喹硫平與利培酮治療成人精神分裂癥療效及安全性的Meta分析

付 君，唐 平，張雪麗，黃雅蓮，李 衡

1.瀘州醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院（瀘州 646000）；2.成都醫(yī)學(xué)院（成都 610500）；3.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 精神科（瀘州 646000）；4.成都醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（成都 610500）

精神分裂癥作為一種常見的精神疾病，給患者及其家庭帶來了巨大痛苦［1］。對精神分裂癥的有效治療可減輕患者痛苦及其家庭負擔(dān)。喹硫平作為非典型抗精神病藥物已應(yīng)用多年，療效仍存在爭議［2－3］，且由于疾病的特殊性，目前大多臨床試驗為單盲或非盲試驗［4－5］。為系統(tǒng)復(fù)習(xí)、評價、整理和綜合以往的研究成果，進一步為臨床循證決策提供高質(zhì)量證據(jù)，本研究通過Meta分析對喹硫平隨機對照試驗（RCT）的療效及安全性進行系統(tǒng)評估。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 臨床RCT。文種限中、英文。

1.1.2 研究對象 根據(jù)DSM－Ⅳ標準診斷為精神分裂患者，≥16歲；排除嚴重合并癥、并發(fā)癥或其他系統(tǒng)重大疾病者，并排除其他器質(zhì)性疾病引起的精神分裂癥狀、遲發(fā)性運動障礙，且同時期未服用其他藥物者?；颊邍⒎N族和病程不限。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組為喹硫平/奎硫平，對照組為利培酮。錐體外系反應(yīng)急性期可用膽堿受體阻滯劑。禁止抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥和心境穩(wěn)定劑等。

1.1.4 結(jié)局指標 1）有效性：①治療前后PANSS改變量；②因缺乏療效的終止治療率；2）安全性：①無法耐受的終止治療率；②不良事件發(fā)生率，包括嗜睡、失眠、性功能紊亂和錐體外系不良反應(yīng)；③治療前后實驗室指標改變量：血糖、甘油三酯和催乳素。

1.1.5 排除標準 1）重復(fù)發(fā)表的文獻；2）僅有摘要且不能提取信息的文獻；3）原始數(shù)據(jù)不能運用的文獻。

1.2 檢索策略

檢 索 PubMed、Cochrane Library、EBSCO、CNKI、SinoMed、VIP和 WANFANG DATA等，查找喹硫平/奎硫平治療成人精神分裂癥的RCT文獻，采用主題詞和關(guān)鍵詞進行檢索。檢索詞為：喹硫平、奎硫平、精神分裂、隨機、quetiapine、seroquel、schizophrenia、schizoid personality、randomized、random、single blind、double blind、triple blind，時間均從建庫到2014年11月。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。

框1 PubMed 檢索策略

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評價

由兩名獨立研究員按納入標準和排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的文獻質(zhì)量。若遇到分歧通過咨詢第三方或討論解決。提取資料內(nèi)容包括：1）納入研究的基本信息：題目、第一作者、發(fā)布時間；2）研究類型及質(zhì)量評價各條目；3）分組的各項基本信息：研究人數(shù)、性別比、干預(yù)量等；4）治療前后PANSS改變量、各種終止治療率、不良事件發(fā)生率，治療前后實驗室指標改變量；5）偏倚控制措施的描述信息。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

對所有納入的資料采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.3軟件進行處理。對各研究指標進行異質(zhì)性檢驗，同質(zhì)性良好（P＞0.10，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，反之，則采用隨機效應(yīng)模型分析；若異質(zhì)性明顯，只做描述性分析。連續(xù)性資料采用均數(shù)差（MD）及其95%CI作為合并效應(yīng)量，二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%CI作為合并效應(yīng)量，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索出文獻1 150篇，排除不符合要求的文獻1 144篇，最終納入6個 RCT［6－11］，共2 107名患者（圖1）。

