BODIPY類近紅外熒光染料的研究進(jìn)展

孫丹 袁雪梅 徐海軍＊,,2 徐莉 沈珍

(1南京林業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，江蘇生物質(zhì)能源與化學(xué)品重點實驗室，南京210037)

(2南京大學(xué)配位化學(xué)國家重點實驗室，南京210093)

(3南京林業(yè)大學(xué)現(xiàn)代分析測試中心，南京210037)

綜述

BODIPY類近紅外熒光染料的研究進(jìn)展

孫丹1袁雪梅1徐海軍＊,1,2徐莉3沈珍＊,2

(1南京林業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，江蘇生物質(zhì)能源與化學(xué)品重點實驗室，南京210037)

(2南京大學(xué)配位化學(xué)國家重點實驗室，南京210093)

(3南京林業(yè)大學(xué)現(xiàn)代分析測試中心，南京210037)

近紅外BODIPY分子是一類新興的熒光染料，因其具有優(yōu)異的光物理和光化學(xué)性能而得到廣泛的研究，已成為一個新興的研究熱點。本文綜述了近年來BODIPY類近紅外熒光分子的設(shè)計、合成及應(yīng)用的最新研究進(jìn)展，并展望了其未來的發(fā)展方向和應(yīng)用前景。

氟硼二吡咯；近紅外；熒光染料；光電功能材料

0引言

近紅外熒光染料的吸收和發(fā)射波長為700～1 100 nm，在該范圍內(nèi)物質(zhì)對近紅外光的吸收比較少，因此近紅外光在傳播過程中受到的干擾小、對物質(zhì)透過性好；特別是在該光譜區(qū)，生物分子自身的吸收和熒光最小，并且隨波長的增加，可以避免生物體散射光以及自熒光對檢測結(jié)果造成的偏差影響，散射干擾也大為減少；且對組織細(xì)胞滲透性強(qiáng)[1-3]。因此，近紅外熒光染料在生物檢測領(lǐng)域具有無與倫比的優(yōu)勢，不僅可避免背景干擾而獲得較高的分析靈敏度，而且還可以降低對生物體的損傷[1,4]。近年來，近紅外染料分子在光學(xué)成像、腫瘤診斷、軍事偵察、紅外偽裝、非線性光學(xué)材料和熒光標(biāo)識等多個領(lǐng)域發(fā)揮著顯著作用，使得合成近紅外吸收和熒光發(fā)射的染料分子成為化學(xué)、材料和生物等科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點[3,5-7]。

BODIPY類熒光染料是一類重要的熒光染料，其基本結(jié)構(gòu)單元如圖1所示。其具有以下優(yōu)點[8-11]：(1)BODIPY染料具有高的熒光量子產(chǎn)率，有的甚至在水中的熒光量子產(chǎn)率可以達(dá)到1.0；(2)熒光信號對溶劑的極性和pH不敏感；(3)具有相對較好的光熱穩(wěn)定性；(4)BODIPY熒光光譜半峰寬較窄，作為熒光標(biāo)識時有很好的靈敏度；(5)高的摩爾消光系數(shù)，通常大于80 000 L·mol-1·cm-1，吸光效率比較高；(6)結(jié)構(gòu)易于修飾，發(fā)射波長可調(diào)變至近紅外區(qū)域?；谝陨蟽?yōu)點，BODIPY類熒光染料越來越受到人們的關(guān)注。

圖1 BODIPY中心骨架結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of BODIPY core

經(jīng)典的BODIPY熒光分子的吸收和發(fā)射波長大多在480～540 nm之間[12-13]，如化合物1的最大吸收波長和熒光發(fā)射波長分別在497和507 nm[14-15]；如果在生物檢測中，樣品的基體和雜質(zhì)也會在相似或相同波長區(qū)域有吸收或者熒光發(fā)射，再加上背景散射的影響，可能會產(chǎn)生嚴(yán)重的背景干擾，從而顯著降低了熒光分析法的靈敏度和應(yīng)用領(lǐng)域。為了調(diào)節(jié)BODIPY類化合物的吸收波長和發(fā)射波長，從上世紀(jì)80年代未開始發(fā)展了許多BODIPY衍生物的合成方法；但直到2001年，Daub和Knut等[16]首次在BODIPY的3位引入對二甲氨基苯乙烯基(如化合物2)，從而開創(chuàng)了BODIPY類近紅外熒光染料的研究。近年來，通過在BODIPY核心周邊位置引入不同取代基合成具有不同激發(fā)和發(fā)射波長的近紅外熒光染料已引起了國內(nèi)外研究者廣泛的關(guān)注。通常采取以下幾種方法[8,17]：(1)β位芳環(huán)共軛；(2)在3、5位引入雙鍵等結(jié)構(gòu)使母核共軛延長；(3)2、3位及5、6位芳環(huán)共軛；(4)1、7、8位芳環(huán)共軛；(5)2、6位炔基共軛；(6)meso位N原子取代C原子。因此，本文將從以上幾個方面對BODIPY類近紅外熒光染料分子領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并展望BODIPY類近紅外熒光染料的發(fā)展前景。

