生物標(biāo)志物在乳腺腫瘤治療中的應(yīng)用及進(jìn)展

霍記平，趙志剛

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050

乳腺癌是源于乳腺導(dǎo)管上皮的惡性腫瘤，目前已成為威脅女性健康的第一大殺手。2008年全球乳腺癌新發(fā)病例138萬，占女性癌癥發(fā)病總數(shù)的23%[1]。在我國，乳腺癌占所有惡性腫瘤的7%一10%[2]，其死亡率僅次于肺癌而位居第二位[3]，在上海等大中城市，乳腺癌患病率已連續(xù)20年位居女性惡性腫瘤第一位[4]，且有逐年上升的趨勢。

目前，基因和蛋白質(zhì)等腫瘤標(biāo)志物[5]越來越廣泛地被用于乳腺癌的術(shù)前診斷、指導(dǎo)治療和預(yù)后判斷。常用生物標(biāo)志物可分為以下6類：(1) 激素受體：雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)[6]。(2)原癌基因和抑癌基因：癌基因包括人上皮生長因子受體2(HER2)等，抑癌基因包括易感基因1(BRCA1)、p53、nm23、Fhit[6]等。(3)增殖與凋亡因子：包括細(xì)胞周期蛋白cyclin Dl、細(xì)胞周期素E(Cyclin E)[2]、Bc l-2基因、PCNA等[6]。(4)侵襲和轉(zhuǎn)移因子：包括細(xì)胞黏附因子E-cadherin，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGF[3]等。(5)特異性蛋白：端粒酶、PSA[3]、PS2、乳腺珠蛋白(MG)、TPS和腫瘤抗原15-3(CA l5-3)等[6]。(6) microRNA：miR-21、miR-10b、miR-373、m iR-520c[7-9]、m iR-31、m iR-126、m iR-335等[10-13]。本文將對生物標(biāo)志物在乳腺癌診斷和治療中的應(yīng)用和研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 激素受體

乳腺是性激素依賴器官，乳腺細(xì)胞上存在雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)[3]受體，通常ER和PR以無活性形式存在，當(dāng)分別被雌、孕激素識別后激活，調(diào)控乳腺細(xì)胞的生長、發(fā)育和細(xì)胞增殖[14]。當(dāng)上皮細(xì)胞發(fā)生癌變時，ER和PR部分或完全缺失[15]。

根據(jù)ER和PR的表達(dá)情況，可把乳腺癌分為激素依賴性和非依賴性兩類[6]，同時可作為判斷預(yù)后和內(nèi)分泌治療的指標(biāo)。

ER和PR表達(dá)陽性表明腫瘤細(xì)胞惡性程度較低[3]，屬于激素依賴性，癌細(xì)胞的生長和增殖受內(nèi)分泌調(diào)控，適用于內(nèi)分泌治療，且治療效果與ER和PR的表達(dá)程度為正相關(guān)[15]。ER陽性者內(nèi)分泌治療的有效率約為60%，ER和PR均表達(dá)陽性者，內(nèi)分泌治療的有效率高達(dá)80%[6]，而ER陰性者僅為5%-10%[15]。但ER陽性患者容易對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐受[2]，且隨著病程發(fā)展，ER對乳腺癌長期預(yù)后的影響逐漸減弱[15]，ER陰性患者較ER陽性患者具有更高的化療敏感性[14]。

2 原癌基因和抑癌基因

2.1 原癌基因HER2 HER2原癌基因位于17號染色體q21上，編碼p185跨膜糖蛋白，它能夠促進(jìn)腫瘤新生血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，抑制細(xì)胞凋亡，增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力等。在正常組織中為陰性或微量表達(dá)，在乳腺、卵巢等惡性腫瘤中均可有過量表達(dá)[16]。

