Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌調(diào)強(qiáng)放療勾畫臨床靶區(qū)必要性的探討

梁香存，王 慶，梁 凱，才虹美，梁 健，張紅斌，趙 敏

肺癌惡性程度高、病死率高，近10年生存率無(wú)明顯提高，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)即為Ⅲ期。NCCN指南將同步放化療推薦為Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。同步放化療在提高療效的同時(shí)，也增加了放射性肺炎的發(fā)生［1］。目前調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)勾畫：腫瘤靶區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV）、內(nèi)靶區(qū)（ITV）、計(jì)劃靶區(qū)（PTV）是標(biāo)準(zhǔn)。在生存率無(wú)明顯提高的情況下，縮小放療靶區(qū)降低放療不良反應(yīng)，可提高患者的生活質(zhì)量。筆者對(duì)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌調(diào)強(qiáng)放療不勾畫臨床靶區(qū)進(jìn)行初步探討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 調(diào)強(qiáng)放療80例Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分為研究組（不勾畫臨床靶區(qū)）40例，對(duì)照組（勾畫臨床靶區(qū)）40例。入組標(biāo)準(zhǔn)：肺癌經(jīng)病理證實(shí)；TNM分期Ⅲ期；ECOG分級(jí)0～1級(jí)；初治者；無(wú)影響治療順利完成的疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)病理證實(shí)；術(shù)后或復(fù)發(fā)者。

1.2 治療計(jì)劃 患者仰臥位，胸膜固定，強(qiáng)化CT模擬定位，層厚5 mm掃描，瓦里安的TPS計(jì)劃系統(tǒng)。GTV的勾畫：肺內(nèi)病灶在肺窗（窗寬1600 HU、窗位－800 HU）下勾畫，縱隔淋巴結(jié)病灶在縱隔窗（窗寬400 HU、窗位20 HU）下勾畫，陽(yáng)性淋巴結(jié)判斷標(biāo)準(zhǔn)：短徑≥10 mm。CTV的勾畫：鱗癌GTV外擴(kuò)6 mm 形成CTV，腺癌GTV外擴(kuò) 8 mm 形成CTV［2］。ITV的勾畫：模擬定位機(jī)測(cè)量呼吸動(dòng)度，勾畫CTV組：CTV外擴(kuò)3～15 mm呼吸動(dòng)度形成ITV；不勾畫CTV組：GTV外擴(kuò) 3～15 mm呼吸動(dòng)度形成 ITV。PTV的勾畫：ITV外擴(kuò)5 mm的擺位誤差形成PTV。處方劑量：95%PTV 54～60 Gy/27～30 F/5，4～6 W。放療第1天同步EP方案化療：依托鉑苷50 mg/m2d1～5、d29～33，順鉑 50 mg/m2d1、8、29、36。 放療結(jié)束再行2周期鞏固化療，21 d一個(gè)周期，腺癌化療方案：培美曲塞 500 mg/m2d1，順鉑 75 mg/m2d1～3；鱗癌化療方案：吉西他濱 1000 mg/m2d1、8，順鉑75 mg/m2d1～3。

1.3 復(fù)查的界定 放療結(jié)束復(fù)查胸部CT進(jìn)行短期療效評(píng)定，1年內(nèi)每3個(gè)月全面復(fù)查一次。復(fù)查項(xiàng)目：腹部及頸部超聲、胸部強(qiáng)化CT、腦強(qiáng)化MRI、骨掃描。

