腹膜后淋巴結(jié)清掃與化學(xué)藥物治療在睪丸非精原細(xì)胞生殖細(xì)胞瘤治療中的選擇：孰優(yōu)孰劣？

趙奔 彭平 張明生 袁響林

腹 膜 后 淋 巴 結(jié) 清 掃 （retroperitoneal lymph node dissection，RPLND）以及化學(xué)藥物治療均為睪丸非精原細(xì)胞生殖細(xì)胞腫瘤（nonseminomatous germ cell tumor，NSGCT）患者睪丸切除術(shù)后重要的初始治療手段，其中血清腫瘤標(biāo)志物陰性的Ⅰ期和部分Ⅱ期NSGCT患者，在接受RPLND或化學(xué)藥物治療后均可獲得相近的長(zhǎng)期腫瘤治愈率［1-6］，因此兩種治療選擇均被廣泛應(yīng)用于Ⅰ期和ⅡA／B期NSGCT的臨床治療中。事實(shí)上，RPLND與化療兩種治療策略在NSGCT的治療中，無論是疾病復(fù)發(fā)率或是不良反應(yīng)事件上都是有較大差異的，RPLND與化療孰為最優(yōu)的管理選擇仍然存在爭(zhēng)議［7-8］。

近來，隨著外科手術(shù)的改良和發(fā)展，根據(jù)腹膜交感神經(jīng)的解剖施行保留神經(jīng)的改良RPLND，極大降低了傳統(tǒng)RPLND帶來的射精功能損傷的發(fā)生。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析指出，采取保留神經(jīng)的改良RPLND，術(shù)后90%以上的患者可以保留正常的射精功能［9-11］。因此，保留神經(jīng)的RPLND被更廣泛地應(yīng)用于NSGCT的治療中。與此同時(shí)，更短療程化療療效的進(jìn)一步證實(shí)以及更規(guī)范的化療輔助藥物的運(yùn)用，極大降低了化療不良反應(yīng)事件的發(fā)生，化療在NSGCT中的應(yīng)用也同樣被廣泛認(rèn)可。因此，隨著外科手術(shù)的發(fā)展，以及更為標(biāo)準(zhǔn)化的化療方案的制定，RPLND與化療在NSGCT各階段治療中，誰為最優(yōu)的選擇，仍然值得探討。

一、RPLND與化療在Ⅰ期NSGCT治療中的選擇

接近50%的NSGCT患者被診斷為臨床Ⅰ期NSGCT［9，12-13］，Ⅰ期 NSGCT 初始治療策略包括積極監(jiān)測(cè)、化療及保留神經(jīng)的RPLND。

1.ⅠA期NSGCT：對(duì)于ⅠA期NSGCT患者，2015.V1NCCN指南推薦初始治療可選擇積極監(jiān)測(cè)或保留神經(jīng)的RPLND，并且建議監(jiān)測(cè)為ⅠA期患者最優(yōu)的選擇。Tandstad等［12］的研究顯示，臨床Ⅰ期NSGCT患者中無淋巴或血管侵犯者，初始治療選擇積極監(jiān)測(cè)，其復(fù)發(fā)率為13.2%。同樣，多項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)均表明，ⅠA期選擇積極監(jiān)測(cè)治療的NSGCT患者擁有較低的復(fù)發(fā)率（10%～15%）以及超 過 99% 的 長(zhǎng) 期 治 愈 率［1-2，9-10，14-15］。 因 此，積 極 監(jiān)測(cè)作為ⅠA期患者最優(yōu)選擇方案無可厚非。