圖1 文獻篩選流程及其結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評估

納入的研究中，除Potkin等［8］報告的藥物劑量為均值以外，其余均為范圍；除Harvey等［11］報告結(jié)局指標較少外，其余指標均較充分（表1）。在方法學(xué)質(zhì)量評價方面，Lieberman等［6］在文獻中對分配隱藏有較好闡述，隨機方面Potkin等［8］采用集中式電話隨機方法（表2）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性 1）治療前后PANSS改變量：共納入4個 RCT［7－8，10－11］。 異質(zhì)性檢測發(fā)現(xiàn)其差異顯著（圖2）。2）因缺乏療效的終止治療率：共納入5個RCT［6－10］。固定效應(yīng)模型 Meta分析結(jié)果顯示，喹硫平組由于缺乏療效的終止治療率比利培酮組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.31，95%CI（1.10～1.55），P＝0.002］（圖3）。

表1 納入研究的基本特征（±s）

表1 納入研究的基本特征（±s）

注：T：喹硫平組；C：利培酮組。＊：為均數(shù)與方差。①治療前后PANSS改變量；②因缺乏療效的終止治療率；③無法耐受的終止治療率；④不良事件－嗜睡發(fā)生率；⑤不良事件－失眠發(fā)生率；⑥不良事件－性功能紊亂發(fā)生率；⑦不良事件－錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率；⑧治療前后血糖改變量；⑨治療前后甘油三酯改變量；⑩治療前后催乳素改變量

年齡/歲 性別（男/女，n）療前PANSS總分隨訪時間 結(jié)局指標Lieberman2005［6］ 美國 329/333 40.9±11.2 40.6±11.3 255/82 253/88 200～800 1.5～6 75.7±16.9 76.4±16.6 18個月納入研究 研究地點 n（T/C）T C T C干預(yù)措施T/（mg/d）C/（mg/d）T C②③④⑤⑥②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩Potkin2006［8］多中心 156/153 34.2±9.8 34.7±9.6 100/56 105/48 556.4±141.9＊ 4.37±0.94＊ 97.3±19.1 95.0±18.0 6周 ①②③④⑤⑦⑩Stroup2006［9］ 美國 95/104 40.1±10.6 41.8±11.0 67/18 72/32 200～800 1.5～6.0 78.0±20.5 74.2±17.5 18個月 ②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩Zhong2006［7］ 美國 338/335 40.2±10.8 39.6±10.8 261/77 250/85 200～800 2～8 92.9±19.7 92.1±17.5 8周 ①②③④⑦Harvey2006［11］ 美國 135/154 40.24±10.50 39.85±10.82 105/30 117/37 200～800 2～8 67.36±18.76 71.09±20.76 8周 ①McEvoy2007［10］不清楚 134/133 23.9±22.6 25.0±23.0 92/42 99/34 100～800 0.5～4 74.2±15.15 73.0±15.94 52周

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

圖2 治療后兩組PANSS差值的Meta分析

圖3 治療后兩組因缺乏療效的終止治療率的Meta分析

2.3.2 安全性 1）無法耐受的終止治療率：共納入5個RCT［6－10］。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，喹硫平組由于無法耐受的終止治療率與利培酮組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.18，95%CI（0.90～1.53），P＝0.23］（圖4）。2）不良事件－嗜睡發(fā)生率：共納入5個 RCT［6－10］。固定效應(yīng)模型 Meta分析結(jié)果顯示，喹硫平組嗜睡情況較利培酮組大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.29，95%CI（1.11～1.50），P＝0.000 9］（圖5）。3）不良事件－失眠發(fā)生率：共納入4個 RCT［6，8－10］。固定效應(yīng)模型 Meta分析結(jié)果顯示，喹硫平組失眠率較利培酮組小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝0.75，95%CI（0.62～0.91），P＝0.004］（圖6）。4）不良事件－性功能紊亂發(fā)生率：共納入3個 RCT［6，9，10］。隨機效應(yīng)模型 Meta分析結(jié)果顯示，兩組性功能紊亂比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝0.73，95%CI（0.50～1.06），P＝0.09］（圖7）。5）不良事件－錐體外系反應(yīng)發(fā)生率：共納入4個RCT［6－7，9－10］。隨機效應(yīng)模型 Meta分析結(jié)果顯示，喹硫平組與利培酮組在產(chǎn)生錐體外系反應(yīng)上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝0.56，95%CI（0.25～1.29），P＝0.18］（圖8）。

