁分泌相關(guān)細(xì)胞因子(TGFβ1、PDGF、CTGF、ET-1、AngII)等,此外Gq-linked受體、細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高等也可使其活化,甚至一些TRP通道表現(xiàn)為本身結(jié)構(gòu)活躍。由于TRP通道具備以下獨(dú)特性質(zhì):鈣離子通透、非電壓門控屬性及激活的機(jī)制多種多樣,使TRP通道成為調(diào)控鈣離子進(jìn)入心肌成纖維細(xì)胞的最佳選擇[5]。

    多個(gè)信號通路和生物活性分子可以激活CFs,誘導(dǎo)CFs、MFs發(fā)生級聯(lián)瀑布,導(dǎo)致ECM沉積和纖維化的形成,其中CFs上TRP離子通道作為眾多生物活性分子的靶點(diǎn),調(diào)控整個(gè)纖維化進(jìn)程,最終誘發(fā)心臟纖維化與各種形式的心臟疾病,包括心肌病、心力衰竭和心律失常(圖1)[6]。

    圖1 多信號通路和生物活性分子激活CFS、MFS發(fā)生級聯(lián)瀑布

    2 TRP通道介導(dǎo)纖維化機(jī)制

    2.1 CFs的膜電位屬性 近期的研究表明CFs的靜息膜電位對CFs的電生理學(xué)特性具有深遠(yuǎn)的影響,它不僅能夠影響刺激—釋放偶聯(lián)、CFs到MFs的轉(zhuǎn)化,甚至對CFs與CFs之間細(xì)肌絲的聯(lián)動能力也產(chǎn)生重大影響。雖然心肌細(xì)胞的靜息膜電位通常約-80 mV,已處于相對活躍的狀態(tài),但CFs有更加活躍的靜息膜電位,使用傳統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)微電極記錄法,記錄到的原位心臟纖維細(xì)胞的靜息膜電位處于-31~-16 mV之間,而利用最新的膜片鉗技術(shù)記錄游離大鼠的心房成纖維細(xì)胞的靜息膜電位是-37 mV,但仍不能明確定位哪一種離子通道最終決定心臟成纖維細(xì)胞的靜息膜電位[7,8]。在國內(nèi)外的前瞻研究中指出,由Kir 2.1基因編碼的內(nèi)向整流鉀通道很可能導(dǎo)致靜息膜電位的發(fā)生,然而內(nèi)向整流鉀通道只被記錄在MFs上出現(xiàn)卻未在CFs上發(fā)現(xiàn),因此仍需要進(jìn)一步研究了解心臟CFs的靜息膜電位決定因素[9]。

    研究表明,電壓依賴性Na+和K+通道已經(jīng)被證實(shí)存在于CFs,此外一過性外向鉀離子電流(Ito)以及其他2種類型的延遲整流鉀離子電流也已經(jīng)被證實(shí)存在于大鼠的心室CFs,盡管這幾種K+通道的詳細(xì)的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)尚不清楚,但利用免疫印跡分析技術(shù)檢測蛋白質(zhì)表達(dá)水平的方法證實(shí)Kv1.2、Kv1.4、Kv1.5和Kv2.1 α-亞基參與編碼上述K+通道的蛋白結(jié)構(gòu)[10]。此外經(jīng)過國內(nèi)外數(shù)個(gè)科學(xué)團(tuán)隊(duì)的研究,電壓門控鈉通道,非電壓門控的K+和Cl-通道,K+電流激活的Ca2+相關(guān)通道都相繼證明存在于MFs上,其編碼基因也已經(jīng)被逐漸找到,其中Ca2+電流相關(guān)通道的參與纖維化發(fā)生逐漸被重視[11]。

    2.2 CFs上TRP通道的發(fā)現(xiàn)之旅 在心臟組織研究中,TRP通道的基因表達(dá)很容易通過RT-PCR技術(shù)檢測到。曾經(jīng)很多國內(nèi)外學(xué)者對于檢測標(biāo)本的可靠性表示質(zhì)疑,提出實(shí)驗(yàn)使用的心臟組織標(biāo)本除了富含纖維細(xì)胞外,心肌細(xì)胞及其他類型的細(xì)胞成分所占比例也較高,經(jīng)過近幾年的研究發(fā)現(xiàn),使用分離提純的纖維細(xì)胞和培養(yǎng)的纖維細(xì)胞,通過TR-PCR技術(shù),各種TRP通道的表達(dá)也逐漸被證實(shí)[12]。Berridge等[13]報(bào)道稱在新鮮分離的人類心房成纖維細(xì)胞中,TRPC1、TRPC6、TRPV2、TRPV4和TRPM7很容易被發(fā)現(xiàn),在培養(yǎng)的人類心肌纖維細(xì)胞,TRPC1、TRPC4和TRPC6在mRNA水平也呈現(xiàn)高表達(dá)。除此之外,在大鼠的心肌纖維細(xì)胞中,TRPC1、TRPC3、TRPC4、TRPC6、TRPV2、TRPV4、TRPM4、TRPM6及TRPM7也通過RT-PCR技術(shù)被發(fā)現(xiàn),但通過電生理技術(shù)觀測上述離子通道難度還很大,僅有小部分在實(shí)驗(yàn)階段[14]。

