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    ERCC1基因19007C/T多態(tài)性與上皮性卵巢癌鉑類聯(lián)合化療反應(yīng)關(guān)系的M eta分析

    2015-06-01 12:23:41蔡祖艾張瑋
    中國癌癥防治雜志 2015年4期
    關(guān)鍵詞:鉑類卵巢癌上皮

    蔡祖艾 張瑋

    作者單位:530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科

    循證醫(yī)學(xué)

    ERCC1基因19007C/T多態(tài)性與上皮性卵巢癌鉑類聯(lián)合化療反應(yīng)關(guān)系的M eta分析

    蔡祖艾 張瑋

    作者單位:530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科

    目的 探討ERCC1基因19007C/T多態(tài)性與上皮性卵巢癌鉑類聯(lián)合化療反應(yīng)的關(guān)系。方法 全面檢索Pubmed、HuGENet及萬方數(shù)據(jù)庫,按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)選取文獻(xiàn)并提取相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析,采用Stata 11.0軟件分析ERCC1不同基因型與化療反應(yīng)的關(guān)系。結(jié)果 納入7篇文獻(xiàn)共711例患者,ERCC1基因19007C/T多態(tài)性與上皮性卵巢癌鉑類聯(lián)合化療反應(yīng)性之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。進(jìn)一步對(duì)每種模型按照種族、標(biāo)本來源、是否哈溫平衡及基因型檢測(cè)方法進(jìn)行分層分析,發(fā)現(xiàn)其結(jié)果亦均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 未發(fā)現(xiàn)ERCC1 19007C/T基因型與上皮性卵巢癌患者對(duì)鉑類聯(lián)合化療敏感性之間的聯(lián)系,未來需要設(shè)計(jì)良好的大樣本試驗(yàn)以進(jìn)一步研究。

    卵巢腫瘤;ERCC1;單核苷酸多態(tài)性;多藥耐藥;鉑類;聯(lián)合化療;Meta分析

    上皮性卵巢癌治療標(biāo)準(zhǔn)方案為減瘤術(shù)及以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。晚期患者大部分對(duì)初次化療敏感,但最終常常發(fā)展為對(duì)多種化療藥物耐藥,進(jìn)而導(dǎo)致化療失敗甚至死亡[1]。卵巢癌為異質(zhì)性疾病,分子水平研究證實(shí)其多藥耐藥涉及藥物外排、損傷修復(fù)異常等機(jī)制。ERCC1基因作為核苷酸切除修復(fù)途徑(nucleotideexcision repair,NER)的重要成員,已有報(bào)道其19007C/T多態(tài)性與卵巢癌以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療耐藥相關(guān),但是諸多研究結(jié)果不一致。本文擬全面檢索ERCC1基因19007C/T變異與上皮性卵巢癌化療反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn),采取Meta分析的方法,探討ERCC1不同基因型與化療反應(yīng)的關(guān)系。

    1 材料與方法

    1.1 檢索策略

    采用“ERCC1”or“excision repair cross-complementation group 1”,“ovarian neoplasm”or“ovarian cancer”,“polymorphism”or“genetic variation”組合方式檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫,采用“ovarian neoplasm”,“ERCC1”組合方式檢索HuGENet數(shù)據(jù)庫。采用“ERCC1”or“交叉互補(bǔ)1”,“卵巢癌”,“基因多態(tài)性”組合方式檢索萬方數(shù)據(jù)庫。檢索截止時(shí)間為2014年10月20日。對(duì)檢出的論文再次搜索相關(guān)文獻(xiàn)并納入后續(xù)處理,中英文不限。

    1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn):⑴經(jīng)病理檢查證實(shí)為上皮性卵巢癌的初治患者;⑵術(shù)后接受以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療;⑶采用腫瘤組織或外周血液白細(xì)胞提取的基因組DNA檢測(cè)基因型;⑷若多篇文獻(xiàn)采用了相同標(biāo)本,選擇病例數(shù)較多的研究;⑸研究的基因型為19007C/T或rs11615或第118號(hào)編碼子C/T多態(tài)性。排除標(biāo)準(zhǔn):⑴綜述、學(xué)位論文、通訊、letter和會(huì)議摘要等概述性論文;⑵不能獲得相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