2.3.3 實驗室指標 總共分析3個指標：血糖、甘油三酯、催乳素。共納入3個 RCT［6，9－10］，異質(zhì)性檢驗均P＜0.000 01（圖9、10、11）。

圖4 治療后兩組因無法耐受的終止治療率的Meta分析

圖5 治療后兩組不良反應(yīng)－嗜睡發(fā)生率的Meta分析

圖6 治療后兩組不良反應(yīng)－失眠發(fā)生率的Meta分析

圖7 治療后兩組不良反應(yīng)－性功能紊亂發(fā)生率的Meta分析

圖8 治療后兩組錐體外系反應(yīng)的Meta分析

圖9 治療后兩組實驗室指標－血糖的Meta分析

圖10 治療后兩組實驗室指標－甘油三酯的Meta分析

圖11 治療后兩組實驗室指標－催乳素的Meta分析

3 討論

喹硫平、利培酮均為非典型抗精神病藥，利培酮用于臨床時間較長，療效基本明確。本系統(tǒng)評價表明，喹硫平治療精神分裂癥的效果不如利培酮，但安全性相當(dāng)，且其治療過程中因效果不明顯的終止治療率高于利培酮，但PANSS改變量同質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性顯著，從而削減了對利培酮有效性程度的證明。就安全性而言，第一，從患者無法耐受而終止治療的情況來看，使用兩類藥物的終止治療率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明喹硫平的安全性與利培酮相當(dāng)。第二，從不良事件發(fā)生情況來看，喹硫平使用者嗜睡情況較利培酮嚴重，而利培酮使用者則表現(xiàn)出較多的失眠癥狀，兩者可以相互偽證。第三，從性功能紊亂方面來看，篩查的數(shù)據(jù)主要包括兩個方面：性欲亢進與性欲減退、性功能障礙，但無法明確兩類藥物對性功能造成影響的具體方向。另外，由于催乳素水平的增高可造成性欲減退、性功能障礙等，因而此類比較可以從催乳素水平進行，但是已有研究對催乳素的數(shù)據(jù)分析存在異質(zhì)性。可能的原因是Stroup等［9］的 RCT 為 Lieberman等［6］所做的二期試驗，即第一期治療無效后排除原用藥，重新分配，并未完全的隨機化，故而產(chǎn)生影響。錐體外系不良反應(yīng)中，McEvoy等［10］試驗對產(chǎn)生錐體外系不良反應(yīng)的病例無總數(shù)，而是報的個別項（數(shù)據(jù)小的沒報告），有可能造成偏倚；另外各個RCT的納入標準雖相似，但McEvoy等［10］做的是癥狀典型的急性期患者，與其他要求相對穩(wěn)定期的患者相比，其基線水平存在差異，從而影響分析結(jié)果。此外，各個RCT的測量節(jié)點不一致，有8、12、52周，甚至18個月的，資料的異質(zhì)性較大，也影響了分析。

本研究只納入了6個RCT，數(shù)量較少，盡管有多中心試驗，但多為美國試驗，雖然人種并不單一，但無中國、日本等地的RCT進入，意味著亞裔、非裔等人群對數(shù)據(jù)影響并不顯著，絕大多數(shù)歐洲人群的數(shù)據(jù)可能對亞洲、非洲的人群并不具有指導(dǎo)意義。

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