HER2過量表達(dá)是判斷乳腺癌預(yù)后差的重要指標(biāo)之一[14]。正常情況下，HER2癌基因處于非激活狀態(tài)，當(dāng)受到某些因素被激活后，其結(jié)構(gòu)或表達(dá)調(diào)控失常，具有腫瘤轉(zhuǎn)化活性。20%-30%乳腺癌病人有HER2基因的過量表達(dá)[15]，往往表現(xiàn)為腫瘤惡性程度高、病情進(jìn)展迅速、易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、對化療較不敏感、易早期復(fù)發(fā)且生存期短[16]。

HER2對治療方案的選擇具有指導(dǎo)意義。有研究指出，HER2陽性和內(nèi)分泌治療耐受有關(guān)，特別是對他莫昔芬明顯耐受；在化療用藥選擇方面，HER2陰性患者對化療敏感性較高[14]，HER2陽性患者使用阿霉素能明顯改善預(yù)后，而對CMF(環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶)方案則不敏感[3,15]。HER2癌基因調(diào)控的細(xì)胞表面p185糖蛋白是分子靶向藥物赫賽汀的作用靶點[17]，目前HER2被廣泛用于分子靶向藥物治療療效的預(yù)測指標(biāo)[14]。

2.2 抑癌基因

2.2.1 視黃酸受體β(retinoic acid receptor β，RARβ) RAR屬于類固醇和甲狀腺激素受體超家族成員，有RARα、RARβ、RARγ三個亞型。研究發(fā)現(xiàn)，RARβ可能是一種抑癌基因[2]，其在正常乳腺細(xì)胞中的表達(dá)水平明顯高于腫瘤細(xì)胞。

2.2.2 人組織激肽釋放酶10(human kallik rein 10，hK l0) hK l0又稱正常上皮細(xì)胞特異性-1(norm al epithelial cell-specific-1，NESl)基因，也是一種抑癌基因。研究發(fā)現(xiàn)，hK l0在調(diào)控上皮細(xì)胞生長、分化等方面起一定作用，其表達(dá)水平的下降與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)[2]。

2.2.3 p16基因 p16基因又稱多腫瘤抑制基因，其基因編碼產(chǎn)物是相對分子質(zhì)量為16,000的蛋白，即p16蛋白。p16直接參與細(xì)胞周期的調(diào)控，抑制細(xì)胞分裂及增殖，抑制腫瘤細(xì)胞生長，p16基因的甲基化可能與乳腺癌有關(guān)[2]。

p16基因的表達(dá)產(chǎn)物p16蛋白可作為臨床上判定患者預(yù)后的指標(biāo)[3]之一。p16蛋白被證明是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)抑制因子，直接參與細(xì)胞增殖周期的調(diào)節(jié)[3]。p16蛋白表達(dá)與乳腺癌的惡性程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。

2.2.4 BRCA(乳腺癌易感基因) BRCA包括BRCA-l和BRCA-2，BRCA-1位于17q21，BRCA-2位于13q12-13，也是一種抑癌基因，主要功能是維持細(xì)胞的穩(wěn)定性，抑制細(xì)胞增殖和基因突變[2]。

BRCA-l可用于乳腺癌高危人群的監(jiān)測。約70%的家族性乳腺癌有BRCA基因突變，而在BRCA-l胚系基因發(fā)生突變的人群中，有56%-80%最終發(fā)展為侵襲性乳腺癌[2]。這種乳腺癌往往組織學(xué)分級高，預(yù)后差[6]。

B R C A-l可用于乳腺癌治療方案的優(yōu)化[2]。BRCA-l相關(guān)的乳腺癌通常具有相似的生物學(xué)特點，其ER及HER2一般均為陰性，預(yù)后相對較差，通常對新輔助化療較為敏感，可根據(jù)此特點優(yōu)化治療方案。

2.2.5 nm23 nm23基因位于17q22[6]，分為nm23-H1和nm23-H2兩個亞型，是重要的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。

nm23可作為判斷腫瘤預(yù)后的標(biāo)志物。nm23表達(dá)較高，往往意味著腫瘤分化良好，預(yù)后明顯好于低表達(dá)者[6]，并且其表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，與生存期呈正相關(guān)[3]。