1BODIPY中心β位芳環(huán)共軛近紅外熒光染料

增大BODIPY類染料發(fā)射波長的有效方法之一是在其β位引入共軛的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，增大π鍵共軛體系。吡咯β位芳環(huán)共軛不僅增強(qiáng)剛性，而且還能保持BODIPY核心平面性。Ono等[18]合成了BODIPY的β位共軛苯環(huán)的染料分子3和4，它們在氯仿溶劑中的最大吸收波長分別在560和603 nm，且有很強(qiáng)的熒光，發(fā)射波長分別為540和618 nm。另外，為獲得HOMO-LUMO能級較小的染料分子，在BODIPY的β位稠合苊烯基形成π共軛體系也是非常有效的。Ono等[17]還設(shè)計合成了染料分子5和6，它們的最大吸收波長分別在588和657 nm。

沈珍等[19]也以2-甲基-4，7-二氫-4，7-橋亞乙基-2H-異吲哚原料，通過逆Diels-Alder反應(yīng)得到β位芳環(huán)稠合的系列BODIPY染料分子7a～f。7a～d在乙腈溶劑中的最大吸收波長在598 nm左右，最大發(fā)射波長在605 nm左右；7e～f在乙腈溶劑中最大吸收波長為634 nm，最大發(fā)射波長為662 nm。3、5位為甲基的染料分子熒光量子產(chǎn)率均在0.7以上，而3、5位為甲酸乙酯基的染料分子熒光量子產(chǎn)率均在0.5以下，這主要是由于甲酸乙酯基為柔性基團(tuán)導(dǎo)致了熒光量子產(chǎn)率降低。另外，meso位不同芳基取代對光譜性質(zhì)影響較小。相對于化合物1，盡管每個苯環(huán)導(dǎo)致了50～60 nm紅移，然而這個系列BODIPY染料的最大吸收和發(fā)射波長仍然低于700 nm。

Vicente等[20]以4，5，6，7-四氫-2H-異吲哚-1-甲酸乙酯為原料設(shè)計合成了一系列β位苯環(huán)共軛的BODIPY染料分子8a～e，除了meso位為五氟苯基取代的8c在二氯甲烷溶劑中最大吸收和發(fā)射波長分別在658和680 nm，其它4個染料分子8a、8b、8d和8e在二氯甲烷溶劑中最大吸收波長和發(fā)射波長分別在643和665 nm左右。同樣受甲酸乙酯基影響，8a～e的熒光量子產(chǎn)率均在0.5以下。把8a～e染色到HEp2細(xì)胞上，通過細(xì)胞熒光成像及細(xì)胞毒性研究表明8a～e容易被細(xì)胞吸收，僅有較弱的細(xì)胞毒性作用，且能生物成像，因此這些化合物具有潛在的生物應(yīng)用研究價值。

沈珍等[21]設(shè)計合成了一類β位菲環(huán)共軛的BODIPY染料分子9a～d。這類化合物在叔丁醚溶劑中最大吸收波長在621～642 nm，最大發(fā)射波長在636～668 nm，具有相當(dāng)高的摩爾消光系數(shù)及大的熒光量子產(chǎn)率(在0.9以上)。盡管菲環(huán)比苯環(huán)具有更高的共軛度，但在BODIPY的β位稠合菲環(huán)，它們的吸收和發(fā)射波長仍在700 nm以下。值得注意的是，含有N，N-二甲基氨基的化合物9d，可作為pH響應(yīng)的熒光探針，在極性酸性溶劑中，熒光增強(qiáng)150倍。

為了獲得吸收和發(fā)射波長在近紅外區(qū)的熒光化合物，Okujima等[22]以雙環(huán)[2.2.2]辛二烯-稠合二吡咯亞甲基為原料，通過逆Diels-Alder反應(yīng)得到BODIPY中心β位共軛更大共軛體系的苯并熒蒽新型染料分子10a～b。這類熒光染料的最大吸收波長和最大發(fā)射波長在750 nm以上，達(dá)到了近紅外區(qū)，10a的最大吸收波長在765 nm，最大發(fā)射波長在783 nm；10b的最大吸收波長在761 nm，最大發(fā)射波長在777 nm。遺憾的是此類線性共軛的BODIPY染料分子在空氣及可見光條件下不穩(wěn)定，易被氧化；另外熒光量子產(chǎn)率也只有0.3左右，且由于包含較多的共軛芳香結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致染料的溶解性太差，從而阻礙了在生化領(lǐng)域的應(yīng)用，仍需進(jìn)一步修飾以提高光穩(wěn)定性及水溶性。

2012年，Uno等[23]以4，8-橋亞乙基-4，8-二氫吡咯并[3，4-f]的異吲哚為原料，并使用逆Diels-Alder反應(yīng)，設(shè)計合成β位苯環(huán)共軛雙BODIPY熒光染料11a～c。這類熒光染料分子最大吸收波長和發(fā)射波長已超過了700 nm，達(dá)到了近紅外區(qū)，但由于包含較多共軛芳香結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致染料分子的溶解性太差，盡管在中位引入對叔丁基苯能有效改善其溶解性，然而此類化合物在有氧溶劑中易分解、穩(wěn)定性差。

