沙利度胺治療小腸血管發(fā)育不良所致消化道出血的療效觀察

鄧家征，申 洋，鄧 宏

四川省德陽市人民醫(yī)院 消化內(nèi)科（德陽 618000）

消化道出血是消化內(nèi)科的常見病、多發(fā)病，常危及患者生命，其中少部分消化道出血為不明原因的消化道出血，出血部位大多位于小腸。有研究［1］報(bào)道，不明原因的消化道出血中，由血管發(fā)育不良所致者占37%，而血管發(fā)育不良是導(dǎo)致下消化道出血的主要原因之一。血管發(fā)育不良又稱血管擴(kuò)張癥或動(dòng)靜脈畸形，是一種常見的原發(fā)性血管病變，其引起的消化道出血常反復(fù)發(fā)作，目前缺乏特效的治療藥物和手段。德陽市人民醫(yī)院應(yīng)用沙利度胺治療小腸血管發(fā)育不良所致反復(fù)發(fā)作的消化道出血，取得了較滿意的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取本院2010年1月至2013年10月收治的24例患者，其中，男15例，女9例；年齡35～86歲，平均（67.52±2.26）歲；病程6～36個(gè)月，平均（18.61±3.04）月?；颊呔须娮由舷纼?nèi)鏡及電子結(jié)腸鏡檢查，無確切異常出血病灶，且均經(jīng)過膠囊內(nèi)鏡檢查后診斷為小腸血管發(fā)育不良所致消化道出血（圖1）。膠囊內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為斑片狀、點(diǎn)狀或者蜘蛛痣樣紅色病變，周圍正常黏膜和病灶界限清楚，紅色的病灶內(nèi)可見擴(kuò)張的血管條紋，病灶既可為單發(fā)，也可為多發(fā)。排除充血性心臟病或近期有心肌缺血表現(xiàn)者；嚴(yán)重肝、腎功能不全者；未控制的原發(fā)性高血壓者；育齡期者；孕婦及哺乳期婦女。入選患者均經(jīng)常規(guī)止血藥物治療，其出血次數(shù)、出血量和其他臨床情況等未見改善。

圖1 發(fā)育不良的小腸血管

1.2 方法

1.2.1 治療方法 應(yīng)用常規(guī)止血藥物治療無效后，再次出血時(shí)給予患者口服沙利度胺片（反應(yīng)停，江蘇常州制藥廠）25mg qid，連續(xù)服用4個(gè)月。治療時(shí)囑患者觀察其大便性狀、色澤，并密切觀察及記錄其頭昏、乏力、心悸、胸悶和氣短等癥狀?；颊叱霈F(xiàn)消化道大出血或血紅蛋白＜70g/L時(shí)，需輸注紅細(xì)胞懸液以糾正貧血，必要時(shí)可輸血漿補(bǔ)充血容量，并作詳細(xì)記錄。治療時(shí)及治療后，至少每?jī)芍軐?duì)患者血常規(guī)、大便常規(guī)以及隱血檢查1次，以了解患者出血狀況［2］。

1.2.2 血清標(biāo)本收集 患者服用沙利度胺治療前的出血間期和停用沙利度胺1周內(nèi)抽取空腹外周靜脈血3mL，離心分離血清，并密封置于－30℃冰箱中保存，以待測(cè)；采用ELISA試劑盒檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的濃度。VEGF試劑盒購(gòu)自晶美生物工程北京有限公司，各步操作均依照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

以服藥前10個(gè)月內(nèi)和服藥后隨訪期間（隨訪時(shí)間為12個(gè)月，包括治療4個(gè)月）的臨床癥狀（如黑便、便血、貧血、心悸、頭昏和乏力等）、消化道出血次數(shù)及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)等作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，比較沙利度胺的總體治療效果［3］；比較服藥前10個(gè)月內(nèi)和服藥后隨訪期間的平均出血次數(shù)、血紅蛋白含量和輸血量，評(píng)價(jià)其療效；比較患者服藥前10個(gè)月內(nèi)出血間期和停用沙利度胺1周內(nèi)的血清VEGF濃度，觀察其變化情況（表1）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用PEMS 3.1統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療后觀察隨訪期間24例患者的臨床癥狀（如頭昏、乏力、心悸、便血、黑便和貧血等），根據(jù)臨床療效評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，服藥治療后比治療前10個(gè)月內(nèi)明顯改善，總評(píng)分由治療前10個(gè)月的（14.40±3.25）分（8～21分）降至治療后的（5.26±3.18）分（0～12分），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表2）。

