重組人白介素-2致間歇性藥物熱1例

王永靜

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 050000

白介素-2是一種淋巴因子，能誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)增殖，并使其殺傷活性增強(qiáng)，進(jìn)而清除體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。還可以增強(qiáng)抗體和干擾素的分泌，它是機(jī)體免疫應(yīng)答核心物質(zhì)，是一種免疫調(diào)節(jié)劑。重組人白介素-2臨床主要用于腫瘤的生物治療，尤其適用于腎癌、惡性黑色素瘤及癌性胸、腹腔積液的治療，也適用于其他惡性腫瘤和免疫功能低下病人的綜合治療。常見的不良反應(yīng)是發(fā)熱、畏寒、疲乏，一般為一過性的發(fā)熱。其他常見的還有心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)[1]?，F(xiàn)將我院發(fā)生的1例靜脈滴注重組人白介素-2發(fā)生間歇性藥物熱的情況介紹如下。

1 病例資料

患者男，61歲。因“消瘦2年，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉半年余”入院。入院前半年發(fā)現(xiàn)右腎占位并行右腎切除術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好。否認(rèn)其他病史，否認(rèn)食物及藥物過敏史。入院后完善相關(guān)檢查診斷為：結(jié)腸占位。完善術(shù)前檢查明確無手術(shù)禁忌后，于入院第15d行腹腔鏡下結(jié)腸部分切除術(shù)。術(shù)后給予注射用重組人白介素-2(商品名：德路生，北京四環(huán)制藥有限公司，批號(hào)：(20140956a) 200萬iu+0.9%氯化鈉注射液100m L靜脈滴注，每日一次，調(diào)節(jié)患者免疫力。并給予頭孢米諾2.0g bid靜脈滴注抗炎，及補(bǔ)液、腸外營養(yǎng)等對(duì)癥支持治療。術(shù)后第1d患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰，最高體溫38.0℃，血常規(guī)白細(xì)胞11.34×109/L，中性粒細(xì)胞百分比87.8%，降鈣素原0.38ng/m L，C-反應(yīng)蛋白107.87mg/L，床旁胸片提示雙肺炎癥。術(shù)后第2d患者仍有發(fā)熱、咳嗽、咳痰，最高體溫38.5℃，血常規(guī)白細(xì)胞11.37×109/L，中性粒細(xì)胞百分比80.9%，降鈣素原0.27ng/m L，C-反應(yīng)蛋白130.67mg/L。呼吸科會(huì)診建議抗生素升級(jí)為亞胺培南西司他丁0.5g q8h靜脈滴注抗感染，同時(shí)給予鹽酸氨溴索30mg bid靜點(diǎn)化痰，異丙托溴銨500μg，bid霧化吸入擴(kuò)張支氣管等治療，3d后發(fā)熱及咳嗽、咳痰癥狀明顯緩解。術(shù)后第5d、第6d體溫維持在37.4℃左右，術(shù)后第6d血常規(guī)：白細(xì)胞8.64×109/L，中性粒細(xì)胞百分比77.3%，提示抗感染治療有效。術(shù)后第7d到第10d患者出現(xiàn)規(guī)律午后及傍晚發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.0℃，次日清晨體溫降至正常。術(shù)后第8d血常規(guī)白細(xì)胞6.32×109/L，中性粒細(xì)胞百分比56.7%，C-反應(yīng)蛋白10.24mg/L，尿、便常規(guī)及肝腎功能檢查無異常。藥師查閱藥品說明書及相關(guān)資料考慮患者間歇性發(fā)熱可能由重組人白介素-2引起，建議停藥?；颊哂谛g(shù)后第10d停用重組人白介素-2，術(shù)后第11d起至術(shù)后第14d出院未再出現(xiàn)午后及傍晚發(fā)熱的癥狀。