    1.3 數(shù)據(jù)提取

    所有文獻(xiàn)檢索由兩人獨(dú)立完成,若有爭(zhēng)議通過討論協(xié)商解決。對(duì)每篇納入的文獻(xiàn)提取以下數(shù)據(jù):作者、論文發(fā)表年份、第一作者國別、患者種族、年齡、總病例數(shù)、滿意減瘤術(shù)殘存瘤直徑(residual diameter,RD)標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)本來源、FIGO分期、細(xì)胞分化程度、組織病理、基因型檢測(cè)方法及各基因型敏感和耐藥患者的例數(shù)等,并計(jì)算哈溫平衡的P值。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用風(fēng)險(xiǎn)比(odds ratio,OR)及其95%可信區(qū)間(confidential interval,CI)評(píng)估各基因型或遺傳模式與化療反應(yīng)敏感性的關(guān)系。以Stata(11.0版)計(jì)算組合OR值,Z檢驗(yàn)計(jì)算差異P值。Cochran Q檢驗(yàn)計(jì)算各研究之間的異質(zhì)性,若Q檢驗(yàn)P<0.05或異質(zhì)性I2值>50%,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Begger漏斗圖和Egger線性回歸評(píng)估發(fā)表偏倚。分別對(duì)種族、標(biāo)本來源、是否哈溫平衡及基因型檢測(cè)方法進(jìn)行分層分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 提取的文獻(xiàn)信息

    從Pubmed和HuGENeT檢索出的原始文獻(xiàn)經(jīng)剔除重復(fù)后共39篇,從萬方數(shù)據(jù)庫檢索出2篇。經(jīng)上述排除及納入標(biāo)準(zhǔn)篩查后最終7篇文獻(xiàn)包括711例患者納入分析。具體流程見圖1。中位年齡50~65歲,病例數(shù)范圍為41~220例。除1個(gè)研究采用RD<2 cm定義滿意手術(shù)外,其余全部采用RD≤1 cm。標(biāo)本來源有4篇采用腫瘤組織,另外3篇采用外周血液白細(xì)胞。FIGO分期方面,除1個(gè)研究為晚期外,其余均包括Ⅰ~Ⅳ期。病理類型方面除1篇為高級(jí)別漿液性腺癌(HGSOC)外,其他均為以漿液性為主體,包括其他上皮類型的混合?;蛐蜋z測(cè)方面4篇文獻(xiàn)采用RT-PCR技術(shù),另外3篇采用Snapshot法。除2篇外,其他研究的基因型分布均符合哈溫平衡。耐藥判斷標(biāo)準(zhǔn)均為化療期間疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展,或者化療完畢6個(gè)月以內(nèi)疾病復(fù)發(fā)/進(jìn)展。復(fù)發(fā)/進(jìn)展的依據(jù)1篇未具體說明[2],另有1篇以單純測(cè)量CA125的RUSTIN判斷為標(biāo)準(zhǔn)[3],其余包括WHO、實(shí)體瘤化療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[4]以及體檢、影像學(xué)檢查或結(jié)合CA125來判斷。在采用客觀反應(yīng)(OR)研究中以完全反應(yīng)(CR)和部分反應(yīng)(PR)為敏感,以穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)為耐藥。以RUSTIN標(biāo)準(zhǔn)判斷敏感為CA125反應(yīng)者,耐藥為CA125不反應(yīng)者。評(píng)價(jià)細(xì)胞分化程度以Ⅰ~Ⅲ級(jí)分別代表低、中和高分化,7篇文獻(xiàn)在細(xì)胞分化方面均包括Ⅰ~Ⅲ級(jí)。見表1。

    2.2 ERCC1 19007C/T不同基因型與化療反應(yīng)組合分析結(jié)果

    由于C為次要等位基因且研究報(bào)道其與化療敏感有關(guān),我們采用CC vs TT、CT vs TT以及CC+CT vs TT 3種模型來分別組合分析其與化療敏感之間的關(guān)系。采用固定效應(yīng)分析,發(fā)現(xiàn)各模型異質(zhì)性均較大(I2分別為75.7%、77.2%和78.8%)。采用隨機(jī)效應(yīng)分析,結(jié)果表明3種模型與化療敏感反應(yīng)之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)而分別對(duì)每種模型按照種族、標(biāo)本來源、是否哈溫平衡及基因型檢測(cè)方法進(jìn)行分層分析,發(fā)現(xiàn)其結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2、表2。7篇文獻(xiàn)在不同模型下分析均未發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚。

    圖1 文獻(xiàn)檢索和篩選流程圖

    圖2 ERCC1基因19007C/T多態(tài)性與上皮性卵巢癌鉑類聯(lián)合化療反應(yīng)關(guān)系的M eta分析森林圖(CC vs TT基因模型)

    表1 納入研究的基本特征

    表2 ERCC1 19007C/T基因型不同模型與化療敏感性之間的組合及分層分析結(jié)果

    (續(xù)表)

