NMP22在尿路上皮腫瘤中的診斷價(jià)值及相關(guān)干擾因素分析

邱峰 浦金賢 張煒 蔣昱楓

目前尿路上皮腫瘤已成為最常見的腫瘤之一，其中最具代表性的膀胱腫瘤是一種以高復(fù)發(fā)為特點(diǎn)的腫瘤。過去對(duì)于尿路上皮腫瘤的診斷及隨訪依賴于影像學(xué)資料及侵入性、有創(chuàng)的腔內(nèi)鏡鏡檢。近年來隨著研究的進(jìn)展，不斷有新的診斷方法應(yīng)用于臨床，如 膀 胱 腫 瘤 抗 原 （bladder tumor antigen，BTA）、纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）等［1］。其中，核基質(zhì)蛋白 22（nuclear matrix protein 22，NMP22）是經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的尿液腫瘤標(biāo)志物之一，可用于高危人群的篩查、疑似患者的輔助診斷以及治療后的復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)。為探討NMP22在尿路上皮腫瘤診斷中的價(jià)值及影響檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)因素，現(xiàn)對(duì)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院2013年6月至2014年11月期間行NMP22檢測(cè)的337例患者做一回顧性分析，報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、一般資料

本組資料為連續(xù)性資料，均為2013年6月至2014年11月期間懷疑為尿路上皮腫瘤的住院患者，共337例，男270例，女67例，男女比例為4.03∶1，最小年齡為19歲，最大年齡93歲，平均年齡63.29歲。337例患者術(shù)前均行NMP22檢測(cè)，并以術(shù)后診斷或病理結(jié)果作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。將337例檢測(cè)資料依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)分為尿路上皮腫瘤組和其他疾病組，尿路上皮腫瘤患者162例，其他疾病共175例。其他疾病組包括腎腫瘤25例、膀胱息肉15例、腺性膀胱炎12例、輸尿管息肉10例、前列腺增生癥10例、膀胱慢性炎9例、前列腺腺癌9例、輸尿管慢性炎5例、輸尿管低分化鱗癌2例、膀胱腺癌2例、膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤1例、膀胱肌纖維母細(xì)胞瘤1例、膀胱轉(zhuǎn)移性低分化癌1例、輸尿管鏡鏡檢陰性且無病理結(jié)果的病例19例、膀胱鏡鏡檢陰性且無病理結(jié)果的病例54例。

二、檢測(cè)方法

采用美國Alere公司生產(chǎn)的尿NMP22檢測(cè)試劑盒（BladderChek?，膠體金法）作為檢測(cè)工具，取患者4滴新鮮晨尿滴于試劑盒上，等待30min后在顯色區(qū)判讀結(jié)果。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過SPSS 18.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。使用卡方檢驗(yàn)比較率的差異，非條件Logistic回歸分析判斷影響檢測(cè)結(jié)果的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

337例NMP22檢測(cè)資料按病理結(jié)果分類，組成四格表，見表1，NMP22的總體診斷效能指標(biāo)如表2。

表1 337例尿液NMP22檢測(cè)結(jié)果

表2 NMP22的總體診斷效能

將162例尿路上皮腫瘤患者按解剖部位劃分為上尿路腫瘤組和下尿路腫瘤組，結(jié)果如表3，兩組間NMP22檢測(cè)靈敏度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 尿路上皮腫瘤患者按解剖部位分層結(jié)果

為探討不同分期的尿路上皮腫瘤患者NMP22檢測(cè)靈敏度是否相同，按分期將162例尿路上皮腫瘤患者分為非浸潤(rùn)性組和浸潤(rùn)性組，結(jié)果如表4，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明浸潤(rùn)性尿路上皮腫瘤患者的靈敏度高于非浸潤(rùn)性組。

表4 尿路上皮腫瘤患者按分期分層結(jié)果

為探討不同惡性程度的尿路上皮腫瘤患者NMP22檢測(cè)靈敏度是否相同，由同一高年資病理醫(yī)師按尿路上皮腫瘤WHO2004分級(jí)法將162例尿路上皮腫瘤患者的組織病理分為乳頭狀瘤組、低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀瘤組、低級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌組和高級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌組，結(jié)果如表5，結(jié)果表明惡性程度越高，靈敏度越高。