表1 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

表2 患者治療前后臨床療效評(píng)分（±s）

表2 患者治療前后臨床療效評(píng)分（±s）

組別 頭昏、乏力癥狀持續(xù)時(shí)間/d 頭昏、乏力癥狀及程度 出血次數(shù)/次 出血持續(xù)時(shí)間/d 輸血量/mL 血紅蛋白/（g/L）總評(píng)分/分治療前 1.32±0.59 2.11±0.28 3.20±0.56 2.10± 0.83 2.92±1.38 2.90±0.66 14.40±3.25治療后 0.54±0.42 0.89±0.32 0.83±0.86 0.67± 0.79 0.46±1.05 1.54±0.08 5.26±3.18 P＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.05 ＜0.01

2.2 平均出血次數(shù)、血紅蛋白含量和輸血量比較

隨訪12個(gè)月期間，24例患者平均出血次數(shù)、平均血紅蛋白含量及平均輸血量均較治療前有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 患者治療前后平均出血次數(shù)、血紅蛋白含量和輸血量比較（±s）

表3 患者治療前后平均出血次數(shù)、血紅蛋白含量和輸血量比較（±s）

mL治療前組別 平均出血次數(shù)/次 平均血紅蛋白含量/（g/L）平均輸血量/10.72±5.37 54.8±15.8 1 383.12±1 431.23治療后 1.08±1.23 96.2±20.5 105.10±224.04 P＜0.05 ＜0.01 ＜0.05

2.3 血清VEGF濃度比較

24例患者治療前檢測(cè)血清VEGF濃度為（182±30.8）pg/mL，治療后檢測(cè) VEGF濃度為（112±26.7）pg/mL，濃度水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 不良反應(yīng)

5例患者出現(xiàn)輕中度嗜睡癥狀；2例患者出現(xiàn)口干、便秘；1例患者出現(xiàn)手足輕度麻木不適，癥狀隨服藥時(shí)間延長(zhǎng)而消失；1例患者出現(xiàn)皮疹，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)（未停藥）；未出現(xiàn)深靜脈血栓及不可逆性外周神經(jīng)病變等不良反應(yīng)。

3 討論

不明原因消化道出血是指經(jīng)上消化道內(nèi)鏡及結(jié)腸鏡檢查和X線小腸鋇劑造影或小腸CT檢查不能明確病因的一類持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的出血［4］。據(jù)研究報(bào)道，不明原因消化道出血的常見原因多為小腸血管發(fā)育不良（又稱微小動(dòng)靜脈畸形或血管擴(kuò)張癥），而作為引起小腸出血的主要原因之一，其確切發(fā)病機(jī)制仍未完全明確。不明原因消化道出血的出血部位多在小腸，目前臨床可用的檢查方法包括小腸鏡、血管造影和膠囊內(nèi)鏡。小腸鏡發(fā)現(xiàn)出血原因的陽性率為43%～75%［5］，但因操作難度大、費(fèi)用高等原因不能在更多醫(yī)療單位推廣。血管造影存在發(fā)現(xiàn)病變的陽性率低、定位不準(zhǔn)等缺點(diǎn)（本組5例患者曾行血管造影，均未發(fā)現(xiàn)病灶），目前廣大基層醫(yī)院已很少應(yīng)用。膠囊內(nèi)鏡因操作簡(jiǎn)便，陽性率高，且國(guó)產(chǎn)膠囊內(nèi)鏡費(fèi)用相對(duì)較低，患者易接受、易推廣等優(yōu)點(diǎn)而成為常用的檢查方法，其診斷率約為62%［6－7］；其對(duì)于顯性的和持續(xù)的不明原因消化道出血患者的診斷率高于隱性和間歇性出血的患者，且重復(fù)檢查可以提高診斷率。血管發(fā)育不良在膠囊內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為斑片狀、點(diǎn)狀或蜘蛛痣樣紅色病變，在局限的紅色病灶中可見擴(kuò)張的血管條紋，與周圍正常黏膜界限清楚；病變多為單個(gè)，邊緣多較規(guī)則，病變不高于黏膜平面，直徑2～4mm；多發(fā)的病變，邊緣常不規(guī)則，病變稍高于黏膜平面［2，8］。