2 討論

外科術(shù)后發(fā)熱可能有手術(shù)吸收熱、手術(shù)切口或手術(shù)部位感染、肺部感染、上呼吸道感染、藥物熱等原因[2]。該患者術(shù)后當(dāng)天即出現(xiàn)發(fā)熱可能為手術(shù)后的吸收熱，一般在24-48h后降至正常。但患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰，胸片提示雙側(cè)肺炎，故隨后2-3d的發(fā)熱可能由肺部感染所致。在經(jīng)過抗感染、擴(kuò)張支氣管、化痰治療后體溫逐漸降至37.4℃左右，血象也降至正常，證明抗感染治療有效。之后患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，與之前持續(xù)高熱不同，患者于午后及傍晚體溫升高，在未給予退熱藥物的情況下次日清晨體溫降至正常。且肺部感染癥狀已明顯好轉(zhuǎn)，手術(shù)傷口愈合良好，無明顯紅腫、滲出，基本排除感染所致發(fā)熱。綜合以上考慮為藥物熱。首次用藥所致藥物熱可在7-10d的致敏期后發(fā)生，再次用藥發(fā)生的藥物熱因發(fā)生的快容易聯(lián)想到與藥物相關(guān)[3]。

重組人白介素-2最常見不良反應(yīng)為一過性發(fā)熱，其他的不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、納差等胃腸道反應(yīng)。馮翠等[4]對(duì)28例急性白血病患者化療后加入重組人白介素-2(100萬iu/d×14d)觀察療效與不良反應(yīng)，其中有5例在第1d使用該藥物后出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。張國平[5]等對(duì)56例惡性胸腔積液患者全身治療的同時(shí)給予胸腔注射重組人白介素-2(40-60萬iu)，主要的不良反應(yīng)為一過性的發(fā)熱、寒戰(zhàn)，一般發(fā)生在用藥后的2-6h，體溫最高達(dá)39℃。此外還有心房纖顫[6]和心律失常[7]的報(bào)道，更嚴(yán)重者有出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征[8]的報(bào)道。

本例患者藥物熱與之前文獻(xiàn)報(bào)道稍有不同，發(fā)熱在用藥一周后出現(xiàn)，并非一過性而是間歇性反復(fù)出現(xiàn)。且患者用藥期間曾出現(xiàn)肺部感染，對(duì)發(fā)熱性質(zhì)的判斷有一定干擾作用。目前重組人白介素-2在腫瘤，病毒、細(xì)菌感染及免疫力低下患者中廣泛應(yīng)用，這與其能夠增強(qiáng)免疫功能有關(guān)[9]，但臨床應(yīng)用需警惕其不良反應(yīng)的發(fā)生，當(dāng)出現(xiàn)不明原因反復(fù)發(fā)熱時(shí)應(yīng)考慮到該藥物所致藥物熱。藥師綜合患者的臨床表現(xiàn)，查閱相關(guān)資料后提出停用重組人白介素-2的建議，并在患者體溫正常后建議停用抗感染藥物，為減輕患者痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，促進(jìn)臨床合理用藥起到了一定作用。

[1] 張鑒, 李軍. 重組人白介素-2 的不良反應(yīng)[J]. 藥學(xué)實(shí)踐雜志. 1995, 13(1): 44-46.

[2] 周正華, 郭忠, 阮浩然. 手術(shù)后發(fā)熱的原因分析及處理(附228例報(bào)告)[J]. 四川醫(yī)學(xué), 2009, 30(4): 538-539.

[3] 張慧欣, 張清溪, 孟淑平. 藥物熱的發(fā)生機(jī)制與臨床診治[J]. 臨床薈萃. 1997, 12(16): 733-734.

[4] 馮翠, 張華, 陶曉明. 白血病患者化療后應(yīng)用白介素-2治療的臨床觀察[J]. 華夏醫(yī)學(xué), 2014, 27(2): 15-17.

[5] 張國平, 賴淑珍, 劉丹嬋. 重組人白介素-2治療惡性胸腔積液56例療效觀察[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2004, 12(2): 149-150.

[6] 崔寶珠. 重組人白介素-2相關(guān)的心房纖顫[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志, 2009, 11(3): 214-215.

[7] 劉秀香. 重組人白介素-2引起嚴(yán)重心律失常1例報(bào)告[J]. 吉林醫(yī)學(xué), 2011, 32(32): 6976.

[8] 姚蘭. 重組人白介素-2致毛細(xì)血管滲漏綜合征的急救與護(hù)理[J]. 海南醫(yī)學(xué), 2013, 24(10): 1557-1558.

[9] 鄭建華. 白介素-2研究進(jìn)展[J]. 海峽藥學(xué), 2006, 18(4): 1-3.