為了提高此類近紅外熒光染料化合物穩(wěn)定性，Uno等[24]使用吸電子氰基或乙酯基取代3，5位甲基及用氟取代β位稠合苯環(huán)上的氫原子，成功設(shè)計合成了染料分子12a～d。它們在二氯甲烷溶液中最大吸收波長分別為885、903、749和811 nm。12c～d的熒光發(fā)射波長分別為926、755和819 nm，熒光量子產(chǎn)率在0.2以下，且12a沒有熒光發(fā)射。盡管這些染料在有氧氣氛中及在室溫光照下有很好的穩(wěn)定性，然而在有機(jī)溶劑中溶解性較差，且不溶于水。

總之，β位芳環(huán)共軛BODIPY近紅外熒光染料由于合成步驟多、難度大，且穩(wěn)定性較差，量子產(chǎn)率低，目前文獻(xiàn)報道不是很多，對此類染料分子設(shè)計合成及光物理性質(zhì)研究仍具有較大的挑戰(zhàn)。

2BODIPY中心3、5位苯乙烯基共軛的近紅外熒光染料

BODIPY中心3、5位二甲基具有一定活性，在催化劑的作用下可與芳醛發(fā)生Knoevenagel縮合反應(yīng)生成苯乙烯基，這樣可形成較大BODIPY染料共軛分子體系，從而使熒光染料分子的吸收和發(fā)射波長發(fā)生顯著紅移。沈珍等[15]對BODIPY中心3，5位烯烴取代作了規(guī)律性總結(jié)，通常2個苯乙烯基能導(dǎo)致約150 nm紅移，而2個4-N，N-二甲氨基苯乙烯基能導(dǎo)致200 nm紅移。Rurack等[16]首次使用Knoevenagel縮合反應(yīng)在BODIPY中心3位引入苯乙烯基合成得到染料分子2，其在正已烷溶液中最大電子吸收光譜和發(fā)射光譜分別在596和611 nm，熒光量子產(chǎn)率為0.97。2的熒光光譜顯示明顯的溶劑效應(yīng)，隨著溶劑極性增大峰形變得越寬，且逐漸紅移。另外，還可作為酸性熒光傳感器。

Akkaya等[25]等設(shè)計合成了化合物13和14。13和14在氯仿中的最大吸收波長分別在700和620 nm。顯然，吸電子吡啶基對BODIPY光譜影響較小。有趣的是，2個化合物均可發(fā)生分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移機(jī)制ICT(internal charge transfer)；化合物13與化合物14在TFA有機(jī)溶劑中質(zhì)子化后顯示出相反的光譜變化效應(yīng)；在13的溶劑中添加TFA，能導(dǎo)致電子吸收光譜和熒光發(fā)射光譜藍(lán)移，相反地，添加TFA能導(dǎo)致化合物14的電子吸收和發(fā)射光譜紅移，因此這2個化合物可用于設(shè)計紅外pH熒光探針。

Wang[26]等以3、5-二甲基BODIPY與對辛基苯甲醛為原料通過Knoevenagel縮合反應(yīng)在BODIPY母體3，5位引入帶有長鏈烷烴基二苯乙烯基團(tuán)，并使用Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)在meso位苯基上引入苯甲酸基團(tuán)得到BODIPY化合物15。其在甲苯溶劑中的最大吸收波長和發(fā)射波長分別出現(xiàn)在636和655 nm，且電子吸收光譜和熒光發(fā)射光譜隨著溶劑極性的增加，逐漸藍(lán)移。

Ziessel等[27]設(shè)計合成了BODIPY母體3、5位二苯乙烯基團(tuán)連接長鏈烷烴基的染料分子16。16在四氫呋喃溶劑中最大吸收波長為646 nm，而最大發(fā)射波長為669 nm，熒光量子產(chǎn)率為0.4。特別重要的是化合物16在65%水-四氫呋喃溶液中，能自組裝為近紅外有機(jī)納米熒光粒子，其最大吸收波長為750 nm，發(fā)射波長為743 nm。

Ziesse等[28]設(shè)計合成了一系列BODIPY中心3、5-二芳基乙烯共軛化合物17～19?；衔?7的電子吸收和發(fā)射波長分別在631和645 nm，熒光量子產(chǎn)率為0.75；化合物18的最大吸收和發(fā)射波長分別在632和714 nm，其熒光量子產(chǎn)率僅為0.038；化合物19的最大吸收和發(fā)射波長分別691和720 nm，熒光量子產(chǎn)率為0.80。即隨著芳基共軛度的增大，BODIPY染料分子的吸收光譜和發(fā)射光譜發(fā)生紅移，直到發(fā)射光譜進(jìn)入近紅外區(qū)。另外，還通過Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)在3，5-二苯乙烯基苯環(huán)對位引入炔基共軛的芘基和苝基化合物20～22。化合物20最大吸收和發(fā)射波長分別在661和683 nm，化合物21的最大吸收和發(fā)射波長分別在659和675 nm，化合物22最大吸收和發(fā)射波長分別在662和 680 nm，化合物20～22的熒光量子產(chǎn)率都在0.80以上，且都具有較大摩爾消光系數(shù)，即在1×105L·mol-1·cm-1以上。然而相對于化合物17，化合物20～22的最大吸收和發(fā)射波長僅紅移了30 nm左右，因此，芘乙炔基及苝乙炔基對光譜的影響是非常有限的。且由于芘和苝含有較多的共軛芳環(huán)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致染料的溶解性及水溶性較差，從而也限制了這些BODIPY染料在生物領(lǐng)域應(yīng)用研究。