    通過電生理技術(shù),在心肌纖維細(xì)胞中第一個(gè)被記錄的TRP通道是TRPM7。在心肌纖維組織中表達(dá)很豐富,是人類和大鼠心臟纖維細(xì)胞中最主要的Ca2+通道介導(dǎo)CFs和MFs細(xì)胞內(nèi)外Ca2+電流的分布。Sukumaran等[15]證實(shí)并記錄了TRPM7通道電流的存在,而且這種非選擇性陽離子通道可以被c-利鈉肽(c-ANP)引出,證實(shí)TRPM7是一個(gè)獨(dú)特的陽離子通道,具有蛋白激酶功能,本身結(jié)構(gòu)較活躍,在生理?xiàng)l件下對Ca2+和Mg2+通透,產(chǎn)生小的內(nèi)向電流,在心肌成纖維細(xì)胞中是最主要的Ca2+通透通道之一,實(shí)驗(yàn)中通過抑制TRPM7通道相關(guān)Ca2+電流可對纖維化的進(jìn)程有明顯的控制作用,除此之外,Nilius等[16]對TRP大家族的通道電流也做了很全面的電生理學(xué)分析,TRPC3、TRPC6、TRPV4、TRPM2也逐漸通過電生理技術(shù)被記錄,進(jìn)一步證實(shí)TRP大家族的Ca2+電流的通透屬性在心肌纖維化的級聯(lián)瀑布中,發(fā)揮重要的作用。

    2.3 CFs上TRP通道相關(guān)Ca2+信號對纖維化影響的研究 Ca2+信號是廣泛存在的細(xì)胞內(nèi)第二信使,廣泛的參與信號傳導(dǎo),對各種細(xì)胞功能是必不可少的,包括酶和激素分泌、基因表達(dá)、細(xì)胞周期調(diào)控以及細(xì)胞凋亡,因此對于細(xì)胞內(nèi)外Ca2+分布的研究越來越多[17]。在針對細(xì)胞表面離子通道的研究中,由于TRP通道具有較小的電導(dǎo),可長時(shí)程地傳遞Ca2+信號,所以TRP通道相關(guān)的Ca2+信號作用越來越突出。有研究[18]證明進(jìn)出CFs細(xì)胞膜的Ca2+信號對細(xì)胞內(nèi)部Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放有觸發(fā)作用,Ca2+電流越強(qiáng),誘發(fā)的CFs纖維化級聯(lián)瀑布越劇烈,在不同種類的心臟標(biāo)本中,通過雙盲對照,特異性阻滯相應(yīng)的不同亞型的TRP通道,可明顯減少進(jìn)出細(xì)胞膜的Ca2+,說明進(jìn)入細(xì)胞膜的Ca2+電流可通過TRP通道調(diào)控。纖維化是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(extracellular matrix proteins ,ECM)的過度累積造成,其本身由CFs和它的分化類型MFs合成,在正常情況下,CFs是靜止的,獲得病理性的刺激增殖活化為MFs,且MFs能夠產(chǎn)生較CFs兩倍多的ECM,因此由CFs轉(zhuǎn)化為MFs是心臟纖維化的級聯(lián)瀑布中關(guān)鍵的一步,關(guān)鍵的一步在各種生物研究中由TRP通道介導(dǎo)的Ca2+信號介導(dǎo)的證據(jù)越來越充分[19]。成纖維細(xì)胞在生理情況下是靜態(tài)的,針對病理學(xué)的刺激,如心肌損傷、氧化應(yīng)激、機(jī)械牽拉、自分泌和旁分泌介質(zhì)水平的升高,炎性刺激,多個(gè)信號通道和多種生物活性分子共同作用激活CFs,導(dǎo)致CFs增殖、遷移、分化成MFs,細(xì)胞因子和生長因子的合成與釋放,組織基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的合成和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的沉淀,從而導(dǎo)致心臟纖維化的發(fā)生。此外ECM的降解酶主要是MMPs[20]。MMPs也是一組Ca2+依賴的蛋白酶家族,Ca2+位于酶的活性中心部位, 對酶的結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)是MMPs的特異性阻斷因子, 二者都由纖維細(xì)胞合成分泌, ECM 降解與沉積的平衡就由MMPs/TIMP 的比例維持,Ca2+就是此平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高則平衡向右移[21]。