2.2.6 p53 p53基因是一種腫瘤抑制基因，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其發(fā)生突變可產(chǎn)生突變的p53蛋白。

p53可作為判斷腫瘤預(yù)后的標(biāo)志物。p53過度表達(dá)的患者預(yù)后較差，存活率低[6]。p53的異常表達(dá)是乳腺癌發(fā)生的一個早期現(xiàn)象，并隨著乳腺癌的發(fā)展而加強。

2.2.7 Fhit基因(Fragile histidinetriad gene) Fhit基因位于3號染色體3P14.2，也是一種腫瘤抑制基因。

多種腫瘤包括乳腺癌都有Fh it基因的表達(dá)缺失。Fhit表達(dá)降低提示乳腺癌的預(yù)后較差[6]。

3 增殖與凋亡因子

3.1 Nek2和Plk4激酶 Nek2 和 Plk4激酶[18]在細(xì)胞有絲分裂過程中起重要調(diào)節(jié)作用，二者可能共同作用來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，被認(rèn)為是判斷乳腺癌發(fā)生的標(biāo)志物之一。

3.2 PCNA和Ki-67 PCNA出現(xiàn)于細(xì)胞周期中的G1后期到S期的細(xì)胞核中，Ki-67表達(dá)于增殖細(xì)胞S期、G1期和G2期，二者與細(xì)胞增殖關(guān)系密切。

PCNA和Ki-67可作為判斷乳腺癌預(yù)后的重要指標(biāo)[3]。PCNA和Ki-67的過度表達(dá)[6]，往往提示腫瘤分化程度較差，惡性程度較高，易出現(xiàn)浸潤、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后較差，存活期短。此外，新輔助化療后Ki-67表達(dá)水平下降還被多數(shù)研究者認(rèn)為可作為乳腺癌新輔助化療敏感性的預(yù)測指標(biāo)[14]。

3.3 細(xì)胞周期蛋白E(Cyc lin E) Cyclin E有望成為判斷腫瘤預(yù)后的潛在指標(biāo)[2]。Cyclin E表達(dá)水平高，往往提示腫瘤分化程度低、惡性程度高、激素受體缺失、生長指數(shù)高，預(yù)后不良。

3.4 p27蛋白 p27蛋白屬于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白家族成員，能夠使細(xì)胞停滯于G1期。

p27蛋白可作為判斷腫瘤預(yù)后的生物標(biāo)志物。p27蛋白表達(dá)水平高，提示分化較好，組織學(xué)分級低，無瘤存活時間長[6]。

3.5 Bc l-2 Bcl-2是一種細(xì)胞凋亡抑制基因，主要在正常導(dǎo)管上皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，其表達(dá)水平隨腫瘤惡性程度增高而逐漸降低，Bcl-2表達(dá)水平高常作為預(yù)后較好的標(biāo)志。

Bc l-2的檢測對預(yù)測化療藥物的敏感性具有一定價值[6]。研究表明Bc l-2陽性的乳腺癌對化療藥物有明顯的耐藥性，這一特點可用于指導(dǎo)治療方案的優(yōu)化。

3.6 細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1) Cyclin D1作用于細(xì)胞周期G1期，可與多種蛋白相互作用促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入S期。

Cyclin D1的表達(dá)水平可用于判斷腫瘤預(yù)后。有研究[19]表明，Cyclin D1在乳腺導(dǎo)管上皮增生和非典型增生中不表達(dá)，在浸潤癌中有52%的患者表達(dá)，Cyclin D1陰性表達(dá)者5年生存率顯著高于陽性表達(dá)者，提示Cyclin D1陽性表達(dá)與預(yù)后成反比。

4 侵襲和轉(zhuǎn)移因子

4.1 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) VEGF的編碼基因位于6p21.3，通過與血管內(nèi)皮生長因子受體結(jié)合，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤血管形成，與腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[3]。VEGF的表達(dá)與ER、PR呈負(fù)相關(guān)，高表達(dá)者易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，內(nèi)分泌治療和化療的效果差，預(yù)后不良[6]。

