先天性腎性尿崩癥伴低促性腺激素性性腺功能減退癥1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉靜，王永華，陳志紅，李堂

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東青島266003)

腎性尿崩癥是由于精氨酸加壓素(AVP)不能與腎臟AVP受體有效作用，以致腎小管不能濃縮尿液，從而持續(xù)排出大量低滲尿的一組臨床綜合征。腎性尿崩癥包括先天性和獲得性兩大類，先天性腎性尿崩癥(CNDI)是由于編碼AVP受體的相關(guān)基因突變，導(dǎo)致AVP受體合成或功能發(fā)生障礙，其中約90%為定位于染色體Xq28的編碼AVP受體2(AVPR2)基因突變所致，不足10%為定位于常染色體12q13上的編碼水孔蛋白2(AQP2)基因突變引起［1，2］。CNDI臨床較少見，目前國內(nèi)尚缺乏相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查資料。本研究回顧性分析2014年2月我院收治的1例AVPR2基因突變所致CNDI同時(shí)伴低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)患者的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 病例資料

患兒男，10歲，因“多飲、多尿10年，體質(zhì)量快速增加4年”收入青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌兒科?；純簽榈谝惶サ谝划a(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量3 500 g。自幼多飲、多尿，1歲時(shí)于外院就診，考慮為精神性煩渴，建議適當(dāng)限水，未給予特殊治療。近4年來體質(zhì)量增加快速并伴有輕度學(xué)習(xí)障礙。父母非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族中有類似疾病史。體格檢查:身高 144 cm，體質(zhì)量61 kg，BMI 29.41，HR 98 次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg。全身皮膚未見紫紋、痤瘡，無頸蹼，頸部皮膚可見黑棘皮樣改變;水牛背;嗅覺正常;心、肺、腹查體無異常;外生殖器檢查陰莖長4 cm，雙側(cè)睪丸體積均1.5 mL。臨床檢查:①針對(duì)多飲、多尿行禁水試驗(yàn)、泌尿系統(tǒng)超聲及顱腦磁共振檢查。禁水試驗(yàn):試驗(yàn)前體質(zhì)量61 kg、血壓120/80 mmHg、血鈉 142.9 mmol/L、血滲透壓302.56 mOsm/L、尿滲透壓 80 mOsm/L、尿比重1.002，禁水 6 h 體質(zhì)量 59.5 kg、血壓 115/70 mm/Hg、血鈉 147 mmol/L、血滲透壓 311.4 mOsm/L、尿滲透壓200 mOsm/L。給予試驗(yàn)性醋酸去氨加壓素治療3天，患兒多飲、多尿癥狀無改善。泌尿系統(tǒng)超聲及顱腦磁共振檢查均無明顯異常。②針對(duì)體型肥胖行血皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、胰島素檢測(cè)，生化全套及腹部超聲檢查。血皮質(zhì)醇8:00 228.66 nmol/L、16:00 213.52 nmol/L，促腎上腺皮質(zhì)激素8:00 11.6 pg/mL，胰島素 116.82 pmol/L，ALT 68 U/L，AST 43.9 U/L，TG 2.69 mmol/L，TC 5.49 mmol/L，HDL-C 1.11 mmol/L，LDL-C 3.8 mmol/L，空腹血糖4.74 mmol/L;腹部超聲示中度脂肪肝。③性激素檢查示卵泡刺激素＜0.05 IU/L，黃體生成素 0.02 IU/L，睪酮 0.52 ng/mL，雌二醇 ＜ 10 pg/mL;促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗(yàn)示卵泡刺激素2.99 IU/L，黃體生成素 0.76 IU/L;三日絨毛膜促性腺激素激發(fā)試驗(yàn)示睪酮1.017 ng/mL。④采用目標(biāo)區(qū)域捕獲測(cè)序技術(shù)檢測(cè)OMIM數(shù)據(jù)庫中與遺傳病相關(guān)的全部基因。取患兒血液樣本，DNA提取試劑盒提取基因組DNA;利用Bioruptor全自動(dòng)超聲破碎儀將DNA片段化，使用DNA文庫構(gòu)建試劑盒構(gòu)建文庫;目標(biāo)區(qū)域捕獲富集，序列捕獲采用定制的羅氏Nimblegen特異性芯片進(jìn)行，捕獲后對(duì)目標(biāo)區(qū)域進(jìn)行PCR擴(kuò)增;使用Hiseq 2500高通量模式對(duì)上述產(chǎn)物進(jìn)行測(cè)序;通過數(shù)據(jù)過濾去掉低質(zhì)量的測(cè)序序列，與參考基因組系列比對(duì)，對(duì)點(diǎn)突變、插入缺失突變等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析;對(duì)陽性結(jié)果采用聚合酶鏈反應(yīng)結(jié)合Sanger測(cè)序進(jìn)行驗(yàn)證?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)該患兒存在AVPR2基因的一個(gè)點(diǎn)突變:C.875T＞C，即AVPR2基因第875位點(diǎn)的堿基T被C替換，致使受體蛋白第292位的亮氨酸被脯氨酸所替代(圖1)。