目前治療小腸血管發(fā)育不良所致的消化道出血方法較多，包括：內(nèi)鏡下治療：小腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)血管發(fā)育不良病變者，可同時(shí)治療小腸血管病變且治療后維持緩解時(shí)間較長(zhǎng)［9］；性激素（炔雌醇和炔諾酮等）治療：其療效未能得到多中心安慰劑對(duì)照臨床研究的證實(shí)，且其預(yù)防不明原因消化道出血復(fù)發(fā)的療效仍存在爭(zhēng)議；生長(zhǎng)抑素及其類似物（如奧曲肽等）治療：對(duì)消化道毛細(xì)血管擴(kuò)張癥等引起的不明原因消化道出血有一定的治療作用［4］，但其療效仍不盡人意。

近年來越來越多的臨床實(shí)踐證明，沙利度胺在治療血管發(fā)育不良所致消化道出血中具有較好的療效。沙利度胺為谷氨酸衍生物，最初上市時(shí)被用于鎮(zhèn)靜催眠和治療妊娠惡心、嘔吐，因其具有抗血管生成作用，致胎兒發(fā)育期間組織、器官的血液供應(yīng)減少，從而出現(xiàn)胎兒畸形而退出市場(chǎng)［10］。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，沙利度胺的藥理作用引起了許多學(xué)者的再次關(guān)注，它具有較強(qiáng)的抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用，并已有沙利度胺在治療血管發(fā)育不良致消化道出血［2］、炎癥性腸?。↖BD）、白塞氏?。?1］、紅斑狼瘡和腫瘤［12－13］等疾病中應(yīng)用的研究報(bào)道。沙利度胺一方面通過抑制VEGF表達(dá)而抑制血管生成，另一方面還是一種免疫抑制劑，能通過活化核因子NF－κB抑制TNF－α的生成和表達(dá)，抑制局部組織炎性反應(yīng)，從而改善血管壁的通透性，減少滲出，加快修復(fù)和重塑血管，達(dá)到止血的目的。

本研究總療程為4個(gè)月，治療后患者臨床癥狀顯著改善，其平均出血次數(shù)、輸血量和臨床癥狀總評(píng)分明顯減少，血紅蛋白含量明顯升高，血清VEGF濃度水平顯著降低，與治療前10個(gè)月相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且其療效與徐春紅等［1］和羅政仁［14］報(bào)道相似。當(dāng)前針對(duì)小腸血管發(fā)育不良所致消化道出血仍未發(fā)現(xiàn)一種確切有效的治療藥物，因而難以設(shè)立對(duì)照組，且研究樣本較小，可能存在一定偏頗，還需在以后的工作中不斷論證和實(shí)踐。本方案采用沙利度胺分次小劑量口服，且排除了育齡期患者，從而避免了其嚴(yán)重的毒副作用，但治療過程中，仍需密切觀察有無手足麻木等外周神經(jīng)病變及嗜睡、皮疹等不良反應(yīng)，一旦發(fā)生應(yīng)立即給予相應(yīng)處理，嚴(yán)重時(shí)應(yīng)考慮終止治療。

綜上所述，沙利度胺治療小腸血管發(fā)育不良所致的消化道出血療效肯定，可有效抑制患者的血清VEGF，毒副作用較小，且有長(zhǎng)期療效，由于現(xiàn)階段仍未發(fā)現(xiàn)治療該類消化道出血的特效藥物，可在嚴(yán)密觀察下推廣應(yīng)用。

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