4.2 表皮生長因子受體(EGFR) EGFR是最早發(fā)現(xiàn)的受體酪氨酸蛋白激酶，在乳腺癌中表達(dá)率高達(dá)82%～90%[20]。EGFR能夠抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管增生，促進(jìn)腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和侵襲[21,22]，其表達(dá)水平高往往提示預(yù)后較差。

4.3 環(huán)氧合酶-2(Cyc looxygenase type-2,COX-2) COX-2又稱前列腺素過氧化物合成酶，是前列腺素合成過程中一個重要的限速酶。COX-2主要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核周表達(dá)，能夠刺激腫瘤血管形成和血管擴(kuò)張[23]。

研究發(fā)現(xiàn)[24]，乳腺癌中COX-2的陽性率顯著高于正常乳腺組織，提示COX-2在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[25]，COX-2可能是導(dǎo)管內(nèi)癌高侵襲性的指標(biāo)之一。

4.4 E-cad he rin(E-cad) E-cad是上皮性鈣粘附蛋白，存在于正常導(dǎo)管上皮的細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)中。E-cad降低或喪失可導(dǎo)致細(xì)胞連接的破壞，與腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

E-cad可作為判斷腫瘤預(yù)后的標(biāo)志物。隨腫瘤惡性程度增加，E-cad的表達(dá)逐漸降低或缺失，提示腫瘤分化低、患者存活期短[6]。

5 特異性蛋白

5.1 端粒酶 端粒是染色體末端的特殊重復(fù)序列，對維持細(xì)胞的穩(wěn)定起關(guān)鍵作用。端粒酶是一種反轉(zhuǎn)錄酶，可以對端粒進(jìn)行修復(fù)，使細(xì)胞能夠無限增殖[15]。

端粒酶在癌組織中表達(dá)較高，可被用于乳腺癌的術(shù)前診斷[15]。

在治療方面，端粒酶可作為新的治療靶點[6]用以開發(fā)端粒酶抑制劑，如齊多夫定等。

5.2 組織金屬蛋白酶抑制物-1(tissue inhibitors of metallopm teinases，TIMP-1) 在I期和Ⅱ期乳腺癌中，術(shù)前TIMP-1高水平患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險比術(shù)前TIMP水平正常的患者高出3.4倍，提示TIMP-1可作為乳腺癌預(yù)后不良的指標(biāo)[2]。

5.3 前列腺特異抗原(prostate specific antigen, PSA) PSA是一種單鏈糖蛋白，作為前列腺腫瘤標(biāo)志物，在女性乳腺正常組織及腫瘤組織中也可被檢測到。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，PSA是乳腺癌預(yù)后良好的標(biāo)志物，其陽性率在臨床Ⅰ期明顯高于Ⅱ～Ⅳ期[15]。

5.4 乳腺珠蛋白(mammaglobin,MG) MG為93個氨基酸構(gòu)成的多肽，在乳腺良、惡性組織中的表達(dá)程度有顯著差別，23%的乳腺癌組織中MGmRNA的表達(dá)高于正常組織的10倍以上。MGmRNA已成為判斷乳腺癌淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移和骨髓微轉(zhuǎn)移的新標(biāo)志物[15]。

5.5 組織多肽特異抗原(tissue polypep tide specific antigen，TPS) TPS是細(xì)胞分裂時產(chǎn)生的一種多肽，其水平顯著增高可作為判斷乳腺癌的標(biāo)志物。

血清TPS還可用于臨床療效評價，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療中，血清TPS降幅＞50%和升幅＞25%可分別作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌緩解和進(jìn)展的判定指標(biāo)[15]。

5.6 糖類抗原(CA) CA是一大類腫瘤相關(guān)的膜表面黏蛋白，主要用于乳腺癌治療監(jiān)控，其診斷轉(zhuǎn)移性乳腺癌的敏感性達(dá)91%，但對乳腺癌早期診斷的敏感性較低[15]。CA15-3高表達(dá)被認(rèn)為是預(yù)后不良的指標(biāo)[2]。