圖1 基因檢測(cè)結(jié)果

根據(jù)上述檢查結(jié)果結(jié)合臨床癥狀、體征，AVPR2基因突變所致CNDI診斷明確，同時(shí)考慮伴有HH。給予調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，低鈉飲食;口服氫氯噻嗪50 mg/次、2次/天，肌肉注射絨毛膜促性腺激素2 000 IU/次、2次/周，治療1個(gè)月;1個(gè)月后復(fù)診，患兒多飲、多尿癥狀明顯改善，繼續(xù)用上述藥物治療;3個(gè)月后復(fù)診，睪丸體積無明顯改善，睪酮0.38 ng/mL，考慮臨床效果欠佳，遂給予人絨毛膜促性腺激素(2 000 IU/次、2次/周)聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素(75 IU/次、2次/周)治療;6個(gè)月后復(fù)查睪丸體積增大(2 mL)，睪酮0.6 ng/mL，效果較好。后因個(gè)人原因自行停用促性腺激素類藥物，目前患兒睪丸體積增長不滿意，睪酮水平未再檢測(cè)。

2 討論

CNDI是一組較為少見的遺傳異質(zhì)性疾病，僅占所有尿崩癥患者的10%。目前研究認(rèn)為，該病的發(fā)生機(jī)制主要是AVPR2基因或AQP2基因突變導(dǎo)致AVP受體合成或功能發(fā)生障礙，其中由AVPR2基因突變引起的 X-連鎖 CNDI是其主要類型。自1992年van den Ouweland等首次報(bào)道人AVPR2基因突變致X-連鎖CNDI以來，到目前為止，全世界已報(bào)道約221種AVPR2致病基因突變和21種未致病基因突變［3，4］。

AVPR2基因突變類型上最常見的為錯(cuò)義突變(約占48%)，其次為無義突變、缺失突變、插入突變、剪接位點(diǎn)突變等［5，6］。目前研究認(rèn)為，AVPR2 基因突變導(dǎo)致受體缺陷主要分為四型［4，7］:Ⅰ型:突變基因干擾 mRNA正常轉(zhuǎn)錄和翻譯，如 W71X、458delG等。Ⅱ型:突變受體滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，該型突變基因盡管能被正常轉(zhuǎn)錄和翻譯，但是編碼的受體因錯(cuò)誤折疊而滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，同時(shí)被蛋白酶體降解，造成受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中斷，如S167T等，此型突變最為常見(約占50%)。Ⅲa型:突變受體與G蛋白耦聯(lián)障礙。突變受體蛋白雖錯(cuò)誤折疊卻未被滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，仍能表達(dá)于細(xì)胞膜表面，但是干擾了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中與G蛋白的結(jié)合，進(jìn)而減少細(xì)胞內(nèi)cAMP活性及下游信號(hào)分子的產(chǎn)生，如D85N、P322S等。Ⅲb型:突變受體與AVP結(jié)合異常。突變受體雖然能在細(xì)胞膜表面正常表達(dá)，但是與AVP結(jié)合能力減弱或喪失，如delR202。Ⅳ型:突變受體異常定位于胞質(zhì)內(nèi)囊泡結(jié)構(gòu)中。突變基因能編碼合成正常受體蛋白，但在細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤定位，不能正常表達(dá)于細(xì)胞膜表面，如R137H。

