大劑量炔諾酮致眼底病變1例和文獻(xiàn)分析

劉瑞凝，尹燕春

1.北京和睦家醫(yī)院藥劑科，北京 100016；2.清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部科，北京 100016

早在1972年Schenker和W ilensky就分別關(guān)注口服避孕藥引起的微靜脈血栓問(wèn)題[1,2]，而大劑量孕激素類藥物導(dǎo)致的眼底血栓形成和繼發(fā)的視網(wǎng)膜病變尚未見(jiàn)有中文報(bào)道。本文是作者在工作中遇到的1例少見(jiàn)的因服用大劑量炔諾酮突然停藥后出現(xiàn)的視網(wǎng)膜病變。因此，擬結(jié)合Medline收錄的類似文獻(xiàn)，總結(jié)和提煉孕激素導(dǎo)致的視網(wǎng)膜血栓及繼發(fā)的滲出性視網(wǎng)膜病變的表現(xiàn)、機(jī)制、特點(diǎn)和臨床處置辦法，供臨床參考。

1 病例資料

患者為41歲女性，因?yàn)楣δ苄宰訉m出血而在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院(山東濟(jì)寧)接受大劑量炔諾酮(上海信誼制藥廠，0.625mg/片)治療，每天服用10mg(16片)，連續(xù)服用21d，然后停藥7d。在服用3個(gè)療程后停藥，患者突然出現(xiàn)左眼視野變形、缺失。查眼底提示左眼視網(wǎng)膜靜脈變粗、腫脹、曲張，伴2處視網(wǎng)膜出血和輕度視盤水腫。

患者既往體健，無(wú)高血壓、糖尿病、冠心病和血脂異常，無(wú)其它藥物應(yīng)用史，無(wú)外傷史?；颊咧白笱酆陀已垡暳Ψ謩e為1.2和1.5，從事口腔科根管治療等精細(xì)工作?；颊咭?yàn)楣δ苄宰訉m出血接受口服大劑量炔諾酮治療。出現(xiàn)視覺(jué)異常后患者先后在當(dāng)?shù)亍⒈本┑榷嗉裔t(yī)院的眼科尋求治療，包括卵磷脂絡(luò)合碘(沃麗汀)、抗炎等治療，后來(lái)接受雷珠單抗注射液(10mg/m L，每瓶裝量0.20m L)治療1次。目前患者左眼視力穩(wěn)定在0.2。

2 文獻(xiàn)報(bào)道

以“炔諾酮”“孕激素”或“口服避孕藥”和“眼底病變”檢索中文的萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和同方數(shù)據(jù)庫(kù)，未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)報(bào)道。Medline數(shù)據(jù)庫(kù)有少量相關(guān)文獻(xiàn)。

而Radnót等[3]于1973年第一次報(bào)道了口服避孕藥引起眼科相關(guān)的不良反應(yīng)。目前，文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)了復(fù)方口服避孕藥[4-6]、事后緊急避孕藥[7]、激素替代治療[8]和大劑量的孕激素[9,10]都可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜靜脈栓塞。

Friedman等[4]報(bào)道了3例患者口服復(fù)方避孕藥(醋酸炔諾酮3.0mg和炔雌醇 0.08mg)后出現(xiàn)了單眼的視野模糊或突然視力喪失。Leong等[3]報(bào)道1例女性服用避孕藥后出現(xiàn)了中央視網(wǎng)膜靜脈栓塞。Perry 等[6]報(bào)道了1例17歲女孩服用避孕藥Ortho-Novum(每片含乙炔基雌二醇0.035mg，炔諾酮1.0mg)8個(gè)月后，其左眼視敏度降至6/9(20/30)，眼底檢查提示睫狀視網(wǎng)膜動(dòng)脈分支處出視網(wǎng)膜水腫，導(dǎo)致出現(xiàn)了中心盲點(diǎn)暗點(diǎn)。患者停藥后視敏度提高到了6/6(20/20)。

Lake等[7]在1999年報(bào)道了1例33歲女性患者，主訴右眼視覺(jué)模糊10余天，癥狀出現(xiàn)在患者服用事后緊急避孕藥PC4(每片含炔諾酮500 μg，炔雌醇50μg，服用方法：72h內(nèi)服用2片，12h后再服用2片)第2天醒來(lái)后出現(xiàn)右眼視力模糊?；颊呒韧鶡o(wú)眼病和其它病史，無(wú)其它血栓危險(xiǎn)因素。眼底鏡檢查確認(rèn)右眼視網(wǎng)膜靜脈栓塞，隨后的熒光素血管造影證實(shí)了這一診斷?；颊呓邮馨⑺酒チ?5mg，qd治療，8周后眼底檢查恢復(fù)正常。