    3 討論

    堿基切除修復(fù)(base excision repair,BER)是參與卵巢癌多藥耐藥的經(jīng)典途徑之一。作為該途徑的重要成員,ERCC1基因表達(dá)產(chǎn)物在修復(fù)初期發(fā)揮DNA損傷識(shí)別功能。鉑類化療藥物主要通過使癌細(xì)胞DNA交聯(lián)而發(fā)揮抗癌作用。既往研究表明,ERCC1基因第4個(gè)外顯子的第3個(gè)堿基(19007C/T)發(fā)生改變后可導(dǎo)致其基因轉(zhuǎn)錄活性降低50%,從而可能導(dǎo)致其蛋白/mRNA的表達(dá)降低而影響化療敏感性[11]。因此ERCC1基因19007C/T多態(tài)性理論上與以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療敏感性有關(guān)。

    但是既往對(duì)包括19007C/T和8092C/A等在內(nèi)的ERCC1基因多態(tài)性熱點(diǎn)研究的結(jié)果卻不盡一致。Marsh等[12]和Moxley等[5]認(rèn)為上述兩種基因多態(tài)性與卵巢癌耐藥均無關(guān)聯(lián)。Kim等[8]也認(rèn)為8092C/A多態(tài)性與化療耐藥無關(guān)。而Yan等[13]研究則認(rèn)為19007T/C TT型較CC型耐藥,而8092C/A與化療敏感性無關(guān)。Steffensen等[6]分析結(jié)果表明19007T/C的 TT型比 T/C+CC型反應(yīng)好,Kang等[2]認(rèn)為19007T/CCT+TT型較CC型敏感。Qi等[9]通過分析發(fā)現(xiàn)19007T/C TT型較CC型耐藥,此外在ERCC1其余5個(gè)標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)(rs3212986、rs735482、rs3212955、rs12610134和rs3212958)均與卵巢癌聯(lián)合化療敏感性無關(guān)。本次納入的7個(gè)研究在不同模型下進(jìn)行整體及分層研究均未發(fā)現(xiàn)有意義的陽性結(jié)果,該結(jié)果可能與多種因素相關(guān)。

    首先,ERCC1基因表達(dá)產(chǎn)物(蛋白/mRNA)與卵巢癌鉑類聯(lián)合化療敏感性的關(guān)系尚未確定。有多項(xiàng)研究認(rèn)為ERCC1蛋白的高表達(dá)或陽性表達(dá)與耐藥相關(guān)[14~18],而Stadlmann等[19]和B?smüller等[10]則認(rèn)為ERCC1蛋白的表達(dá)與耐藥無關(guān)。另一方面,Dabholkar等[15,20]研究結(jié)果顯示ERCC1mRNA高表達(dá)與耐藥相關(guān),而Deloia[21]和Smith等[7]認(rèn)為其與耐藥無關(guān)。標(biāo)本數(shù)量少、分子抗體不同以及對(duì)表達(dá)水平的判斷存在較大誤差等因素均可能與之有關(guān)。

    其次,ERCC1基因表達(dá)產(chǎn)物蛋白、mRNA與基因多態(tài)性三者之間的關(guān)系也尚未明確。如Steffensen等[6]認(rèn)為其蛋白水平與基因型無關(guān)。B?smüller等[10]研究認(rèn)為ERCC1蛋白的表達(dá)與mRNA的表達(dá)無關(guān)。Smith等[7]認(rèn)為ERCC1 mRNA的表達(dá)與19007T/C基因型無關(guān)。但Yu等[11]認(rèn)為19007T/C多態(tài)性與ERCC1 mRNA的表達(dá)下降相關(guān)。

    本次納入標(biāo)本數(shù)量較少,可能達(dá)不到足夠的檢驗(yàn)效能。另外各研究之間差異性較大,如在判斷耐藥、敏感的方法上存在WHO、RECIST、RECIST聯(lián)合CA125以及RUSTIN等多個(gè)標(biāo)準(zhǔn),雖然Bridgewater等[22]研究表明各方法在判斷卵巢癌耐藥性方面的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是對(duì)于較小樣本的薈萃分析來說其影響可能很大,甚至有可能導(dǎo)致結(jié)果完全相反。

    目前臨床研究表明,卵巢癌多藥耐藥與組織病理、細(xì)胞分化、FIGO分期和年齡等因素相關(guān),涉及藥物吸收、運(yùn)輸、代謝轉(zhuǎn)換、胞內(nèi)藥物外排增加等多個(gè)藥理機(jī)制,包括ABCB轉(zhuǎn)運(yùn)體、乳腺癌耐藥蛋白、肺耐藥蛋白等多個(gè)基因家族,此外還證實(shí)多藥耐藥與miRNA、基因突變、甲基化調(diào)控等相關(guān)。ERCC1基因的SNP只是其中可能影響卵巢癌耐藥性的一種方式。