    3 TRP通道介導(dǎo)心臟纖維化的危害

    3.1 心臟疾病中的纖維化 纖維化代表著過度的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的沉淀。心臟纖維化是阻礙心肌重塑的最基本組成部分,對于心臟功能而言,不僅導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)異常,心室壁硬化,減少收縮和舒張的整體性能,最終導(dǎo)致各種心臟疾病包括:心肌肥大、心力衰竭、心律失常等[22]。

    3.2 纖維化在缺血性心臟病中的研究 纖維化在缺血性心肌病中對阻礙心肌重塑導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性失敗發(fā)揮著重要的作用,由于慢性動脈疾病,在缺血性心肌病的晚期,表現(xiàn)為節(jié)段性的膠原蛋白累計(jì)為主并最終導(dǎo)致心臟衰竭,其中間質(zhì)纖維化平均占左右心室的28%和13%[23]。最新實(shí)驗(yàn)研究表明,在心肌梗死部位,血管緊張素II和血管緊張素I型受體迅速增加,其中血管緊張素受體高度定位于巨噬細(xì)胞和心肌梗死部位,此外轉(zhuǎn)化生長因子TGFβ1和I型膠原蛋白也被發(fā)現(xiàn)在梗死部位高表達(dá),這都?xì)w因于在心肌梗死部位及其附近邊緣地區(qū)大量CFs和MFs的增長。以自分泌和旁分泌的方式,CFs和MFs產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子對TGFβ1進(jìn)行正調(diào)節(jié),進(jìn)而增加膠原蛋白的產(chǎn)生。在壞死區(qū)域的心肌細(xì)胞梗死后被纖維化和梗死瘢痕所取代,正常的心肌細(xì)胞往往也被間質(zhì)纖維化損壞。由上述一系列反應(yīng)過程,梗死瘢痕和間質(zhì)纖維化最終導(dǎo)致受損部位的傳導(dǎo)、收縮和舒張功能下降[24]。

    3.3 纖維化在心律失常中的研究 在最常見的持續(xù)性心律失常的臨床模型里,房顫模型是纖維化致結(jié)構(gòu)重塑誘發(fā)心律失常的特征性模型。已經(jīng)證實(shí)大量的纖維組織逐漸增加出現(xiàn)在已知可識別心臟病伴發(fā)的房顫或單純性房顫患者的心肌組織中。在動物房顫模型中,通過藥物誘導(dǎo)纖維化獲得房顫過程中,大鼠表現(xiàn)出顯著的心房間質(zhì)纖維化而心室大小和組織結(jié)構(gòu)卻正常,其動作電位屬性和級聯(lián)蛋白中也未發(fā)現(xiàn)任何異常,這表明僅僅纖維化就可能導(dǎo)致房顫。在人的房顫模型中也獲得了類似的結(jié)果[25]。除此之外,纖維化的數(shù)量或范圍與房顫的發(fā)生率呈正相關(guān)也已被證實(shí),表明不管是動物模型數(shù)據(jù)還是房顫患者的數(shù)據(jù)都提示纖維化本身能夠提高房顫發(fā)生率。

    3.4 纖維化在心力衰竭中的研究 在心力衰竭中纖維化是絕對的不利因素,在高血壓性心臟病誘發(fā)心力衰竭模型中,纖維化的程度和面積與病變心臟的重量息息相關(guān)。在模型中的纖維組織證實(shí)主要是由I型膠原蛋白和少量的II型膠原蛋白組成。在心臟標(biāo)本中,纖維組織的抗拉強(qiáng)度甚至可與鋼相提并論,以至于使舒張期心室壁非常僵硬,難以再填充。在動物實(shí)驗(yàn)?zāi)P椭邪l(fā)現(xiàn)纖維化治療的轉(zhuǎn)歸與ACEI類藥物關(guān)系密切,規(guī)范化治療甚至可以逆轉(zhuǎn)左心室僵硬[26]。臨床研究中,患者接受雷米普利規(guī)范化治療還演示了ACEI類藥物能夠降低循環(huán)中I型膠原蛋白和II型膠原蛋白的水平/濃度,此外利用超聲心動圖評估用藥前后舒張期充盈情況也提示有明顯的好轉(zhuǎn)。這種逆轉(zhuǎn)纖維化的藥理干預(yù)表明,抗纖維化治療可以通過減少心臟纖維化的程度來延緩心力衰竭。

    4 小結(jié)