1.4 復(fù)發(fā)的界定 邊緣復(fù)發(fā)：PTV邊緣5 mm范圍內(nèi)或外腫瘤復(fù)發(fā)。野內(nèi)復(fù)發(fā)：超過(guò)PTV邊緣內(nèi)5 mm范圍腫瘤復(fù)發(fā)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS17.0軟件包， 組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，樣本構(gòu)成比的比較用χ2檢驗(yàn)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般特征 河北省胸科醫(yī)院從2014年1月—2015年4月接受IMRT的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者80例。將患者隨機(jī)分為兩組，不勾畫CTV組40例，其中男28例，女12例；年齡35～64歲，中位年齡53歲；ECOG分級(jí)0級(jí)30例，1級(jí)10例，體重減輕＞5%的3例，≤5%的37例；勾畫CTV組40例，其中男24例，女16例；年齡37～65歲，中位年齡55歲；ECOG分級(jí)0級(jí)32例，1級(jí)8例，體重減輕＞5%的2例，≤5%者38例。兩組患者一般特征的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。

2.2 治療方式 勾畫CTV組腺癌23例，鱗癌17例，同步化療1周期6例，2周期34例，鞏固化療0周期2例，1周期6例，2周期32例；不勾畫CTV組腺癌25例，鱗癌15例，同步化療1周期9例，2周期31例，鞏固化療0周期4例，1周期9例，2周期27例。兩組患者在腫瘤分型、同步化療周期數(shù)、鞏固化療周期數(shù)方面的比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P值分別為：0.648、0.390、0.429。 見(jiàn)表 2。

2.3 靶體積、劑量及短期療效 不勾畫CTV組與勾畫CTV組相比：GTV平均體積分別為 （134.26±65.20） cm3、（140.34±58.53） cm3（P＝0.857）；PTV 平均 體 積 分 別 為 （358.67 ±109.67）cm3、 （465.56 ±148.21） cm3（P＝0.013），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不勾畫CTV組明顯小于勾畫CTV組；GTV平均劑量分別為 （61.35±2.12） Gy、（61.21±2.85）Gy （P＝0.712）；PTV 平 均 劑 量 分 別 為 （58.78±3.23） Gy、（58.35±3.06）Gy （P＝0.836）。 不 勾 畫 CTV 組 CR 3 例（7.5%）、PR 26 例（65.0%）、SD 11 例（27.5%）、PD 0例（0.0%）；勾畫 CTV 組 CR 2 例（5.0%）、PR 30 例（75.0%）、SD 8 例（20.0%）、PD 0 例（0.0%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.619）。 見(jiàn)表 3。

2.4 復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移 不勾畫CTV組局部復(fù)發(fā)8例（20.0%），其中野內(nèi)復(fù)發(fā) 7 例（17.5%），邊緣復(fù)發(fā) 1例（2.5%），勾畫 CTV 組局部復(fù)發(fā) 7 例（17.5%），其中野內(nèi)復(fù)發(fā) 6 例（15.0%），邊緣復(fù)發(fā) 1 例（2.5%），兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝1.000）。不勾畫 CTV 組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5 例（12.5%），勾畫 CTV 組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 6 例（15.0%），兩組在局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.691）。 見(jiàn)表 4。

表1 兩組患者一般資料

表2 兩組治療比較

表3 兩組患者GTV、PTV體積與劑量，以及短期療效比較

表4 兩組患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移比較

2.5 放化療相關(guān)的不良反應(yīng) 不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)：美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。兩組患者血液毒性、放射性食管炎的比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＞0.05）。 不勾畫CTV組與勾畫 CTV組 0～2級(jí)放射性肺炎的發(fā)生分別為37例 （92.5%）、30例（75.0%），3～4 級(jí)放射性肺炎的發(fā)生分別為 3 例（7.5%）、10 例 （25.0%）， 比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＝0.034），不勾畫CTV組3～4級(jí)放射性肺炎的發(fā)生明顯低于勾畫CTV組。見(jiàn)表5。

表5 兩組放化療相關(guān)的不良反應(yīng)比較

2.6 生存結(jié)果 不勾畫CTV組生存≥1年的患者33例，勾畫CTV組生存≥1年的患者31例，1年生存率分別為 82.5%、77.5%（P＝0.576），無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表6。