    目前有研究認(rèn)為上皮性卵巢癌是一種多基因性疾病,多個(gè)低顯性基因的協(xié)作可發(fā)揮相當(dāng)于高顯性基因的作用。采用高通量SNP芯片技術(shù)檢測(cè)大樣本量的卵巢癌敏感/耐藥標(biāo)本基因組DNA后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,有望發(fā)現(xiàn)更多低顯效的基因SNP位點(diǎn),從而為最終揭示卵巢癌多藥耐藥提供幫助[23]。事實(shí)上,利用發(fā)現(xiàn)的SNP差異位點(diǎn)開發(fā)的靶向藥物如吉非替尼在卵巢癌治療中已顯示一定的應(yīng)用前景。隨著更多治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn),有望研發(fā)出能使卵巢癌患者獲益更多、毒副反應(yīng)更少的靶向藥物[24]。

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    [20]D a b h olk a r M,T h o r n to n K,Vi o nn et J,et a l.I n c r e a sed m R NA levels of xe r ode r m a p ig me n tos u m compleme n t a t i o n gr o u p B(XPB)an d C ock a y n e's sy n d r ome compleme n t a t i o n gr o u p B(C S B)w i t h o u t i n c r e a sed m R NA levels of m u lt i d r u g-r es i st an ce g e n e(M D R1)o r met a llot h i o n e i n-Ⅱ(M T-Ⅱ)i n pl a t i nu m-r es i st an t hu m an ov a ri an c an ce r t i ss u es[J].B i oc h em Pha r m a col,2000,60(11):1611-1619.

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    [22]B ri d g ew a te r J A,N elst r op AE,Ru st i n G J,et a l.C omp a ri so n of st an d a r d an d C A-125 r espo n se c ri te ri a i n p a t i e n ts w i t h ep i t h el i a l ov a ri an c an ce r t r e a ted w i t h pl a t i nu m o r p a cl i t a xel[J].J C l i n O n colo g y,1999,17(2):501-508.

    [23] B olto n K L,G an d a C,B e r c hu ck A,et a l.R ole of commo n g e n et i c v a ri an ts i n ov a ri an c an ce r s u scept i b i l i ty an d o u tcome:p r o gr ess to d a te f r om t h e O v a ri an C an ce r A ssoc i a t i o n C o n so r t i u m(O C A C)[J].J I n t M ed,2012,271(4):366-378.

    [24] 宋紅林,唐步堅(jiān).卵巢癌的分子靶向治療[J].中國癌癥防治雜志,2013,5(2):180-184.

    [2014-07-17收稿][2015-01-23修回][編輯 阮萃才]

    M eta-analysis of the association between ERCC1 gene 19007C/T polym orphism and response of patientsw ith epithelial ovarian cancer to platinum-based combination chemotherapy

    CAI Zu′ai,ZHANG Wei(Department of Gynecology Oncology,Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical Universit,Nanning 530021,P.R.China)

    ZHANGWei.E-mail:zw1125@126.com

    Objective To explore the relationship between the 19007C/T polymorphism in the excision repair cross-complementation group 1(ERCC1)gene and response of patientswith epithelial ovarian cancer to platinum-based combination chemotherapy.Methods Pubmed,HuGENetandWanfang databaseswere systematically searched,and Stata11.0meta-analysiswasused to explore relationshipsof different genotypes of the 19007C/T polymorphism and chemotherapy response.Results 7 eligible studies involving 711 patientswere retrieved.No significant associations were found in meta-analyses of ERCC1 gene 19007C/T polymorphism and chemosensitivity to Cisplatin.Race,Specimen source,whether the hardy Weinberg equilibrium and gene detection method were stratified analysis in each model,but there was no statistical significance.Conclusion This meta-analysis did not identify any significant relationships between the ERCC1 19007C/T polymorphism and response of patients with epithelial ovarian cancer to platinum-based combination chemotherapy.Large,well-designed studies are needed to verify these findings.

    Ovarian neoplasms;Excision repair cross-complementation group 1;Single nucleotide polymorphism;Multidrug resistance; Platinum-based drugs;Combined chemotherapy;Meta-analysis

    R737.31

    A

    1674-5671(2015)04-06

    10.3969/j.issn.1674-5671.2015.04.09

    廣西自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(桂財(cái)教2014-118號(hào))

    張瑋。E-mail:zw1125@126.com

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