Guo等[29]等設(shè)計合成基于香豆素和BODIPY構(gòu)成能量轉(zhuǎn)換體系的化合物23a～c?；衔?3a～c能量轉(zhuǎn)移效率均在98%以上，化合物23a的最大電子吸收波長和發(fā)射波長分別在641和658 nm；化合物23b其最大電子吸收波長和發(fā)射波長分別在700和750 nm。值得注意的是，染料23b的氨基可與H+結(jié)合成氨基正離子化合物23c，當(dāng)pH值從7.5到慢慢減小到1.5時，隨著酸性的增強(qiáng)，在750 nm處較弱的熒光逐漸消失，相反在632 nm處出現(xiàn)一個熒光增強(qiáng)的發(fā)射波長，熒光量子產(chǎn)率可達(dá)0.56，顯示為亮紅色溶液，因此染料23b可作為高靈敏性酸性指示劑。

Kovtun等[30]設(shè)計合成了BODIPY中心3、5-乙烯基共軛的染料分子24和25a～c。化合物24在二氯甲烷溶劑中的吸收波長為755 nm?；衔?5a、25b和25c二氯甲烷溶劑中的吸收波長分別在862、895和949 nm。這類化合物在中性或者堿性條件下，氮原子上的孤對電子通過光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移機(jī)制(PET)轉(zhuǎn)移至BODIPY中心骨架因電子激發(fā)而空出電子軌道上，導(dǎo)致化合物熒光淬滅或較弱的熒光。而在酸性條件下，氮原子被質(zhì)子化，它們電子吸收光譜發(fā)生藍(lán)移，另外由于阻斷了PET機(jī)制，化合物熒光增強(qiáng)且發(fā)生藍(lán)移。

Dennis等[31]設(shè)計合成了系列化合物26a～d，其最大吸收波長和發(fā)射波長分別出現(xiàn)在661～667 nm和689～703 nm，并用于HT29人類大腸癌細(xì)胞熒光成像研究。激光共聚焦熒光成像結(jié)果顯示，化合物26a～d有較好的光動力治療活性，是一類非常有效的光敏劑。

3BODIPY中心2、6位炔基共軛的近紅外熒光染料

BODIPY中心2、6位上有取代基時對BODIPY化合物的光譜影響較大。在這兩個位置上的炔基取代會明顯增大染料的最大吸收和發(fā)射波長，近年來BODIPY中心2、6-位功能化修飾也引起了極大的關(guān)注。肖義等[32]通過Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)設(shè)計合成了BODIPY中心2，6-位炔基共軛染料分子27和28。在二氯甲烷溶劑中，化合物27的最大電子吸收光譜和熒光發(fā)射光譜分別在561和594 nm，化合物28的最大電子吸收光譜和熒光發(fā)射光譜分別在575和610 nm(紅光區(qū))，熒光量子產(chǎn)率分別為0.82和0.79?；衔?7和28比大多數(shù)BODIPY化合物具有較大的斯托克斯位移，分別為33和35 nm。有趣的是，與之前報道的BODIPY化合物不同，化合物28能發(fā)射固態(tài)熒光，這是由于更大體積取代基三苯基甲基增加了空間位阻，抑制了π-π相互作用，增加了非平面性及斯托克斯位移，因此導(dǎo)致了激發(fā)態(tài)構(gòu)型的變化，有效地抑制了固態(tài)激發(fā)態(tài)的自猝滅[33]?；衔?7和28還可用作電致發(fā)光材料。

肖義等[34]對BODIPY中心2、6位進(jìn)行基團(tuán)修飾合成了一類具有雙光子吸收的染料分子29和30，且能用于生物熒光成像。化合物29的最大電子吸收和發(fā)射光譜分別在597和653 nm，熒光量子產(chǎn)率為0.36?；衔?0的最大電子吸收和發(fā)射光譜分別在593和659 nm，熒光量子產(chǎn)率為0.31。最近，肖義等[35]又合成了具有雙BODIPY特征吸收的化合物31；在乙酸乙酯溶劑中吸收光譜是2、6-炔基BODIPY衍生物及母體BODIPY分子光譜疊加，即為503和568 nm，但其發(fā)射波長僅為600 nm。