    纖維化的基本病理過程包括纖維組織過度增殖、異常凋亡以及ECM 過量沉積,這一過程改變了組織器官原有的正常結(jié)構(gòu), 引起其功能的相應(yīng)改變。纖維細(xì)胞膜上存在著與其增殖、凋亡以及ECM 合成、分泌和降解有密切關(guān)系的Ca2+通道(TRP),在心臟疾病中,纖維化的重要角色已經(jīng)眾所周知,然而卻很少有有效的方法針對纖維化相關(guān)性疾病進(jìn)行臨床干預(yù),這就強(qiáng)調(diào)需要對纖維化的潛在機(jī)制有新的見解和思路,從而為抗纖維化藥物的研發(fā)提供新的靶點(diǎn)。本文重點(diǎn)闡述TRP通道介導(dǎo)Ca2+信號在心肌纖維化級聯(lián)瀑布中調(diào)節(jié)CFs和MFs發(fā)揮的重要作用,其次在理論上為抗纖維化藥物提供藥物作用靶點(diǎn)(潛在的TRP通道)。

    1 Yue L,Xie J,Nattel S.Molecular determinants of cardiac fibroblast electrical function and therapeutic implications for atrial fibrillation[J].Cardiovasc Res,2011,89(4):744-753.

    2 Ikeda K,Nakajima T,Yamamoto Y,et al. Roles of transient receptor potential canonical ( TRPC) channels and reverse-mode Na+/Ca2+exchanger on cell proliferation in human cardiac fibroblasts .Effects of transforming growth factor β1 [J].Cell Calcium,2013,54:213- 225.

    3 Lijnen PJ,Piccart Y,Coenen T,et al.Angiotensin II-induced mitochondrial reactive oxygenspecies and peroxire-doxin-3 expression in cardiac fibroblasts[J].J Hypertens,2012,30(10):1986-1991.

    4 Blaho VA,Hla T.An update on the biology of sphingosine 1-phosphate receptors[J].J Lipid Res,2014,55(8):1596-1608.

    5 Yu Y,Chen S,Xiao C,et al.TRPM7 is involved in angiotensin II induced cardiac fibrosis development by mediating Calcium and Magnesium influx[J].Cell Calcium,2014,55(5):252-260.

    6 Tornquist K,Sukumaran P,Kemppainen K,et al.Canonical transient receptor potential Channel 2 (TRPC2): old name-new games. Importance in regulating of rat thyroid cell physiology[J].Pflugers Arch,2014,466(11):2025-2034.

    7 Pyne S,Pyne NJ.New perspectives on the role of sphingosine 1-phosphate in cancer[J].Handb Exp Pharmacol,2013,(216):55-71.

    8 Cheng KT,Ong HL,Liu X,et al.Contribution and regulation of TRPC channels in store-operated Ca2+entry[J].Curr Top Membr,2013,71:149-179.

    9 Chatelier A,Mercier A,Tremblier BA,et al.A distinct de novo expression of Nav1.5 Sodium channels in human atrial fibroblasts differentiated into myofibroblasts[J].Journal of Physiology-London,2012,590(17):4307-4319.

    10 Kalhori V,Kemppainen K,Asghar MY,et al.Sphingosine-1-Phosphate as a regulator of Hypoxia-Induced factor-1alpha in thyroid follicular carcinoma cells[J].Biomed&Biotechnol,2012,13(7):555-566.

    11 Storch U, Forst AL, Philipp M,et al. Transient receptor potential channel 1 (TRPC1) reduces calcium permeability in heteromeric channel complexes [J]. J Biol Chem,2013,287:3530-3540.

    12 Li M,Chen C,Zhou Z,et al.A TRPC1-mediated increase in store-operated Ca2+entry is required for the proliferation of adult hippocampal neural progenitor cells[J].Cell Calcium,2012,51(6):486-496.

    13 Berridge MJ,Bootman MD,Roderick HL.Calcium signalling: dynamics, homeostasis and remodelling[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2003,4(7):517-529.

    14 Ong, HL, de Souza LB, Cheng KT,et al. Physiological functions and regulation of TRPC channels [J].Handb Exp Pharmacol,2014,223:1005-1034.

    15 Sukumaran P,L?f C,Pulli I,et al.Significance of the transient receptor potential canonical 2 (TRPC2) Channel in the regulation of rat thyroid FRTL-5 cell proliferation, migration, adhesion and invasion[J].Mol Cell Endocrinol,2013,374(1/2):10-21.

    16 Nilius B,Szallasi A.Transient receptor potential channels as drug targets: from the science of basic research to the art of medicine[J].Pharmacol Rev,2014,66(3):676-814.17 Bernd Nilius,Grzegorz Owsianik,Genome Biol.The transient receptor potential family of ion channels [J].Genome biology,2011,12:218-229.18 Shinde AV, Frangogiannis NG. Fibroblasts in myocardial infarction:A role in inflammation and repair [J]. J Mol Cell Cardiol,2013,70C:74- 82.

    19 Harada M,Luo X,Qi XY,et al.Transient receptor potential canonical-3 channel-dependent fibroblast regulation in atrial fibrillation[J].Circulation,2012,126(17):2051-2064.

    20 Schwab A,Fabian A,Hanley PJ,et al.Role of ion channels and transporters in cell migration[J].Physiol Rev,2012,92(4):1865-1913.

