養(yǎng)正消積膠囊配合介入化療或放療治療原發(fā)性肝癌有效性和安全性的Meta分析

楊立波，韓碩龍，高學(xué)東

薈萃分析

養(yǎng)正消積膠囊配合介入化療或放療治療原發(fā)性肝癌有效性和安全性的Meta分析

楊立波，韓碩龍，高學(xué)東

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)養(yǎng)正消積膠囊配合介入化療或放療治療原發(fā)性肝癌的臨床療效及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EM-base、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)，全面收集養(yǎng)正消積膠囊治療原發(fā)性肝癌的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果 共納入8個(gè)文獻(xiàn)，共1 868 例患者。Meta 分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，其實(shí)體腫瘤近期療效有效率(OR=1.36，95%CI 1.12～1.65，P=0.002)、生活質(zhì)量(OR=1.96，95%CI 1.52～2.54，P<0.01)及體質(zhì)量升高率(OR=1.97，95%CI 1.45～2.66,P<0.01)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其血白細(xì)胞下降(OR=0.35，95%CI 0.25～0.50，P<0.01)、血小板下降(OR=0.39，95%CI 0.28～0.54，P<0.01)及惡心嘔吐發(fā)生率(OR=0.30，95%CI 0.21～0.41，P<0.01)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 養(yǎng)正消積膠囊配合介入化療或放療治療原發(fā)性肝癌，能縮小腫瘤，改善生活質(zhì)量、提供體質(zhì)量，減輕放化療的不良反應(yīng)。

養(yǎng)正消積膠囊；原發(fā)性肝癌；Meta分析；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

原發(fā)性肝癌(簡稱肝癌)起病隱襲，進(jìn)展迅速、預(yù)后差，其全球發(fā)病率位居惡性腫瘤第5位，病死率位居腫瘤相關(guān)死亡第3位。我國是肝癌高發(fā)區(qū)，每年新增的肝癌患者占全球的1/2以上[1，2]。肝癌早期缺乏典型的臨床癥狀體征或無任何臨床癥狀，一旦出現(xiàn)臨床癥狀體征，大多數(shù)患者已處于中晚期，手術(shù)切除率僅20%[3]，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高。在多種惡性腫瘤中，肝癌是中醫(yī)藥治療最常見到效果的腫瘤之一。中醫(yī)藥在減少放化療不良反應(yīng)、改善臨床癥狀、提高生存質(zhì)量、控制復(fù)發(fā)等方面表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢，已成為學(xué)術(shù)界研究的熱點(diǎn)。

養(yǎng)正消積膠囊主要由黃芪、人參、莪術(shù)、半枝蓮等藥組成，是一種具有健脾益腎、化瘀解毒功效的中藥復(fù)方制劑[4]。與肝內(nèi)動(dòng)脈介入化療或放療聯(lián)用，有助于提高放化療療效、改善患者生存質(zhì)量、減輕對(duì)血液系統(tǒng)和肝臟的毒性作用。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)養(yǎng)正消積膠囊配合介入放化療治療肝癌的的臨床療效及安全性，以期為其臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(2)確診為肝癌且不能手術(shù)的中、晚期患者；(3)試驗(yàn)組采用介入治療或放療聯(lián)合養(yǎng)正消積膠囊治療，對(duì)照組采用單純介入治療或放療，2組患者其他治療措施(指除養(yǎng)正消積膠囊外的任何其他藥物或非藥物治療)一致；(4)治療周期和使用劑量不限。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I(xiàn)；(2)臨床前研究；(3)未設(shè)置對(duì)照組。