沈珍等[36]以2，6-雙碘代BODIPY為原料與三苯基硅基苯乙炔通過Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成2、6-位苯乙炔基共軛的染料分子32。在二氯甲烷溶劑中的電子吸收波長和熒光發(fā)射波長分別為575和600 nm。固態(tài)熒光量子產(chǎn)率為0.03。與三苯基甲基一樣，三苯基硅基為大體積的取代基，極大地增加了空間位阻，抑制了π-π相互作用，增加了非平面性及斯托克斯位移，有效地抑制了激發(fā)態(tài)的自猝滅，從而使化合物32能產(chǎn)生固態(tài)熒光。盡管BODIPY化合物在溶液中有強(qiáng)的熒光發(fā)射，但具有固態(tài)熒光的BODIPY化合物仍是很稀少。

2012年，Lin等[37]設(shè)計合成了BODIPY中心2、6-位炔基修飾的可用于有機(jī)太陽能敏化電池的化合物33和34?；衔?3最大電子吸收光譜和熒光發(fā)射光譜分別在580和656 nm；化合物34的最大電子吸收光譜和熒光發(fā)射光譜分別在582和659 nm。由于從外圍氨基向BODIPY中心顯著的電荷轉(zhuǎn)移導(dǎo)致發(fā)射光譜產(chǎn)生較大的斯托克斯位移。

趙翠華等[38]設(shè)計合成了有機(jī)硼修飾BODIPY的染料分子35和36，35在THF的最大電子吸收光譜和發(fā)射光譜分別在535和570 nm，熒光量子產(chǎn)率為0.78；而36在THF的最大電子吸收光譜和發(fā)射光譜分別在576和611 nm，熒光量子產(chǎn)率為0.64。由于大體積的硼基抑制了固態(tài)分子間作用，因此2個化合物在固態(tài)時仍保持強(qiáng)的固態(tài)熒光。當(dāng)往這些化合物的THF溶液中加入TBAF或TBACN時，會引起熒光光譜的變化。利用這一現(xiàn)象，可以將化合物35和36用作氟離子和氰離子熒光探針。

4BODIPY中心2、3位及5、6位芳環(huán)共軛近紅外熒光染料

在BODIPY的吡咯環(huán)融合共軛的芳環(huán)基團(tuán)，不僅可以保持BODIPY剛性，還可以擴(kuò)展π共軛體系及增加分子的平面性，與BODIPY中心β位芳環(huán)共軛類似，在BODIPY中心2、3位及5、6位稠合芳環(huán)，同樣也可以導(dǎo)致吸收光譜和發(fā)射光譜移向更長波長。2008年，Suzuki等[39-40]通過在BODIPY的2、3和5、6位引入共軛的呋喃環(huán)合成了化合物36a～d，此類化合物減小了分子的扭轉(zhuǎn)程度，從而使其最大吸收波長和發(fā)射波長紅移。36d為吸收波長和發(fā)射波長分別在723和738 nm的近紅外熒光染料分子，且其最大摩爾消光系數(shù)高達(dá)253 000 L·mol-1· cm-1，高的摩爾吸光系數(shù)有利于促進(jìn)單線態(tài)氧的產(chǎn)生,從而有可能使熒光染料應(yīng)用于光動力學(xué)治療[41]。另外還可以通過引入電子給體和電子受體調(diào)節(jié)光譜吸收和發(fā)射波長。

Samuel等[42]用硫原子取代氧原子及溴原子取代BODIPY中心部分氫原子設(shè)計合成了化合物37a～d。染料分子37b和37c的最大吸收光譜和發(fā)射光譜分別在720～766 nm和738～820 nm。引入的溴原子有利于三重激發(fā)態(tài)的產(chǎn)生，與氧相互作用能產(chǎn)生單線態(tài)氧及顯現(xiàn)很高的亮度，可用作近紅外熒光成像及光動力治療光敏劑。

Suzuki等[43]合成了一種用于Ca2+檢測的新型近紅外熒光探針分子38。其最大吸收波長在655 nm，且不受Ca2+的影響；與Ca2+配位后，化合物的熒光量子產(chǎn)率增加120倍(最大發(fā)射波長為670 nm)。在ATP的存在下，化合物38能夠用于生物體系內(nèi)鈣離子熒光成像。

2012年，Shinokubo等[44]設(shè)計合成了在BODIPY中心的2、3和5、6位引入共軛的聯(lián)苯基團(tuán)的染料分子39，其在二氯甲烷溶劑中的最大吸收波長和發(fā)射波長分別為673和692 nm，且具有較高的熒光量子產(chǎn)率(Φ=0.51)及較低的LUMO能級軌道，可用作n-型光伏材料。