表6 兩組1年生存率比較

3 討 論

同步放化療提高肺癌療效的同時(shí)，增加了放射性肺炎的發(fā)生。研究［3］表明：調(diào)強(qiáng)放療增加了肺受到低劑量照射的體積，肺受低劑量照射的體積與放射性肺炎的發(fā)生密切相關(guān)。有研究［4］指出：調(diào)強(qiáng)放療提高了雙肺V5，V5的提高使肺低劑量照射體積增大，從而增加了放射性肺炎的發(fā)生。放射性肺炎一旦發(fā)生，必須終止放療，避免影響治療及愈后。提示臨床必須重視放射性肺炎的發(fā)生。

Cai等［5］研究表明：接受調(diào)強(qiáng)放療的局限期小細(xì)胞肺癌省略CTV外擴(kuò)區(qū)域，這樣沒(méi)有增加局部復(fù)發(fā)率及降低總生存率，但是顯著降低了放射性肺炎的發(fā)生率。勾畫CTV組和不勾畫CTV組相比：局部復(fù)發(fā)率分別為 16.7%、17.1%（P＝0.586），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為 42.6%、51.4%（P＝0.274），1、2、3 年生存率分別為 81.0% 、66.2% 、61.5% 和 88.6% 、61.7% 、56.6%（P＝0.517），3～4 級(jí)放射性肺炎發(fā)生率分別為 7.4%、22.9%（P＝0.040）。

Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌調(diào)強(qiáng)放療是否也可以省略勾畫臨床靶區(qū)？不勾畫臨床靶區(qū)后，筆者關(guān)注更多的是：是否會(huì)增加邊緣復(fù)發(fā)率及降低總生存率。本研究結(jié)果顯示：不勾畫CTV組局部復(fù)發(fā)8例，其中野內(nèi)復(fù)發(fā)7例，邊緣復(fù)發(fā)1例，勾畫CTV組局部復(fù)發(fā)7例，其中野內(nèi)復(fù)發(fā)6例，邊緣復(fù)發(fā)1例，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝1.000）。不勾畫CTV組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5例，勾畫CTV組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移6例，兩組在局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.691）。1年生存率分別為 82.5%、77.5%（P＝0.576）；3～4 級(jí)放射性肺炎發(fā)生率分別為 7.5%、25.0%（P＝0.034）。

本研究結(jié)果可能由以下幾種原因解釋。首先，放療劑量是一個(gè)重要的預(yù)后因素。不勾畫CTV可以縮小放療靶區(qū)，使GTV更容易獲得足夠的放療劑量，足夠的放療劑量可以降低局部復(fù)發(fā)［6，7］。 在保護(hù)正常組織的同時(shí)，GTV甚至可以獲得殺滅乏氧細(xì)胞所需的更高的放療劑量。因此，略小的靶區(qū)和更高的GTV受量可能是未來(lái)研究的方向。其次，亞臨床病灶散在于GTV的邊緣，其較低的瘤負(fù)荷、氧供豐富。因此，它們放射敏感性較高［8］。放療中，即使同側(cè)肺門、縱隔及氣管旁淋巴結(jié)不在放療靶區(qū)內(nèi)，它們受到的非故意性的照射劑量可能達(dá)到40～50 Gy［9］。非故意性的照射劑量足以殺滅亞臨床病灶。本研究中PTV與GTV之間8 mm范圍內(nèi)區(qū)域約受到1/2的總放療劑量照射。再次，非小細(xì)胞肺癌相對(duì)于小細(xì)胞肺癌放療不敏感，容易局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［10］。治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但是死亡常常是由于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致器官功能衰竭造成的［11］。本研究顯示：兩組患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均明顯高于局部復(fù)發(fā)率。因此，在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不能有效控制的前提下，局部控制再好也沒(méi)有意義。

總之，Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌調(diào)強(qiáng)放療不勾畫臨床靶區(qū)沒(méi)有增加局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，沒(méi)有降低1年生存率，但3～4級(jí)放射性肺炎發(fā)生率明顯降低。但是，本研究隨訪時(shí)間較短，有待進(jìn)一步長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察，進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證。

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