2.ⅠB期NSGCT：ⅠB期NSGCT患者的初期管理仍然存在爭(zhēng)議［16］，1至2周期BEP方案化療或保留神經(jīng)的RPLND均可作為ⅠB期患者的初始治療選擇，甚至部分ⅠB期患者仍可以選擇監(jiān)測(cè)作為其初始治療策略。盡管不同治療方案選擇均可獲得99%的長(zhǎng)期生存［1-2］，但就復(fù)發(fā)率而言，不同的治療選擇有著較大差異：初始治療采用監(jiān)測(cè)的ⅠB期NSGCT患者，其復(fù)發(fā)率為40%～50%［2，12，15-16］；選擇RPLND的ⅠB期NSGCT患者，其復(fù)發(fā)率為5%～10%［16-17］；選擇1至2周期BEP方案化療的ⅠB期 NSGCT 患者，其復(fù)發(fā)率為1%～5%［2，9］。因此選擇更為積極的化療或RPLND均可以明顯減少ⅠB期NSGCT患者復(fù)發(fā)的可能。然而，不確定的化療不良反應(yīng)以及射精功能異常等外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的存在仍然是選擇這兩種治療方式需要考慮的問題［17］。就RPLND而言，歐洲學(xué)者認(rèn)為，盡管其可以降低復(fù)發(fā)的可能，但這項(xiàng)治療方式卻擁有最高的治療負(fù)擔(dān)，最低的治療效益以及需要優(yōu)秀的外科醫(yī)生施行手術(shù)以減少射精功能損傷的發(fā)生［1］，因此，RPLND可能并非ⅠB期患者最優(yōu)的選擇方式。就化療而言，盡管患者需要承擔(dān)可能出現(xiàn)的化療不良反應(yīng)以及過度治療的風(fēng)險(xiǎn)，但目前數(shù)據(jù)顯示，在使用1至2周期短療程BEP化療的NSGCT患者中，并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的長(zhǎng)期不良反應(yīng)事件［7，18-21］。并且對(duì)于不能耐受2周期化療不良反應(yīng)的患者，可以考慮僅行1周期BEP方案化療，因?yàn)楦摊煶痰幕熆梢垣@得同樣的治療效果［7，12］。

另一方面，根據(jù)是否有淋巴或血管的侵犯，可以將腫瘤標(biāo)志物陰性的Ⅰ期NSGCT患者分為低危型和高危型。ESMO推薦：低危型患者初始治療選擇監(jiān)測(cè)，高危型患者初始治療可以選擇化療或監(jiān)測(cè)。而對(duì)于保留神經(jīng)的RPLND的選擇，只有在患者拒絕行監(jiān)測(cè)或化療的前提下才是允許考慮的Ⅰ期NSGCT患者初始治療措施［1］。因此，在ⅠB期NSGCT的初始治療選擇中，化療作為第一選擇更加優(yōu)于RPLND。

3.ⅠS期NSGCT：ⅠS期患者表現(xiàn)為血清腫瘤標(biāo)志物的持續(xù)性升高但無病灶的影像學(xué)證據(jù)。這些患者的初始治療推薦行4周期EP或3周期BEP方案化療，而任一方案化療均優(yōu)于初期的開放性保留神經(jīng)的RPLND，因?yàn)檫@些患者幾乎均有播散的病變［22-23］。

二、RPLND與化療在ⅡA／B期NSGCT治療中的選擇

ⅡA／B期初始治療策略選擇仍然存在爭(zhēng)議［8］，多項(xiàng)研究顯示，ⅡA／B期初始治療無論選擇化療或RPLND，其生存率均超過95%［3-6］，并且兩種治療選擇在復(fù)發(fā)率或總生存期上均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［24］。目前ⅡA／B期NSGCT患者的治療策略主要取決于腫瘤標(biāo)志物水平、淋巴結(jié)直徑大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的區(qū)域位置。ⅡA／B期腫瘤標(biāo)志物水平持續(xù)升高的NSGCT患者，初始治療應(yīng)行4周期EP或3周期BEP方案化療。然而，腫瘤標(biāo)志物陰性時(shí)，化療或RPLND均可作為ⅡA／B期治療的選擇。

1.ⅡA期NSGCT：對(duì)于ⅡA期腫瘤標(biāo)志物陰性NSGCT患者，有兩種治療選擇：①保留神經(jīng)的RPLND；②4周期EP或3周期BEP方案化療。若選擇保留神經(jīng)的RPLND，此后，再根據(jù)淋巴結(jié)活檢結(jié)果，決定是否行2周期化療。Weissbach等［24］對(duì)RPLND加2周期化療與單純多周期化療兩種治療方式進(jìn)行分組分析發(fā)現(xiàn)，RPLND加2周期化療組與單純多周期化療組具有相同的療效，并且兩種治療方式在復(fù)發(fā)率上也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但這項(xiàng)歐洲的研究更加推薦RPLND這一治療選擇，因?yàn)镽PLND治療組患者獲得了更好的生活質(zhì)量以及更低的化療不良反應(yīng)。考慮到4周期BEP方案化療所帶來的不良反應(yīng)以及長(zhǎng)期不良反應(yīng)事件的發(fā)生，ESMO專家同樣推薦淋巴結(jié)活檢或保留神經(jīng)的RPLND作為ⅡA期NSGCT腫瘤標(biāo)志物陰性患者的選擇［1］。