5.7 PS2 PS2是一種雌激素誘導(dǎo)蛋白，與細(xì)胞分化有關(guān)。PS2可用于預(yù)后判斷及內(nèi)分泌治療的指導(dǎo)。PS2陽性者預(yù)后好，復(fù)發(fā)率及死亡率均較低，且內(nèi)分泌治療有效。如PS2、ER、PR均為陰性時，內(nèi)分泌治療往往無效[6]。

5.8 γ-突觸核蛋白基因(γ-synuclein, SNCG) SNCG又稱乳腺癌特異性基因1(breast cancer specific gene 1,BCSG1)，可能作為乳腺癌預(yù)后不良指標(biāo)[23]。有研究表明，SNCG在正常乳腺或良性乳腺病變中幾乎不表達(dá)，但在腫瘤發(fā)生早期可出現(xiàn)異常表達(dá)，而在進(jìn)展的浸潤性乳腺癌中高度表達(dá)。

6 m icroRNA

小分子RNA(miRNA)是一類長度21-24個核苷酸的內(nèi)源性單鏈非編碼小分子RNA，在基因轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮調(diào)控作用[26]。目前，>2000個m iRNA已經(jīng)被鑒定，特殊的miRNA已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與疾病狀態(tài)相關(guān)[27]。miRNA調(diào)控人體基因組內(nèi)約1/3的基因表達(dá)[28]，miRNA表達(dá)失調(diào)，可引起大量相關(guān)基因表達(dá)異常[29]，與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

Schwarzenbach等[30]發(fā)現(xiàn)血清m iR-214的表達(dá)在乳腺癌、乳腺良性腫瘤及健康對照人群中有顯著差異，提示血清游離m iR-214可能是潛在的乳腺癌診斷生物標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)，m iR-214表達(dá)水平較高的三陰乳腺癌患者有更差的生存期，它有可能作為三陰乳腺癌患者的預(yù)后生物標(biāo)志物[31]。

有研究[32,33]分析乳腺癌標(biāo)本的m iRNA表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)m iR-21的上調(diào)最明顯，其高表達(dá)與乳腺癌的惡性臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后差顯著相關(guān)。m iR-21能夠預(yù)測乳腺癌病人的不良預(yù)后，尤其是亞洲人[34]。Camps等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，m iR-210的表達(dá)水平與乳腺癌的無病生存率和總生存率呈負(fù)相關(guān)，Toyama等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，m iR-210在三陰性乳腺癌的表達(dá)水平顯著高于ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者，提示m iR-210可能是乳腺癌預(yù)后不良的分子標(biāo)志物。Svoboda等[37]發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌中，m iR-34b表達(dá)與生存期呈顯著負(fù)相關(guān)，提示m iR-34b可作為預(yù)測三陰性乳腺癌患者預(yù)后的標(biāo)志物。

部分m iRNA能夠促進(jìn)乳腺癌的侵襲、遷移，如m iR-10b、m iR-373、m iR-520c[7-9]等，而部分m iRNA能夠抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移，如m iR-31、m iR-126、m iR-335[10-13]等，有可能作為判斷乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移概率的分子標(biāo)志物。

7 展望

綜上所述，對乳腺癌診斷、預(yù)后和轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物的研究很多，一些分子標(biāo)志物如CA l5-3、TIMP-1、Cyclin E、BRCA l等在乳腺癌療效和預(yù)后評估等方面顯示出了很好的潛力，但目前仍沒有一種可靠的生物標(biāo)志物可用于乳腺癌的早期診斷[2]。

生物標(biāo)志物可以幫助臨床醫(yī)生對乳腺癌的預(yù)防和治療做出更準(zhǔn)確的判斷，選擇更有效的治療措施。如何根據(jù)腫瘤特征制定個體化的藥物治療方案以取得最好療效是最終目的[38]，乳腺癌療效預(yù)測模型的建立，將會為乳腺癌的臨床治療提供指導(dǎo)[14]。目前很多生物標(biāo)志物在乳腺癌術(shù)前診斷中的應(yīng)用尚處于研究階段[15]，進(jìn)入臨床應(yīng)用還有很長的路要走，多種乳腺癌生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用仍然是目前和未來發(fā)展的趨勢。

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