    21 Siegel R,Ma JM,Zou ZH,et al.Cancer statistics, 2014[J].CA Cancer J Clin,2014,64(1):9-29.

    22 Kuang CY,Yu Y,Wang K,et al.Knockdown of transient receptor potential canonical-1 reduces the proliferation and migration of endothelial progenitor cells[J].Stem Cells Dev,2012,21(3):487-496.

    23 Tajeddine N,Gailly P.TRPC1 protein Channel is major regulator of epidermal growth factor receptor signaling[J].J Biol Chem,2012,287(20):16146-16157.

    24 Schwab A,Fabian A,Hanley PJ,et al.Role of ion channels and transporters in cell migration[J].Physiol Rev,2012,92(4):1865-1913.

    25 Tornquist K, Sukumaran P, Kemppainen K, et al. Canonical transient receptor potential channel 2 (TRPC2): old name-new games. Importance in regulating of rat thyroid cell physiology [J]. Pflugers Arch,2014,466:2025-2034.

    26 Tajeddine N,Gailly P.TRPC1 protein Channel is major regulator of epidermal growth factor receptor signaling[J].J Biol Chem,2012,287(20):16146-16157.

    241000 蕪湖,安徽省弋磯山醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科

    王安才,E-mail:yjswac@sina.com

    10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.031

    2015-05-27)