表5 各級(jí)別尿路上皮腫瘤患者NMP22檢測(cè)靈敏度（WHO2004分級(jí)法）

為探討影響NMP22檢測(cè)的因素，將337例患者的性別、病理類型、有無血尿、有無尿路感染、高血壓、糖尿病等因素進(jìn)行非條件Logistic回歸分析，結(jié)果如表6。其中病理類型、有無血尿、有無尿路感染等因素的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可以認(rèn)為這些因素對(duì)NMP22的檢測(cè)結(jié)果存在影響，且為正相關(guān)。尿路上皮腫瘤患者的陽性率是非尿路上皮腫瘤患者的2.054倍，95%CI為1.187～3.556，血尿患者的陽性率是非血尿患者的4.224倍，95%CI為2.148～8.309，尿路感染患者的陽性率是非尿路感染患者的3.322倍，95%CI為1.910～5.779。

表6 NMP22檢測(cè)影響因素Logsitic回歸分析結(jié)果

討 論

NMP22是重要的有絲分裂調(diào)節(jié)器，在腫瘤細(xì)胞中，這種調(diào)節(jié)器的表達(dá)是上調(diào)的，腫瘤細(xì)胞凋亡裂解時(shí)，NMP22釋放到尿液中達(dá)到一個(gè)可檢測(cè)的水平［2］。因此可以通過測(cè)定尿液中NMP22水平來推測(cè)患者是否存在尿路上皮腫瘤。國內(nèi)外關(guān)于NMP22的研究已有十余年，但較少有研究涉及NMP22在上尿路尿路上皮腫瘤中的應(yīng)用，可能同病例數(shù)較少有關(guān)。

國內(nèi)之前的研究絕大多數(shù)使用ELISA法定量測(cè)定尿液中 NMP22含量［3］，目前已有更方便的BladderChek?診斷試劑盒面試，該試劑盒進(jìn)入國內(nèi)不足三年，本研究使用該診斷試劑盒行NMP22定性檢測(cè)，該方法具有經(jīng)濟(jì)，床旁快速檢測(cè)的特點(diǎn)［4］。通過讀取試劑盒上的結(jié)果作定性診斷較顯微鏡下判斷細(xì)胞異型性更容易，尿細(xì)胞學(xué)結(jié)果可能會(huì)因?yàn)椴±磲t(yī)師的經(jīng)驗(yàn)不同而出現(xiàn)個(gè)體差異［5］，因此該方法檢測(cè)NMP22的人為誤差低于尿細(xì)胞學(xué)。

NMP22在高分期、高級(jí)別組高表達(dá)的特點(diǎn)，提示在術(shù)后隨訪期內(nèi)應(yīng)用NMP22檢測(cè)時(shí)，其在高級(jí)別或高分期組更有價(jià)值，同時(shí)也說明NMP22陽性預(yù)示患者處于高危組的可能性更大［6］。胡斌等［7］認(rèn)為尿NMP22水平可以反映膀胱癌患者病情的變化，越高者癌細(xì)胞活動(dòng)越頻繁，患者的預(yù)后就越差。

NMP22的總體特異度為75%，接近于Karakiewicz等［5］的報(bào)道。Logistic回歸分析提示血尿及尿路感染與NMP22檢測(cè)結(jié)果有正相關(guān)，可以認(rèn)為血尿、尿路感染對(duì)NMP22的檢測(cè)存在影響，Miyake等［8］、Todenh?fer等［9］亦報(bào)道了血尿和尿路感染對(duì)NMP22檢測(cè)存在影響，可能同NMP22也存在于白細(xì)胞等其他正常細(xì)胞中有關(guān)［10］。臨床應(yīng)用時(shí)需注意甄別假陽性，建議針對(duì)此類患者，先行止血、抗感染治療，其后再接受NMP22檢測(cè)。本組資料中，將血尿和尿路感染兩個(gè)干擾因素排除后重新計(jì)算NMP22的特異度為94%，同 Moonen等［11］報(bào)道的尿細(xì)胞學(xué)特異度相接近。