2.ⅡB期NSGCT：對(duì)于ⅡB期腫瘤標(biāo)志物陰性NSGCT患者，則需由轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的區(qū)域位置決定下一步治療策略，如果影像學(xué)結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移灶非局限于淋巴引流區(qū)（如，淋巴引流區(qū)外的多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）時(shí)，推薦初始治療行4周期EP或3周期BEP方案化療，而并不推薦先行RPLND。如果影像學(xué)結(jié)果顯示病灶僅限于淋巴引流區(qū)，兩種管理策略都是可以的：一種策略是行保留神經(jīng)的RPLND，后續(xù)是否行化療依據(jù)淋巴結(jié)活檢結(jié)果決定；另一種選擇是4周期EP或3周期BEP方案化療。兩種管理策略無論在結(jié)局或無復(fù)發(fā)生存率上都是類似的，僅在各自的不良反應(yīng)事件上具有差異［24-29］。

3.ⅡA／B 期 NSGCT 治 療 小 結(jié)：化 療 與RPLND在ⅡA／B期NSGCT患者中相似的長(zhǎng)期生存及復(fù)發(fā)率使得兩者最優(yōu)選擇之爭(zhēng)飽受爭(zhēng)議，然而，相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，在1989年至2002年的12年里，RPLND應(yīng)用于ⅡA／B期NSGCT患者的比例從1989年的78%下降至2002年的32%，化療的使用比例則從1989年的22%上升至2002年的68%［8］。這一數(shù)據(jù)的變化從另一角度反映出近年來RPLND與化療在NSGCT治療中地位的改變。這項(xiàng)研究同樣指出，化療與RPLND相比，在腫瘤特異生存上，兩種治療選擇并無明顯差異，并且即使更多的患者初始選擇化療，實(shí)際上，并未增加在整個(gè)治療過程中接受化療（包括誘導(dǎo)化療、輔助化療或復(fù)發(fā)后化療）的人數(shù)比例［8］。因此，化療被越來越多的學(xué)者認(rèn)為是ⅡA／B期NSGCT患者最佳選擇方案之一，甚至在某些危險(xiǎn)因素（異常的腫瘤標(biāo)志物水平、淋巴結(jié)直徑大于2cm或轉(zhuǎn)移灶非局限于淋巴引流區(qū)）存在下，其選擇優(yōu)于RPLND［8］。因此，盡管RPLND被大多數(shù)專家推薦為ⅡA期標(biāo)準(zhǔn)的治療選擇，但近年來選擇化療比例的增加仍然反映出化療在ⅡA期治療中與RPLND等同的地位。而對(duì)于ⅡB期患者，無論轉(zhuǎn)移灶是否局限于淋巴引流區(qū)，化療均應(yīng)該作為第一選擇，因?yàn)?，淋巴結(jié)直徑大于2cm仍然是復(fù)發(fā)進(jìn)展的潛在危險(xiǎn)因素，而在這種危險(xiǎn)因素的存在下，更推薦行化療［1，2，8，30］。

三、小結(jié)

盡管大多數(shù)NSGCT患者可以治愈，但是每年仍然有成千上萬的患者因?yàn)榇瞬适?］，因此NSGCT治療的策略仍有許多可以優(yōu)化的環(huán)節(jié)。RPLND與化療在NSGCT治療中的選擇就是其中可優(yōu)化的環(huán)節(jié)之一。