Lanzetta等[9]報(bào)道了1例30歲吸煙女性，在懷孕16周后右眼出現(xiàn)中心旁暗點(diǎn)，懷疑為弓形體視網(wǎng)膜炎而就診?；颊咧霸霈F(xiàn)短暫的黒朦，第8周出現(xiàn)了先兆流產(chǎn)，因此患者接受了2周的己酸羥孕酮(250mg/d)靜脈注射治療。眼底檢查提示右眼底小范圍的微動(dòng)脈阻塞和大面積的脫脂棉樣斑塊(cottonwool patch)，視野檢查顯示在缺血的視網(wǎng)膜區(qū)域存在絕對(duì)的黃斑旁暗點(diǎn)。患者此前應(yīng)用含雌二醇和孕激素的口服避孕藥5年。實(shí)驗(yàn)室檢查患者的凝血功能沒(méi)有異常。妊娠本身就是一個(gè)高凝狀態(tài)，合用大劑量的孕激素保胎治療可能是造成眼底病變的主要因素。Osborne 等[10]報(bào)道了1例32歲女性患者，主訴醒來(lái)后發(fā)現(xiàn)左眼視物模糊1天?；颊呤墙】档姆俏鼰熣撸韧鶡o(wú)眼科和其它疾病史，也沒(méi)有服用藥物。但是患者為了婚禮，在發(fā)病前1天早上服用了15mg的炔諾酮(Utovlan)來(lái)推遲月經(jīng)。眼底檢查發(fā)現(xiàn)，中心視網(wǎng)膜堵塞導(dǎo)致的眼底病變，熒光素血管造影也證實(shí)了這一診斷?；颊哂已壅?。進(jìn)一步的檢查排除了患者可能有的其它靜脈血栓危險(xiǎn)因素?；颊呓邮馨⑺酒チ?5mg，qd治療，6周后眼底檢查恢復(fù)正常，但是6個(gè)月后視物模糊現(xiàn)象仍然沒(méi)有完全緩解。

3 機(jī)制分析

研究發(fā)現(xiàn)[11]，大劑量的合成孕激素可能破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響血管重構(gòu)過(guò)程：(1)影響脂代謝而促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展；(2)下調(diào)前列環(huán)素的表達(dá)，影響了前列環(huán)素?cái)U(kuò)張血管和抑制血小板聚集的活性，誘導(dǎo)血栓形成；(3)升高彈力蛋白水平而導(dǎo)致動(dòng)脈壁增厚。上述因素可能最終導(dǎo)致血管阻塞。

4 臨床處置

本例患者在發(fā)病后迅速給予對(duì)癥支持治療，包括卵磷脂絡(luò)合碘(沃麗汀)治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞，同時(shí)給予局部的抗感染治療。后又接受了血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)抗體雷珠單抗治療，控制新生血管的形成。這些實(shí)驗(yàn)性的治療對(duì)類似疾病的治療也有參考價(jià)值。

炔諾酮因?yàn)槠漭^強(qiáng)的雄激素作用，容易導(dǎo)致多毛、血脂異常等不良反應(yīng)，臨床已經(jīng)較少使用，但是臨床仍然應(yīng)用含有合成孕激素的各種藥物，如口服避孕藥、事后緊急避孕藥、激素替代治療藥物等。因此建議臨床在使用這類藥物時(shí)要遵循以下建議[12,13]：(1)在應(yīng)用大劑量孕激素類似物時(shí)要評(píng)估患者的靜脈血栓危險(xiǎn)因素：靜脈血栓史、手術(shù)史、一級(jí)親屬＜45 歲時(shí)發(fā)生深靜脈血栓(VTE)、不能活動(dòng)、妊娠、產(chǎn)褥期(21天內(nèi))、吸煙、高血壓、高血脂、肥胖、糖尿病、腦卒中、血栓家族史等。實(shí)際上，世界衛(wèi)生組織[13]在口服避孕藥使用指南中指出，除上述情況外，下列患者同樣應(yīng)該禁用含孕激素的口服避孕藥：抗磷脂抗體陽(yáng)性、偏頭痛、嚴(yán)重肝病、乳腺癌等；(2)一旦出現(xiàn)視物模糊應(yīng)立即停藥，行眼底檢查和造影確認(rèn)后可應(yīng)用阿司匹林75mg，qd治療2個(gè)月左右。

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