    猜你喜歡
    膜電位級聯(lián)膠原蛋白
    有關(guān)動作電位的“4坐標(biāo)2比較”
    參芪復(fù)方對GK大鼠骨骼肌線粒體膜電位及相關(guān)促凋亡蛋白的影響研究
    想不到你是這樣的膠原蛋白
    Coco薇(2017年12期)2018-01-03 21:27:09
    級聯(lián)LDPC碼的STBC-OFDM系統(tǒng)
    電子制作(2016年15期)2017-01-15 13:39:09
    美國肉參膠原蛋白肽對H2O2損傷PC12細(xì)胞的保護(hù)作用
    膠原蛋白在食品中的應(yīng)用現(xiàn)狀及其發(fā)展前景分析
    基于級聯(lián)MUSIC的面陣中的二維DOA估計(jì)算法
    梭魚骨膠原蛋白的提取及其性質(zhì)
    魚藤酮誘導(dǎo)PC12細(xì)胞凋亡及線粒體膜電位變化
    LCL濾波器在6kV級聯(lián)STATCOM中的應(yīng)用
    電測與儀表(2014年1期)2014-04-04 12:00:34
    日韩欧美免费精品| 欧美日韩一级在线毛片| 丝袜在线中文字幕| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 最近中文字幕2019免费版| av线在线观看网站| 国产免费视频播放在线视频| 精品国产一区二区久久| 在线看a的网站| 国产91精品成人一区二区三区 | 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产又爽黄色视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲熟女精品中文字幕| 丝袜美腿诱惑在线| 国产高清视频在线播放一区 | 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产欧美亚洲国产| 国产日韩欧美在线精品| 黑人操中国人逼视频| 91麻豆av在线| 天天操日日干夜夜撸| 久久精品国产a三级三级三级| 九色亚洲精品在线播放| 欧美一级毛片孕妇| 丝袜美腿诱惑在线| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 国产老妇伦熟女老妇高清| 久久ye,这里只有精品| 桃红色精品国产亚洲av| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 欧美大码av| 操美女的视频在线观看| 国产精品偷伦视频观看了| av有码第一页| 深夜精品福利| tube8黄色片| 女性被躁到高潮视频| 窝窝影院91人妻| 久9热在线精品视频| 国产亚洲欧美在线一区二区| 婷婷成人精品国产| 国产99久久九九免费精品| 99久久国产精品久久久| 久久久国产精品麻豆| 欧美日韩av久久| 青青草视频在线视频观看| 欧美成狂野欧美在线观看| 99re6热这里在线精品视频| 热re99久久国产66热| 老司机午夜十八禁免费视频| 女人久久www免费人成看片| 美女国产高潮福利片在线看| 日韩大码丰满熟妇| 精品一品国产午夜福利视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 少妇人妻久久综合中文| 男女边摸边吃奶| av有码第一页| 国产成人系列免费观看| 国产在视频线精品| 一级片免费观看大全| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 中文字幕人妻丝袜制服| 热99久久久久精品小说推荐| 老熟女久久久| 一级黄色大片毛片| 真人做人爱边吃奶动态| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 黄片大片在线免费观看| 人成视频在线观看免费观看| 午夜福利在线免费观看网站| 午夜福利乱码中文字幕| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 欧美国产精品va在线观看不卡| 国产亚洲欧美精品永久| 美女主播在线视频| 国产91精品成人一区二区三区 | 精品一区二区三区四区五区乱码| 捣出白浆h1v1| 精品亚洲成国产av| 成年人午夜在线观看视频| 欧美国产精品一级二级三级| 亚洲美女黄色视频免费看| 岛国毛片在线播放| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 日韩一区二区三区影片| 色播在线永久视频| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 男女之事视频高清在线观看| 欧美日本中文国产一区发布| 超碰成人久久| 大片免费播放器 马上看| 亚洲欧洲日产国产| 男人操女人黄网站| 一级片免费观看大全| 性高湖久久久久久久久免费观看| 午夜免费观看性视频| 亚洲精品国产区一区二| 热re99久久国产66热| www.精华液| 女人精品久久久久毛片| 久久精品亚洲av国产电影网| 亚洲av日韩在线播放| a级片在线免费高清观看视频| 精品人妻1区二区| 亚洲成人免费电影在线观看| netflix在线观看网站| 国产高清videossex| 国产麻豆69| 各种免费的搞黄视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 成人国产av品久久久| 久久人妻熟女aⅴ| 欧美在线一区亚洲| 99国产精品一区二区蜜桃av | 国产精品亚洲av一区麻豆| 黄片大片在线免费观看| 国产亚洲精品久久久久5区| 在线精品无人区一区二区三| 久久久久久久大尺度免费视频| 老熟妇仑乱视频hdxx| 午夜两性在线视频| 水蜜桃什么品种好| a级毛片黄视频| 曰老女人黄片| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | www.自偷自拍.com| 婷婷成人精品国产| 12—13女人毛片做爰片一| 超碰97精品在线观看| 韩国高清视频一区二区三区| 欧美日韩精品网址| 又紧又爽又黄一区二区| 免费在线观看影片大全网站| 精品人妻一区二区三区麻豆| 韩国精品一区二区三区| tube8黄色片| 成年动漫av网址| 色94色欧美一区二区| 香蕉丝袜av| 亚洲国产欧美一区二区综合| 69精品国产乱码久久久| 99热网站在线观看| 99久久国产精品久久久| 国产成人av教育| 大码成人一级视频| 亚洲欧洲日产国产| 日本av手机在线免费观看| 9色porny在线观看| 久久综合国产亚洲精品| 多毛熟女@视频| 真人做人爱边吃奶动态| 一本久久精品| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 久久久久国产精品人妻一区二区| 美国免费a级毛片| 日日夜夜操网爽| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 精品福利永久在线观看| 国产精品成人在线| 欧美激情高清一区二区三区| av超薄肉色丝袜交足视频| 亚洲黑人精品在线| 一区二区三区精品91| 人人妻人人澡人人看| 亚洲avbb在线观看| 国产激情久久老熟女| 国产区一区二久久| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 成年女人毛片免费观看观看9 | 国产成人精品久久二区二区免费| 精品国产国语对白av| 久久久精品区二区三区| 日韩精品免费视频一区二区三区| 欧美激情高清一区二区三区| 男女免费视频国产| 久久99一区二区三区| 欧美在线一区亚洲| 久久精品成人免费网站| 后天国语完整版免费观看| 桃花免费在线播放| 少妇的丰满在线观看| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 亚洲欧洲日产国产| 丰满迷人的少妇在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看 | 69av精品久久久久久 | 欧美精品人与动牲交sv欧美| 免费人妻精品一区二区三区视频| 一区二区三区精品91| 亚洲熟女精品中文字幕| 99热国产这里只有精品6| 两人在一起打扑克的视频| 免费不卡黄色视频| 色婷婷av一区二区三区视频| 一级毛片电影观看| 99国产精品99久久久久| 999精品在线视频| 国产亚洲精品第一综合不卡| 另类亚洲欧美激情| 99精国产麻豆久久婷婷| 一区二区三区精品91| 欧美黄色淫秽网站| 国产黄色免费在线视频| 国产精品.