NMP22被FDA批準(zhǔn)用于臨床已有多年，無論是美國、歐洲還是中國的泌尿外科學(xué)會(huì)，其主導(dǎo)編寫的診療指南中都將NMP22寫入了膀胱腫瘤的診斷章節(jié)，但對(duì)于腎盂癌及輸尿管腫瘤的診治尚未形成共識(shí)［12］。通過本組資料我們發(fā)現(xiàn)上尿路尿路上皮腫瘤的NMP22靈敏度同下尿路組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。NMP22檢測(cè)同樣可以應(yīng)用于腎盂癌、輸尿管腫瘤患者的輔助診斷。

單從診斷效能指標(biāo)上看，NMP22針對(duì)尿路上皮腫瘤的總體靈敏度和特異度不高，尚不能代替腔內(nèi)鏡檢及病理活檢，但NMP22檢測(cè)具有非侵入性、床旁快速診斷、人為誤差小等特點(diǎn)，存在一定的輔助診斷價(jià)值。NMP22在高分期、高分級(jí)尿路上皮腫瘤患者術(shù)后隨訪過程中的應(yīng)用價(jià)值要高于低分期、低分級(jí)組。血尿和尿路感染是影響檢測(cè)結(jié)果的主要因素，在排除上述因素的干擾后，NMP22的特異性接近于尿細(xì)胞學(xué)，此類患者若診斷時(shí)存在疑惑，行抗感染、止血治療后再行檢測(cè)。本組資料顯示NMP22不僅適用于下尿路尿路上皮腫瘤的診斷，上尿路同樣適用；NMP22陽性預(yù)示著患者處于高危組可能性較大，故NMP22可能是影響尿路上皮腫瘤患者預(yù)后的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，但仍需通過進(jìn)一步研究加以明確。

［1］ 沈周俊，沈子珒，張敏光.尿纖維連接蛋白試紙?jiān)\斷膀胱尿路上皮癌的價(jià)值［J］.現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志，2013，5（5）：274-278.

［2］ Balci M，Tuncel A，Guzel O，et al.Use of the nuclear matrix protein 22Bladder Chek test64in the diagnosis of residual urothelial cancer before a second transurethral resection of bladder cancer［J］.International Urology ＆ Nephrology，2015：1-5.

［3］ 沈周俊，金曉東，蔡松良.NMP 22與流式細(xì)胞術(shù)在膀胱癌診斷中的價(jià)值［J］.中華泌尿外科雜志，2001，22（11）：662-665.

［4］ Kamat AM，Karam JA，Grossman HB，et al.Prospective trial to identify optimal bladder cancer surveillance protocol：reducing costs while maximizing sensitivity［J］.BJU Int，2011，108（7）：1119-1123.

［5］ Karakiewicz PI，Benayoun S，Zippe C，et al.Institutional variability in the accuracy of urinary cytology for predicting recurrence of transitional cell carcinoma of the bladder［J］.BJU Int，2006，97（5）：997-1001.

［6］ Todenh?fer T，Hennenlotter J，Aufderklamm S，et al.Individual risk assessment in bladder cancer patients based on a multi-marker panel［J］.J Cancer Res and Clin Oncol，2013，139（1）：49-56.

［7］ 胡斌，王曉平，李生華，等.核基質(zhì)蛋白22在非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者預(yù)后監(jiān)測(cè)中的作用［J］.現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志，2011，3（4）：223-225.

［8］ Miyake M，Goodison S，Giacoia EG，et al.Influencing factors on the NMP-22urine assay：an experimental model［J］.BMC Urology，2012，12（1）：23.

［9］ Todenh?fer T，Hennenlotter J，Kühs U，et al.Influence of urinary tract instrumentation and inflammation on the performance of urine markers for the detection of bladder cancer［J］.Urology，2012，79（3）：620-625.

［10］ Mitra AP，JordàM，Rj C.Pathological possibilities and pitfalls in detecting aggressive bladder cancer［J］.Curr Opin Urol，2012，22（5）：397-404.

［11］ Moonen PMJ，Kiemeney L，Witjes JA.Urinary NMP22?BladderChek?test in the diagnosis of superficial bladder cancer［J］.Euro Urol，2005，48（6）：951-956.

［12］ 那彥群，葉章群，孫穎浩，等.中國泌尿外科疾病診斷治療指南［M］.2014版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：21.