最近，沈珍等[45]設(shè)計合成BODIPY中心2、3位和5、6位稠合五元噻吩環(huán)化合物40a～b?；衔?0a和40b具有較強(qiáng)的摩爾吸光系數(shù)(203 000 L· mol-1·cm-1，230 000 L·mol-1·cm-1)，40a在二氯甲烷溶劑中的最大吸收波長和發(fā)射波長分別為684和712 nm，熒光量子產(chǎn)率為0.31。β位溴化后的產(chǎn)物40b，在二氯甲烷中的最大吸收波長和發(fā)射波長發(fā)生紅移，分別為698和724 nm；但由于溴原子在BODIPY熒光染料中心上，產(chǎn)生較強(qiáng)的重原子效應(yīng)，導(dǎo)致熒光量子產(chǎn)率降低，僅為0.04。另外，他們還利用單線態(tài)氧捕捉劑1，3-二苯基異苯并呋喃(DPBF)來測定光敏劑40a和40b單線態(tài)氧的產(chǎn)生能力，并與甲基藍(lán)對比，在波長為635 nm激光照射下，40b產(chǎn)生單線態(tài)氧顯著優(yōu)于甲基藍(lán)。而且，他們還將39b用于HeLa細(xì)胞實驗，實現(xiàn)了對HeLa細(xì)胞激光共聚焦成像，證明40b作為近紅外光敏劑在光動力治療中具有潛在的應(yīng)用價值。然而這些化合物的水溶性及對腫瘤細(xì)胞的選擇性仍需要進(jìn)一步研究。

5BODIPY中心1、7、8芳環(huán)共軛近紅外熒光染料

在meso位引入共軛聚乙烯基，BODIPY的光譜性質(zhì)也會發(fā)生顯著變化，但更多的是顯示菁染料衍生物性質(zhì)。Kovtun等[46]合成了一系列BODIPY中心meso位乙烯基共軛的染料分子41、42a～c和43?；衔?1在二氯甲烷溶劑中最大電子吸收波長在501 nm，同樣由于分子內(nèi)光致電子轉(zhuǎn)移導(dǎo)致熒光淬滅；但經(jīng)酸化后會電子吸收光譜藍(lán)移55 nm并有強(qiáng)熒光發(fā)射?；衔?2a和42b在二氯甲烷溶劑中的最大電子吸收波長在分別在661和679 nm，發(fā)射波長分別為712和726 nm；而化合物42c和43在二氯甲烷溶劑中最大電子吸收波長分別在710和737 nm，進(jìn)入近紅外區(qū)。然而，不同于經(jīng)典的BODIPY染料分子，這些化合物僅有較小的摩爾消光系數(shù)。

Wu等[47]注意到BODIPY染料分子中心的meso位和β位形成了理想的“鋸齒狀”構(gòu)型，可以有效稠合芳香族單元結(jié)構(gòu)，這樣形成的共軛有利于BODIPY化合物的吸收波長和發(fā)射波長紅移到遠(yuǎn)紅外和近紅外區(qū)光譜區(qū)。他們以苝醛衍生物為原料設(shè)計合成BODIPY中心meso位及β位稠合N-稠苝的化合物44。44在甲苯中的最大電子吸收波長在670 nm，熒光發(fā)射波長在742和830 nm，熒光量子產(chǎn)率為0.82?；衔?4的甲苯溶液在空氣中放置幾個月光譜都沒有變化，具有良好的光穩(wěn)定性。

卟啉和BODIPY周邊均具有鋸齒狀構(gòu)型，Wu[48]等設(shè)計合成了BODIPY中心meso位和β位與卟啉共軛的染料分子45和46。45和46的最大電子吸收光譜波長分別在890和1 040 nm。

后來，Wu等[49]又設(shè)計合成了BODIPY中心meso位和β位共軛蒽環(huán)的化合物47和二聚體化合物48?；衔?7在紫外-可見區(qū)及近紅外區(qū)均有很強(qiáng)的電子吸收光譜，例如301、401、606、650、760和826 nm。同樣的，二聚體化合物48具有與化合物47相類似的電子吸收光譜，相對于47僅有些許紅移。47和48發(fā)射波長均在910 nm以上，然后熒光量子產(chǎn)率小于0.01。另外，在空氣中化合物47和48的甲苯溶液在紫外光(4 W，254 nm)照射118 h后，它們吸收光譜幾乎沒有明顯變化，證實了該類化合物具有很好的光穩(wěn)定性。

6BODIPY中心meso位N原子取代Aza-BODIPY近紅外熒光染料

BODIPY中心meso位C原子被N原子取代能導(dǎo)致該熒光染料電子吸收光譜和發(fā)射光譜顯著紅移,俗稱aza-BODIPY熒光染料。2002年,O′Shea等[50]報道了meso位C被N取代的第一類aza-BODIPY熒光染料化合物49a～b和50a～b。化合物49a在氯仿中的最大電子吸收波長和發(fā)射光譜分別為650和672 nm，熒光量子產(chǎn)率為0.34；相對于經(jīng)典的BODIPY熒光染料分子電子吸收光譜和熒光發(fā)射波長紅移了150 nm左右。49a的激發(fā)波長和發(fā)射波長仍在700 nm以下，仍需對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，如在3、5位苯環(huán)對位引入給電子基甲氧基能導(dǎo)致電子吸收光譜進(jìn)一步紅移，即49b電子吸收光譜波長在688 nm，發(fā)射波長為727 nm，熒光量子產(chǎn)率為0.36。接著他們通過在aza-BODIPY熒光染料中心2、6位引入溴原子研究其光物理性質(zhì)，當(dāng)溴化后，最大吸收和熒光發(fā)射波長變化不大，只產(chǎn)生輕微藍(lán)移，但溴原子較強(qiáng)的重原子效應(yīng)顯著減少了熒光量子產(chǎn)率，50a和50b在氯仿溶劑中的吸收波長分別為650和679 nm，熒光發(fā)射波長分別為673和714 nm，熒光量子產(chǎn)率為分別為0.012和0.1。另外，O′Shea等[51]還將50b作為PDT光敏劑用于活體成像的研究，將50b注射到具有肺腫瘤模型的小鼠尾靜脈血管內(nèi)，經(jīng)過15 min的血液循環(huán)以后，利用活體熒光成像系統(tǒng)在小鼠腫瘤部位觀察到了明亮的熒光，證明50b能夠?qū)崿F(xiàn)對活體腫瘤的靶向診斷。