久久久| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 999久久久国产精品视频| 黄色毛片三级朝国网站| 成人国产av品久久久| 久久热在线av| 欧美黄色淫秽网站| 国产精品偷伦视频观看了| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲国产精品一区三区| 99久久精品国产亚洲精品| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 永久免费av网站大全| 丝袜人妻中文字幕| 69av精品久久久久久 | 男女免费视频国产| 桃红色精品国产亚洲av| 久久精品亚洲av国产电影网| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产男人的电影天堂91| 精品一区在线观看国产| 久久久久久久久免费视频了| 中文字幕最新亚洲高清| 伦理电影免费视频| 欧美另类一区| 久久ye,这里只有精品| 国产精品一区二区免费欧美 | 欧美 日韩 精品 国产| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 一区在线观看完整版| 国产麻豆69| 成人三级做爰电影| 久久国产亚洲av麻豆专区| 一本久久精品| 少妇 在线观看| 嫩草影视91久久| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 亚洲人成电影观看| 午夜成年电影在线免费观看| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 欧美 日韩 精品 国产| 蜜桃在线观看..| 欧美在线一区亚洲| 日韩欧美免费精品| 电影成人av| 老司机午夜十八禁免费视频| 精品少妇久久久久久888优播| 下体分泌物呈黄色| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 少妇被粗大的猛进出69影院| 精品久久久久久久毛片微露脸 | 一区二区av电影网| 男女国产视频网站| 9191精品国产免费久久| a级毛片黄视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| 久久久精品免费免费高清| 色94色欧美一区二区| 日韩大码丰满熟妇| 在线av久久热| 一级毛片女人18水好多| av免费在线观看网站| 国产精品影院久久| 99精品欧美一区二区三区四区| 国产免费福利视频在线观看| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 美女扒开内裤让男人捅视频| 91精品国产国语对白视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 少妇精品久久久久久久| 亚洲视频免费观看视频| 欧美激情高清一区二区三区| 欧美日韩视频精品一区| 成人三级做爰电影| 亚洲av片天天在线观看| 国产日韩欧美视频二区| 日本91视频免费播放| 黄色视频不卡| 亚洲精品自拍成人| 欧美一级毛片孕妇| 精品少妇久久久久久888优播| 丝袜脚勾引网站| 涩涩av久久男人的天堂| www.av在线官网国产| 亚洲人成电影观看| 亚洲综合色网址| 国产1区2区3区精品| 日韩一区二区三区影片| 午夜福利视频在线观看免费| 国产av精品麻豆| 两人在一起打扑克的视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 久久av网站| 成年人黄色毛片网站| 欧美精品av麻豆av| 日韩一区二区三区影片| 黄片小视频在线播放| 香蕉国产在线看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲国产av影院在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 18禁观看日本| 成在线人永久免费视频| 桃花免费在线播放| 一本综合久久免费| 亚洲伊人色综图| 免费高清在线观看日韩| 一区二区av电影网| 一本综合久久免费| 波多野结衣av一区二区av| 精品久久久久久久毛片微露脸 | 我的亚洲天堂| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 成人免费观看视频高清| 桃花免费在线播放| 国产精品久久久久成人av| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 久久99一区二区三区| 夫妻午夜视频| 久久久久国产精品人妻一区二区| 午夜福利,免费看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 亚洲精品久久午夜乱码| 美女视频免费永久观看网站| videosex国产| 少妇人妻久久综合中文| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产亚洲精品第一综合不卡| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产精品免费大片| 一级黄色大片毛片| 黄片小视频在线播放| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲中文日韩欧美视频| 搡老岳熟女国产| 一级片免费观看大全| 欧美大码av| 12—13女人毛片做爰片一| 色94色欧美一区二区| 狂野欧美激情性xxxx| 我要看黄色一级片免费的| 日本欧美视频一区| 亚洲黑人精品在线| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 国产欧美日韩一区二区三区在线| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 精品欧美一区二区三区在线| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲国产日韩一区二区| 桃花免费在线播放| 黄色视频在线播放观看不卡| 久久毛片免费看一区二区三区| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 久久国产精品影院| 十八禁网站网址无遮挡| 99精品久久久久人妻精品| 国精品久久久久久国模美| 自线自在国产av| 91av网站免费观看| 欧美中文综合在线视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| 91成人精品电影| av超薄肉色丝袜交足视频| 制服人妻中文乱码| 国产一级毛片在线| 亚洲性夜色夜夜综合| 老司机午夜福利在线观看视频 | 精品久久久久久电影网| 一本大道久久a久久精品| avwww免费| 中国美女看黄片| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| av天堂在线播放| 男女免费视频国产| 男女高潮啪啪啪动态图| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 最黄视频免费看| 国产亚洲精品一区二区www | 大片电影免费在线观看免费| 国产视频一区二区在线看| www.av在线官网国产| e午夜精品久久久久久久| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 午夜福利一区二区在线看| 成年人黄色毛片网站| 国产成人免费无遮挡视频| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 色精品久久人妻99蜜桃| 