1.3 結(jié)局指標(biāo) (1)實(shí)體腫瘤近期療效：完全緩解(CR)指所有可見的病變完全消失并至少維持4周以上；部分緩解(PR)指腫塊病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少>50%，并維持4周以上；好轉(zhuǎn)(MR)指腫瘤病灶的兩徑乘積縮小25%～50%，無新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(SD)指腫瘤病灶的兩徑乘積縮小<25%，或增大<25%，無新病灶出現(xiàn)；惡化(PD)指腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%，或出現(xiàn)新病灶。有效=CR+PR+MR。(2)生存質(zhì)量(Karnofsky評(píng)分)：升高指治療后較治療前提高≥10分；穩(wěn)定指治療后較治療前變化<10分；下降指治療后較治療前下降≥10分。(3)體質(zhì)量：升高指治療后較治療前增加≥1.0 kg；穩(wěn)定指治療后較治療前增加或降低<1.0 kg；下降指治療后較治療前降低≥1.0 kg。(4)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、EMbase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均從建庫起至2015年6月19日。手工檢索相關(guān)資料(包括中國臨床試驗(yàn)登記庫)及各論文參考文獻(xiàn)目錄。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照 Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)(主要是隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法等)。由2位研究者獨(dú)立根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)納入試驗(yàn)，并相互核對(duì)，分歧通過討論或由第三方協(xié)助解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。各研究結(jié)果間異質(zhì)性分析采用Cochrane Q檢驗(yàn)和計(jì)算I2值，當(dāng)Q檢驗(yàn)P>0.1或I2<50%時(shí)認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢比(OR)及其 95%可信區(qū)間(95%CI)表示效應(yīng)量大小。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。圖形對(duì)稱，表示沒有發(fā)表偏倚，反之表示存在發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的基本特征 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)69篇，通過閱讀題目、摘要?jiǎng)h除重復(fù)文獻(xiàn)和非臨床研究文獻(xiàn)，再結(jié)合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行篩選，最終納入8篇文獻(xiàn)[5～12]，共1 868例患者。各研究的基線組間均衡可比。所有研究均聲明隨機(jī)分組，但無法判斷隨機(jī)分組的方法和分配隱藏的實(shí)施情況，各納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 實(shí)體腫瘤近期療效分析： 8個(gè)研究[5～12]均報(bào)道了實(shí)體腫瘤近期療效，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.64，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組實(shí)體腫瘤近期療效的有效率(53.75%)高于對(duì)照組(48.61%)，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.36，95%CI 1.12～1.65，P=0.002)，見圖1。漏斗圖分析顯示兩側(cè)對(duì)稱，不存在發(fā)表偏倚，見圖2。

2.2.2 生活質(zhì)量療效分析： 4個(gè)研究[6,8～10]報(bào)道了生活質(zhì)量療效，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組生活質(zhì)量的升高率(53.83%)高于對(duì)照組(37.15%)，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.96，95%CI 1.52～2.54，P<0.01)，見圖3。漏斗圖分析顯示兩側(cè)對(duì)稱，不存在發(fā)表偏倚，見圖4。

表1 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.3 體質(zhì)量療效分析： 3個(gè)研究[6,8,10]報(bào)道了生活質(zhì)量療效，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.22，I2=35%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組體質(zhì)量的升高率(35.30%)高于對(duì)照組(21.77%)，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.97，95%CI 1.45～2.66,P<0.01),見圖5。漏斗圖分析顯示兩側(cè)基本對(duì)稱，不存在發(fā)表偏倚,見圖6。

2.2.4 安全性分析：

2.2.4.1 血白細(xì)胞下降發(fā)生率[5，7，11，12]異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.32，I2=15%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組血白細(xì)胞下降發(fā)生率(17.85%)低于對(duì)照組(37.64%)，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.35，95%CI 0.25～0.50，P<0.01)。見圖7。

2.2.4.2 血小板下降發(fā)生率[5，7，11，12]異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.55，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組血小板下降發(fā)生率(20.60%)低于對(duì)照組(40.16%)，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.39，95%CI 0.28～0.54，P<0.01)。見圖8。

2.2.4.3 惡心嘔吐發(fā)生率[7，11，12]異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.81，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組惡心嘔吐發(fā)生率(28.57%)低于對(duì)照組(57.14%)，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.30，95%CI 0.21～0.41，P<0.01)。見圖9。

3 討 論

3.1 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的臨床意義 目前，介入化療或放療是不能手術(shù)的中、晚期肝癌患者首選的治療方法，但其不良反應(yīng)較多，部分患者不易耐受。中醫(yī)認(rèn)為，絡(luò)脈與經(jīng)脈共同構(gòu)成人體的脈絡(luò)系統(tǒng)，而惡性腫瘤的產(chǎn)生與痰濁、瘀血等凝聚于絡(luò)脈有關(guān)，其治療應(yīng)以通絡(luò)為原則。惡性腫瘤是一種虛實(shí)夾雜、虛而留積的病變，脾腎兩虧是其發(fā)病的病理基礎(chǔ)。腫瘤放化療在殺癌細(xì)胞的同時(shí)也使正常組織器官和病灶發(fā)生變性壞死，造成內(nèi)在瘀毒未盡，外在毒邪侵入體內(nèi)與內(nèi)在瘀毒相感，瘀毒互結(jié)于體內(nèi)，一系列瘀毒內(nèi)結(jié)的臨床證候，導(dǎo)致機(jī)體各種功能和生存質(zhì)量下降。因此，肝癌的治療應(yīng)以健脾益腎為主，并輔以化瘀解毒，通絡(luò)抗癌，配合放化療蕩滌痰濁瘀血癌毒，改善臟腑生理功能，使瘀去結(jié)消，熱清毒化。