RPLND與化療兩種治療選擇，在Ⅰ期和ⅡA／B期NSGCT患者中均可以獲得相同的長(zhǎng)期生存。因此，更優(yōu)方案的選擇仍然需要結(jié)合復(fù)發(fā)率以及患者所能承受的治療負(fù)擔(dān)綜合考慮制定。對(duì)于ⅠA期NSGCT患者，選擇積極監(jiān)測(cè)即可獲得理想的長(zhǎng)期治愈率以及較低的復(fù)發(fā)率，因此ⅠA期患者推薦首選監(jiān)測(cè)。ⅠB期患者選擇化療可以帶來最低的復(fù)發(fā)率，并且標(biāo)準(zhǔn)的短周期化療帶來的輕微的化療不良反應(yīng)也并未增加患者的治療負(fù)擔(dān)，因此短周期BEP化療是ⅠB期推薦的首選治療方式。ⅡA期患者，無論選擇RPLND或多周期化療，在無復(fù)發(fā)率或總生存期上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，盡管RPLND較多療程化療擁有更低的不良反應(yīng)，但近來化療被更多的選擇以及初始選擇化療并未增加整個(gè)治療階段接受化療的患者比例提示化療仍然與RPLND具有等同的地位。對(duì)ⅡB期患者，化療或RPLND同樣可以獲得包括復(fù)發(fā)率在內(nèi)的相同的治療效果，但一個(gè)甚至多個(gè)與復(fù)發(fā)進(jìn)展相關(guān)的潛在危險(xiǎn)指標(biāo)的存在，ⅡB期患者仍然推薦化療作為治療的第一選擇。

表1 Ⅰ期、ⅡA／B期腫瘤標(biāo)志物陰性NSGCT初始治療策略

盡管RPLND與化療均為Ⅰ期和ⅡA／B期NSGCT患者有效的治療措施，但綜合考慮兩種治療手段所帶來的不同的疾病復(fù)發(fā)率以及患者所需承受的治療負(fù)擔(dān)，化療更勝一籌（表1），化療較RPLND更適合作為Ⅰ期及ⅡA／B期NSGCT治療的第一選擇。

［1］ Schmoll HJ，Jordan K，Huddart R，et al.Testicular non-seminoma：ESMO clinical recommendations for diagnosis，treatment and follow-up［J］.Ann Oncol，2009，20Suppl 4：89-96.

［2］ Hanna NH，Einhorn LH.Testicular cancer-discoveries and updates［J］.N Engl J Med，2014，371（21）：2005-2016.

［3］ Donohue JP，Thornhill JA，F(xiàn)oster RS，et al.Clinical stage b non-seminomatous germ cell testis cancer：the indiana university experience（1965-1989）using routine primary retroperitoneal lymph node dissection［J］.Eur J Cancer，1995，31A（10）：1599-1604.

［4］ Logothetis CJ，Swanson DA，Dexeus F，et al.Primary chemotherapy for clinical stage ii nonseminomatous germ cell tumors of the testis：a follow-up of 50patients［J］.J Clin Oncol，1987，5（6）：906-911.

［5］ Ondrus D，Hornak M，Matoska J，et al.Primary chemotherapy in the management of low stage （iia and iib）nonseminomatous germ cell testicular tumours［J］.Int Urol Nephrol，1992，24（3）：299-304.

［6］ Peckham MJ，Hendry WF.Clinical stage ii non-seminomatous germ cell testicular tumours.Results of management by primary chemotherapy［J］.Br J Urol，1985，57（6）：763-768.

［7］ Cullen MH，Stenning SP，Parkinson MC，et al.Short-course adjuvant chemotherapy in high-risk stage i nonseminomatous germ cell tumors of the testis：a medical research council report［J］.J Clin Oncol，1996，14（4）：1106-1113.

［8］ Stephenson AJ，Bosl GJ，Motzer RJ，et al.Nonrandomized comparison of primary chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage iia and iib nonseminomatous germ cell testicular cancer［J］.J Clin Oncol，2007，25（35）：5597-5602.

［9］ Groll RJ，Warde P，Jewett MA.A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor surveillance［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2007，64（3）：182-197.

［10］ de Wit R，F(xiàn)izazi K.Controversies in the management of clinical stage i testis cancer［J］.J Clin Oncol，2006，24（35）：5482-5492.

［11］ Sheinfeld J，Herr HW.Role of surgery in management of germ cell tumor［J］.Semin Oncol，1998，25（2）：203-209.

［12］ Tandstad T，Dahl O，Cohn-Cedermark G，et al.Risk-adapted treatment in clinical stage I nonseminomatous germ cell testicular cancer：the SWENOTECA management program［J］.J Clin Oncol，2009，27（13）：2122-2128.

［13］ Westermann DH，Studer UE.High-risk clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors：the case for chemotherapy［J］.World J Urol，2009，27（4）：455-461.