黄色怎么调成土黄色| 涩涩av久久男人的天堂| 性色av乱码一区二区三区2| 多毛熟女@视频| 亚洲熟女毛片儿| 成人免费观看视频高清| 久久久国产一区二区| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 视频区欧美日本亚洲| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲一区中文字幕在线| 一区二区日韩欧美中文字幕| 十八禁人妻一区二区| 精品一区二区三区av网在线观看 | 亚洲精品av麻豆狂野| 无遮挡黄片免费观看| 欧美精品一区二区大全| 两个人看的免费小视频| 乱人伦中国视频| 日韩人妻精品一区2区三区| 日日夜夜操网爽| tube8黄色片| 亚洲精品自拍成人| 一区二区三区四区激情视频| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 亚洲人成电影观看| 亚洲欧洲日产国产| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 男女下面插进去视频免费观看| 免费在线观看日本一区| videos熟女内射| 最新的欧美精品一区二区| 色播在线永久视频| 久久久久久久大尺度免费视频| 男女床上黄色一级片免费看| 在线av久久热| 999久久久国产精品视频| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 亚洲专区中文字幕在线| 国产av一区二区精品久久| 亚洲天堂av无毛| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲久久久国产精品| 桃花免费在线播放| 国产精品一二三区在线看| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 欧美国产精品一级二级三级| 国产黄频视频在线观看| 波多野结衣一区麻豆| 欧美人与性动交α欧美软件| 人妻一区二区av| 亚洲成国产人片在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 欧美xxⅹ黑人| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产不卡av网站在线观看| 黄色片一级片一级黄色片| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 欧美精品一区二区免费开放| 青春草亚洲视频在线观看| 精品人妻在线不人妻| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲成人免费电影在线观看| 最新的欧美精品一区二区| 一边摸一边做爽爽视频免费| 又大又爽又粗| 一本大道久久a久久精品| 大香蕉久久网| 男男h啪啪无遮挡| 性高湖久久久久久久久免费观看| 91大片在线观看| 新久久久久国产一级毛片| 性少妇av在线| 91成人精品电影| e午夜精品久久久久久久| 天堂俺去俺来也www色官网| 男女下面插进去视频免费观看| 国产男女内射视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产成人av教育| 999久久久国产精品视频| 在线观看免费日韩欧美大片| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 午夜影院在线不卡| 极品人妻少妇av视频| 韩国高清视频一区二区三区| 中文欧美无线码| 久久久久久久久免费视频了| 在线精品无人区一区二区三| 免费在线观看日本一区| 国产在线视频一区二区| 精品国产乱子伦一区二区三区 | 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| av天堂久久9| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 人人妻人人澡人人看| 久久久精品区二区三区| 欧美在线一区亚洲| 99久久99久久久精品蜜桃| 亚洲视频免费观看视频| 首页视频小说图片口味搜索| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲成人手机| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 久久久久视频综合| 中文字幕制服av| 久久精品成人免费网站| 亚洲专区字幕在线| 在线天堂中文资源库| www.精华液| av在线app专区| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 国产精品1区2区在线观看. | 久久久国产精品麻豆| 久久ye,这里只有精品| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 欧美日韩福利视频一区二区| 久久国产精品影院| 老鸭窝网址在线观看| 99九九在线精品视频| 国产亚洲欧美在线一区二区| 亚洲精品久久午夜乱码| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲欧美色中文字幕在线| 三级毛片av免费| 男人舔女人的私密视频| 18在线观看网站| 色婷婷久久久亚洲欧美| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲色图综合在线观看| 高清视频免费观看一区二区| 国产精品欧美亚洲77777| 一个人免费看片子| 久久99一区二区三区| 又黄又粗又硬又大视频| 国产男女超爽视频在线观看| 一级毛片精品| 深夜精品福利| 亚洲情色 制服丝袜| kizo精华| 亚洲精品国产一区二区精华液| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 国产97色在线日韩免费| 亚洲 国产 在线| 99精品久久久久人妻精品| 激情视频va一区二区三区| 中国美女看黄片| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 久久中文字幕一级| 99久久综合免费| av有码第一页| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 捣出白浆h1v1| 国产精品一区二区免费欧美 | 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 精品少妇久久久久久888优播| 蜜桃在线观看..| 久久ye,这里只有精品| 午夜免费观看性视频| 夫妻午夜视频| 午夜免费观看性视频| 美女扒开内裤让男人捅视频| 日韩视频在线欧美| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 久久青草综合色| 黄片小视频在线播放| 亚洲情色 制服丝袜| 99re6热这里在线精品视频| 一级毛片电影观看| 国产免费av片在线观看野外av| 亚洲国产中文字幕在线视频| 日韩精品免费视频一区二区三区| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 美女中出高潮动态图| 久久久久视频综合| 少妇精品久久久久久久| 日韩中文字幕视频在线看片| 免费少妇av软件| 大码成人一级视频| 欧美在线黄色| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| avwww免费| 国产精品欧美亚洲77777| 人妻 亚洲 视频| 国产成人啪精品午夜网站| 欧美黑人精品巨大| 国产精品 欧美亚洲| 欧美变态另类bdsm刘玥| 久久久精品94久久精品| 成年动漫av网址| 男女高潮啪啪啪动态图| 1024香蕉在线观看| 久久影院123| 久久亚洲国产成人精品v| 日本av手机在线免费观看| 欧美激情极品国产一区二区三区| 一级毛片精品| 亚洲av电影在线进入| 在线观看舔阴道视频| 亚洲人成77777在线视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 精品久久久精品久久久|