Carreira等[52]通過引入環(huán)狀結(jié)固定3、5-苯環(huán)結(jié)構(gòu)增加核心部分的剛性平面結(jié)構(gòu)設(shè)計合成了化合物51，其在氯仿溶液中最大吸收波長為740 nm，摩爾消光系數(shù)為159 000 L·mol-1·cm-1，發(fā)射波長在751 nm，熒光量子產(chǎn)率為0.28。相對于化合物49b，由于減少了分子的扭轉(zhuǎn)程度，使其最大吸收波長紅移了52 nm。同時他們研究了溶劑對它的影響和光穩(wěn)定性，結(jié)果表明不同溶劑(氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醇)對它的熒光發(fā)射波長和量子產(chǎn)率基本沒影響，且具有良好的光穩(wěn)定性。

有趣的是富電子的噻吩基取代49a中1、3、5、7四個苯基更有利于Aza-BODIPY熒光染料分子吸收和發(fā)射光譜紅移。肖義等[53]及Hartmann等[54]先后設(shè)計合成了噻吩修飾Aza-BODIPY化合物52和53。52和53在二氯甲烷溶劑中最大吸收光譜分別是718和742 nm，而發(fā)射光譜各自為740和768 nm，熒光量子產(chǎn)率分別為0.44和0.11；且對溶劑極性僅有很小的敏感性。令人驚奇的是，Aza-BODIPY中心2、6位被噻吩基取代后的化合物54，其最大吸收波長為650 nm，與2、6位未取代的化合物49a是一樣的，但峰形變寬，且紫外區(qū)吸收減少了，表明2、6-位噻吩基取代對可見光部分吸收沒有影響[54]。同時，化合物55也成功被合成出來[54]，通過比較52、53和55的光譜性能，表明aza-BODIPY中心3、5位噻吩基取代比1、7位取代對光譜性質(zhì)影響更加顯著。

由于Aza-BODIPY熒光染料合成步驟多、難度大；近年來，Lukyanets等[55]報道了一種新的Aza-BODIPY合成方法，且可以在Aza-BODIPY中心的β位稠合芳環(huán)，以增大母體π共軛體系，使染料分子的吸收和發(fā)射波長紅移。他們以對苯二腈與格氏試劑為原料合成β位苯環(huán)共軛的Aza-BODIPY熒光染料56a～b。相對于49a，Aza-BODIPY中心β位苯環(huán)稠合導(dǎo)致了65 nm的紅移；化合物56a和56b的最大吸收波長為分別為715和724 nm，最大熒光發(fā)射波長分別為736和749 nm，熒光量子產(chǎn)率分別為0.15和0.11，是一類可應(yīng)用于生物領(lǐng)域的近紅外熒光染料，且可作為有效光敏劑應(yīng)用于光動力學(xué)治療(PDT)。

Gresser等[56]也以鄰苯二氰和不同格氏試劑為原料合成了一系列β位苯環(huán)的共軛的Aza-BODIPY熒光染料分子57a～f。它們在二氯甲烷溶劑中最大吸收波長在681～793 nm，而熒光發(fā)射波長在723～841 nm，優(yōu)越的光學(xué)性能使這些分子可作為近紅外吸收及熒光染料。

沈珍等[57]也使用溴化芳基鎂與苯二腈或者萘二氰反應(yīng)合成了一系列芳環(huán)稠合的氮雜硼二吡咯亞甲基(Aza-BODIPY)染料分子56a、58a～b及59。苯并和1、2-萘并-3，5-二芳基Aza-BODIPY的最大吸收和熒光光譜都在近紅外區(qū)域(〉700 nm)。相對于化合物56a，3、5位苯基對位F原子取代化合物58a的摩爾消光系數(shù)顯著減小，但對其他光物理性質(zhì)影響較小，如在二氯甲烷溶劑中最大吸收波長和發(fā)射波長分別為713和724 nm。3、5位苯基對位二甲基氨基取代導(dǎo)致了吸收光譜顯著紅移，但峰形變寬；化合物58b在二氯甲烷溶液中的最大吸收光譜和發(fā)射波長分別在794和830 nm，熒光量子產(chǎn)率為0.01。他們還研究了pH值對58b的影響，隨著pH值的減少，吸收光譜和發(fā)射波譜都發(fā)生顯著藍(lán)移，最大吸收波長從794 nm先藍(lán)移到771 nm再藍(lán)移到724 nm，最大熒光發(fā)射波長從830 nm藍(lán)移到745 nm，且熒光強(qiáng)度增強(qiáng)，因此化合物58b可作為近紅外的熒光增強(qiáng)型pH探針。另外，Aza-BODIPY中心β位萘環(huán)稠合的化合物59在二氯甲烷溶液中最大吸收光譜和發(fā)射光譜分別在737和753 nm，熒光量子產(chǎn)率為0.20。