［14］ Kollmannsberger C，Tandstad T，Bedard PL，et al.Patterns of relapse in patients with clinical stage I testicular cancer managed with active surveillance［J］.J Clin Oncol，2015，33（1）：51-57.

［15］ Daugaard G，Gundgaard MG，Mortensen MS，et al.Surveillance for stage I nonseminoma testicular cancer：outcomes and long-term follow-up in a population-based cohort［J］.J Clin Oncol，2014，32（34）：3817-3823.

［16］ de Wit R，Bosl GJ.Optimal management of clinical stage i testis cancer：one size does not fit all［J］.J Clin Oncol，2013，31（28）：3477-3479.

［17］ Albers P，Siener R，Krege S，et al.Randomized phase III trial comparing retroperitoneal lymph node dissection with one course of bleomycin and etoposide plus cisplatin chemotherapy in the adjuvant treatment of clinical stage I Nonseminomatous testicular germ cell tumors：AUO trial AH 01／94by the German Testicular Cancer-Study Group［J］.J Clin Oncol，2008，26（18）：2966-2972.

［18］ Bohlen D，Borner M，Sonntag RW，et al.Long-term results following adjuvant chemotherapy in patients with clinical stage I testicular nonseminomatous malignant germ cell tumors with high risk factors［J］.J Urol，1999，161（4）：1148-1152.

［19］ Pont J，Albrecht W，Postner G，et al.Adjuvant chemotherapy for high-risk clinical stage i nonseminomatous testicular germ cell cancer：long-term results of a prospective trial［J］.J Clin Oncol，1996，14（2）：441-448.

［20］ Chevreau C，Mazerolles C，Soulie M，et al.Long-term efficacy of two cycles of BEP regimen in high-risk stage I nonseminomatous testicular germ cell tumors with embryonal carcinoma and／or vascular invasion［J］.Eur Urol，2004，46（2）：209-215.

［21］ Westermann DH，Schefer H，Thalmann GN，et al.Longterm followup results of 1cycle of adjuvant bleomycin，etoposide and cisplatin chemotherapy for high risk clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis［J］.J Urol，2008，179（1）：163-166.

［22］ Culine S，Theodore C，Terrier-Lacombe MJ，et al.Primary chemotherapy in patients with nonseminomatous germ cell tumors of the testis and biological disease only after orchiectomy［J］.J Urol，1996，155（4）：1296-1298.

［23］ Davis BE，Herr HW，F(xiàn)air WR，et al.The management of patients with nonseminomatous germ cell tumors of the testis with serologic disease only after orchiectomy［J］.J Urol，1994，152（1）：111-114.

［24］ Weissbach L，Bussar-Maatz R，F(xiàn)lechtner H，et al.RPLND or primary chemotherapy in clinical stage IIA／B nonseminomatous germ cell tumors？Results of a prospective multicenter trial including quality of life assessment［J］.Eur Urol，2000，37（5）：582-594.

［25］ Donohue JP，Thornhill JA，F(xiàn)oster RS，et al.The role of retroperitoneal lymphadenectomy in clinical stage B testis cancer：the Indiana University experience（1965to 1989）［J］.J Urol，1995，153（1）：85-89.

［26］ Horwich A，Norman A，F(xiàn)isher C，et al.Primary chemotherapy for stage II nonseminomatous germ cell tumors of the testis［J］.J Urol，1994，151（1）：72-78.

［27］ Motzer RJ，Sheinfeld J，Mazumdar M，et al.Etoposide and cisplatin adjuvant therapy for patients with pathologic stage II germ cell tumors［J］.J Clin Oncol，1995，13（11）：2700-2704.

［28］ Sternberg CN.Role of primary chemotherapy in stage I and low-volume stage II nonseminomatous germ-cell testis tumors［J］.Urol Clin North Am，1993，20（1）：93-109.

［29］ Williams SD，Stablein DM，Einhorn LH，et al.Immediate adjuvant chemotherapy versus observation with treatment at relapse in pathological stage II testicular cancer［J］.N Engl J Med，1987，317（23）：1433-1438.

［30］ Stephenson AJ，Bosl GJ，Motzer RJ，et al.Retroperitoneal lymph node dissection for nonseminomatous germ cell testicular cancer：impact of patient selection factors on outcome［J］.J Clin Oncol，2005，23（12）：2781-2788.