本例通過基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其AVPR2基因第875位點(diǎn)存在1個(gè)錯(cuò)義突變，即C.875T＞C，致使受體蛋白第292位的亮氨酸被脯氨酸所替代。該突變又稱為L292P突變，曾于1994年由Wenkert等［8］報(bào)道并作了詳細(xì)的功能性研究。研究發(fā)現(xiàn)，L292P突變屬于Ⅱ型AVPR2基因突變，即L292P突變受體可能因錯(cuò)誤折疊而滯留在細(xì)胞內(nèi)，因不能組裝到細(xì)胞膜上以致無法與AVP結(jié)合，從而出現(xiàn)CNDI的相關(guān)臨床癥狀［9］。

CNDI的所有臨床表現(xiàn)幾乎都是由于多尿而引起的。成人患者常表現(xiàn)為多尿、多飲、低滲尿液;新生兒易出現(xiàn)反復(fù)易激惹、嘔吐、喂養(yǎng)困難、體質(zhì)量增長緩慢、發(fā)熱、便秘及脫水等，長期反復(fù)脫水與高鈉血癥可導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩、智力低下以及泌尿系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥，如雙側(cè)輸尿管輕度擴(kuò)張至嚴(yán)重腎積水及腎功能受損等［10，11］。值得注意的是，國內(nèi)一項(xiàng)較大樣本CNDI臨床研究發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)患者就診時(shí)間及確診時(shí)間(平均8歲)均明顯晚于國外報(bào)道(平均9個(gè)月)，誤診率亦較高［12］。本例患兒亦符合這一研究結(jié)果。其原因可能與國內(nèi)患兒臨床表現(xiàn)不明顯、家長忽視以及臨床工作者對(duì)該病診斷意識(shí)相對(duì)缺乏有關(guān)。提高對(duì)CNDI的認(rèn)識(shí)，早期診斷CNDI，避免出現(xiàn)相應(yīng)并發(fā)癥和生活質(zhì)量下降是CNDI臨床診療的關(guān)鍵。

目前，CNDI的治療方法主要是針對(duì)尿液濃縮功能障礙的對(duì)癥治療，常規(guī)采用低鈉飲食，補(bǔ)充足量水分防止脫水的發(fā)生，治療藥物包括氫氯噻嗪、阿米洛利和吲哚美辛等［13］。本例采用氫氯噻嗪?jiǎn)嗡幹委?，多飲、多尿癥狀明顯改善。但是傳統(tǒng)治療方法僅在一定程度上緩解多尿、多飲的臨床癥狀，并非是對(duì)因治療。近年來藥物伴侶如AVPR2拮抗劑與AVPR2激動(dòng)劑等在恢復(fù)突變受體功能活性方面取得較大進(jìn)展，為CNDI的治療開辟了新的途徑［14］。但由于其藥效受多種因素影響以及安全性等問題，目前尚未應(yīng)用于臨床，仍需更多的研究來進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

HH是由于下丘腦和(或)垂體異常，導(dǎo)致促性腺激素和性激素分泌減少，進(jìn)而引起性腺功能減退的一組異質(zhì)性疾病。HH可分為先天性和獲得性兩大類，聯(lián)合采用促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗(yàn)和三日絨毛膜促性腺激素激發(fā)試驗(yàn)診斷先天性HH的特異性可達(dá)100%，敏感性可達(dá)90%［15］。本例合并HH，無嗅覺減退或缺失，無其他垂體分泌激素異常，排除下丘腦-垂體-性腺軸的占位性、浸潤性等病理改變，考慮為先天性HH。在治療上，首先給予人絨毛膜促性腺激素治療，3個(gè)月后隨訪臨床效果欠佳，遂改用人絨毛膜促性腺激素+人絕經(jīng)期促性腺激素治療，6個(gè)月后隨訪臨床效果滿意。

既往國內(nèi)趙丹青等［16］曾報(bào)道1例CNDI合并生長激素缺乏癥的病例。CNDI合并HH在國內(nèi)外尚屬首次報(bào)道，CNDI是否可以合并出現(xiàn)生長激素、性激素分泌障礙等多種內(nèi)分泌紊亂，其在發(fā)病機(jī)制上兩者是否存在相關(guān)性，尚有待于進(jìn)一步研究。

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