養(yǎng)正消積膠囊以“健脾益腎、化瘀解毒”為大法，方中黃芪、女貞子健脾益腎、益氣養(yǎng)陰、提高免疫功能，使肝癌在放化療過程中呈現(xiàn)的脾腎兩虛得以盡快恢復(fù)，共立為君藥。人參、靈芝補(bǔ)脾氣、益精氣，輔助君藥以恢復(fù)虧耗脾腎之精氣；莪術(shù)化瘀散結(jié)，既破肝經(jīng)之積血，又調(diào)肝經(jīng)之氣滯；絞股藍(lán)清熱利濕，解毒消腫、補(bǔ)益脾胃，共為臣藥。白術(shù)、茯苓和中益氣、健脾益腎；白花蛇舌草、半枝蓮、白英，清熱解毒，散結(jié)消腫，共同加強(qiáng)絞股藍(lán)清熱解毒之功；雞內(nèi)金消脾胃之積，土鱉蟲破血逐瘀，搜剔絡(luò)脈瘀滯之邪；茵陳清熱利濕、健脾和胃，共用為佐藥。徐長卿散瘀通絡(luò)，引藥力直達(dá)病所，用為使藥。全方在健脾益腎基礎(chǔ)上，突出了扶正不留邪，祛邪不傷正的治療原則，切中配合放化療治療肝癌之脾腎兩虧、瘀毒內(nèi)結(jié)之病機(jī)。

3.2 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性 (1)納入的8篇文獻(xiàn)均未對(duì)隨機(jī)細(xì)節(jié)(隨機(jī)序列的產(chǎn)生和分配隱藏的實(shí)施)進(jìn)行報(bào)道，有2個(gè)研究[6，8]采用了安慰劑對(duì)照的雙盲設(shè)計(jì)，表明其在方法學(xué)上有一定的局限性。(2)所納入的文獻(xiàn)均未報(bào)道遠(yuǎn)期療效，僅部分文獻(xiàn)[5，7，11，12]報(bào)道了安全性數(shù)據(jù)，因而削弱了本研究關(guān)于遠(yuǎn)期療效和安全性評(píng)價(jià)的證據(jù)強(qiáng)度。(3)所納入的文獻(xiàn)缺乏國外相關(guān)文獻(xiàn)，降低了本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論的外推性。

Meta分析結(jié)果顯示，養(yǎng)正消積膠囊配合介入化療或放療治療原發(fā)性肝癌，能縮小腫瘤，改善生活質(zhì)量、提供體質(zhì)量，減輕放化療的不良反應(yīng)。所納入的8個(gè)試驗(yàn)的研究周期為4～12周，故養(yǎng)正消積膠囊的遠(yuǎn)期療效尚不能得出結(jié)論。要為臨床實(shí)踐提供高質(zhì)量的證據(jù)，開展更多長期的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是非常必要的，這對(duì)進(jìn)一步證實(shí)養(yǎng)正消積膠囊的有效性和安全性具有重大意義。

1 中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員,會(huì)中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作委員會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組. 原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識(shí)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2009,14(3):259-269.

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Meta-analysis ofYangzhengxiaojicapsule combined with interventional chemotherapy or radiotherapy in the treatment of primary hepatocellular carcinoma

YANGLibo,HANShuolong,GAOXuedong.HebeiYilingHospital/HebeiYilingMedicalResearchInstitute,HebeiProvince,Shijiazhuang050035,China

Objective To systemic evaluate the clinical efficacy and safety ofYangzhengxiaojicapsule combined with interventional chemotherapy or radiotherapy in the treatment of primary liver cancer.Methods Computer retrieval PubMed, EM and base, CNKI, Wanfang Data, Chinese doctoral dissertations full text database, China outstanding master's Degree Dissertation Full-text data, comprehensive collected all randomized controlled trials ofYangzhengxiaojicapsule in the treatment of primary hepatocellular carcinoma (HCC). Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.Results A total of 8 literatures were included, and a total of 1 868 patients were included. Meta-analysis results showed: compared the experimental group and the control group, recent effect of treating solid tumor (OR=1.36, 95%CI 1.12-1.65,P=0.002), quality of life (OR=1.96, 95%CI 1.52-2.54,P<0.01) and body mass increased rate (OR=1.97, 95%CI 1.45-2.66,P<0.01) were significant different; the white blood cells decreased rate (OR=0.35, 95%CI 0.25-0.50,P<0.01), platelet decreased rate (OR=0.39, 95%CI 0.28-0.54,P<0.01) and nausea vomiting occurred rate (OR=0.30, 95%CI 0.21-0.41,P<0.01)’s differences were different statistical significance.ConclusionYangzhengxiaojicapsule combined with interventional chemotherapy or radiotherapy in the treatment of primary hepatocellular carcinoma can decrease tumor size, improve life quality, raise the quality of donor and reduce the adverse effects of radiotherapy and chemotherapy.

Yangzhengxiaojicapsule; Primary hepatocellular carcinoma; Meta-analysis; System evaluation; Randomized controlled trials

050035 石家莊，河北以嶺醫(yī)院/河北以嶺醫(yī)院研究院

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.025

2015-07-09)