Ramaiah等[58]設(shè)計合成了一系列Aza-BODIPY的母核及周圍被溴或碘取代的染料分子60a～c和61a～c。在BODIPY的母核上無論是溴化或碘化，對其電子吸收光譜的影響較小，但由于溴和碘原子的重原子效應(yīng)導(dǎo)致熒光量子產(chǎn)率顯著降低。他們利用單線態(tài)氧捕捉劑1，3-二苯基異苯基呋喃(DPBF)研究這些染料分子單線態(tài)氧的產(chǎn)生能力，結(jié)果表明，可以通過Aza-BODIPY的母核及周圍溴或碘取代數(shù)量調(diào)節(jié)單線態(tài)氧的產(chǎn)生效率。他們還將化合物61b作為光氧化催化劑用于1-萘酚氧化為1，4-萘醌的反應(yīng)，證明了這些Aza-BODIPY化合物作為光敏劑在光動力治療及光氧化中具有潛在應(yīng)用價值。

7總結(jié)和展望

BODIPY是一類具有良好光物理性質(zhì)的熒光染料，并且具有結(jié)構(gòu)易于修飾等優(yōu)勢。BODIPY中心骨架的各取代位置引入不同的取代基可得到具有不同功能的近紅外吸收和熒光發(fā)射的系列染料。盡管近紅外BODIPY染料的研究已取得很大進(jìn)展，但真正商業(yè)化仍存在很多不足，如合成步驟多、難度大，染料的Stokes位移小及化學(xué)性質(zhì)、光、熱穩(wěn)定性差等。目前，國內(nèi)外對BODIPY類近紅外熒光染料構(gòu)效關(guān)系研究較少，因此全面系統(tǒng)地探索BODIPY衍生物結(jié)構(gòu)對其性能的影響，對于合理設(shè)計具有高量子產(chǎn)率、光穩(wěn)定性好和溶解性可調(diào)等優(yōu)點的近紅外BODIPY熒光染料具有重要意義。另外，近紅外BODIPY染料的水溶性與它的實際應(yīng)用密切相關(guān)，如何引入具有水溶性、細(xì)胞兼容性等特點的氨基酸、糖、肽等分子，進(jìn)一步提高其生物相容性、細(xì)胞滲透性、降低其毒性，仍是該領(lǐng)域科研工作者關(guān)注的重點和難點，需要化學(xué)科學(xué)、生物科學(xué)和材料科學(xué)等學(xué)科的交叉融合。設(shè)計并合成具有量子產(chǎn)率高、光穩(wěn)定性及生物相容性好的近紅外BODIPY染料，把近紅外BODIPY染料真正應(yīng)用到生物體系中，對生物檢測、醫(yī)學(xué)成像、基因組學(xué)等有重要意義，也將推動BODIPY類近紅外熒光染料研究的進(jìn)一步發(fā)展。

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Progress on Near-infrared Fluorescent BODIPY Dyes

SUN Dan1YUAN Xue-Mei1XU Hai-Jun＊,1,2XU Li3SHEN Zhen＊,2
(1College of Chemical Engineering,Jiangsu Key Lab of Biomass-based Green Fuels and Chemicals,Nanjing Forestry University,Nanjing 210037,China) (2State Key Laboratory of Coordination Chemistry,Nanjing University,Nanjing 210093,China) (3Advanced Analysis and Testing Center,Nanjing Forestry University,Nanjing 210037,China)

Near-infrared(NIR)fluorescent dyes based-on boron difluoride dipyrromethene(BODIPY)are a new type of fluorescent dyes,which have been widely studied because of their excellent photophysical and photochemical properties and have become a newly-emerging hotspot in recent years.In this review article,we summarize the latest research progresses in the design,synthesis and application of near-infrared fluorescent BODIPYs,in addition their future research aspects and application perspectives are also prospected.

boron dipyrromethene;near-infrared(NIR);fluorescent dyes;photoelectric functional materials

O613.8+1；O641.4

A

1001-4861(2015)08-1467-13

10.11862/CJIC.2015.209

2015-02-21。收修改稿日期：2015-05-21。

國家自然科學(xué)基金(No.21301092，21371090)、霍英東教育基金會(No.141030)、江蘇省自然科學(xué)基金(No.BK20130054)、江蘇省生物質(zhì)綠色燃料與化學(xué)品重點實驗室開放基金(No.JSBGFC12002)、江蘇高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程資助項目。

＊通訊聯(lián)系人。E-mail：zshen@nju.edu.cn;xuhaijun_jx@163.com；會員登記號：S06N892M1305。