手性硫葉立德在不對稱三元環(huán)化合物合成中的應(yīng)用

顏雪明，張紅英

（1.南華大學(xué)化工學(xué)院，湖南衡陽421001；2.衡陽財經(jīng)工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院材料系，湖南衡陽421001）

手性硫葉立德在不對稱三元環(huán)化合物合成中的應(yīng)用

顏雪明，張紅英

（1.南華大學(xué)化工學(xué)院，湖南衡陽421001；2.衡陽財經(jīng)工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院材料系，湖南衡陽421001）

通過論述近年來手性硫葉立德在不對稱環(huán)丙烷、環(huán)氧丙烷、氮雜環(huán)丙烷等三元化合物合成中的研究進(jìn)展，提動了今后手性三元環(huán)不對稱合成領(lǐng)域的研究方向。

葉立德；三元環(huán)；不對稱反應(yīng)；手性

三元環(huán)是一種具有良好生物活性的結(jié)構(gòu)單元，如含三元環(huán)結(jié)構(gòu)的螺雜環(huán)化合物廣泛存在于天然生物堿及藥物分子中，并具有抗艾滋病、抗心律失常、抗癌、殺菌等活性［1-3］。三元環(huán)是最小的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，它的環(huán)張力非常大，具有一定的不飽和度，因此，三元環(huán)化合物具有烯烴的性質(zhì)，是一類反應(yīng)活性很強的特殊分子結(jié)構(gòu)。三元環(huán)結(jié)構(gòu)單元極易和親核試劑、親電試劑、自由基等試劑進(jìn)行反應(yīng)，從而衍生合成各種復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)。三元環(huán)結(jié)構(gòu)還具有極易重排的特點，能與多種活潑官能團發(fā)生擴環(huán)反應(yīng)，可以由三元環(huán)到四元環(huán)、五元環(huán)和七元環(huán)，特別是當(dāng)在三元環(huán)上有不同的取代基修飾時，更能賦予其反應(yīng)的豐富性［4-5］。因此，無論對三元環(huán)合成方法的研究還是將其作為合成中間體的研究都具有重要的意義，三元環(huán)化合物的合成及其應(yīng)用倍受有機化學(xué)工作者的關(guān)注［6-7］。目前，葉立德反應(yīng)是合成三元環(huán)結(jié)構(gòu)的最常見的反應(yīng)類型之一，主要包括磷葉立德、硫葉立德、砷葉立德、硒葉立德、碲葉立德以及吡啶葉立德等［8］，本文中將對手性硫葉立德在環(huán)丙烷、環(huán)氧丙烷、氮雜環(huán)丙烷化合物的不對稱合成中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 手性硫葉立德在不對稱環(huán)丙烷合成中的應(yīng)用

環(huán)丙烷化是葉立德反應(yīng)的基本反應(yīng)之一，早在1973年，TROST［9］等人就采用金剛烷結(jié)構(gòu)的手性硫葉立德和α，β-不飽和酯反應(yīng)來合成光學(xué)活性的環(huán)丙烷化合物，遺憾的是盡管產(chǎn)率可觀，但對映選擇性很低，如圖1所示。

圖1 金剛烷葉立德應(yīng)用于手性環(huán)丙烷的合成

而TRONCHET［10］等人則從糖出發(fā)合成一個穩(wěn)定手性葉立德，與一系列邁克爾受體如丙稀腈、丙稀酸或富馬酸二甲酯反應(yīng)后得到了一系列帶有糖基的環(huán)丙烷化合物，產(chǎn)率較低（26％～50％），對映選擇性

也不高（ee=20％～40％），如圖2所示。也不高（ee=20％～40％），如圖2所示。

圖2糖衍生的手性葉立德合成不對稱環(huán)丙烷

圖2 糖衍生的手性葉立德合成不對稱環(huán)丙烷

直到1998年，CAVALLO［11］等人從長葉薄荷酮出發(fā)合成一個含氧橋環(huán)的硫化物，用該硫化物與一系列苯環(huán)取代的溴芐反應(yīng)合成一些锍鹽，這些鹽在強堿作用下生成手性硫葉立德，然后與丙烯酸乙酯反應(yīng)得到手性環(huán)丙烷類化合物，反應(yīng)的對映選擇性很高（ee=96％～99％），如圖3所示。

直到1998年，CAVALLO［11］等人從長葉薄荷酮出發(fā)合成一個含氧橋環(huán)的硫化物，用該硫化物與一系列苯環(huán)取代的溴芐反應(yīng)合成一些锍鹽，這些鹽在強堿作用下生成手性硫葉立德，然后與丙烯酸乙酯反應(yīng)得到手性環(huán)丙烷類化合物，反應(yīng)的對映選擇性很高（ee=96％～99％），如圖3所示。

圖3長葉薄荷酮衍生的手性葉立德合成不對稱環(huán)丙烷

圖3 長葉薄荷酮衍生的手性葉立德合成不對稱環(huán)丙烷

CAVALLO的研究將硫葉立德不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)的對映選擇性大大提高了，但也有幾個缺陷，他們的硫化物與溴芐不能直接成鹽，必須在AgBF4的幫助下才能完成，而且，在形成葉立德的過程中必須使用昂貴且不穩(wěn)定的膦腈堿，這些缺陷將會限制他們的研究在工業(yè)上的實際應(yīng)用。

最近，黃坤博士［12］采用樟腦衍生的手性硫化物研究了半穩(wěn)定和穩(wěn)定葉立德的不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，雖然穩(wěn)定葉立德在這個反應(yīng)中的對映選擇性不高，但半穩(wěn)定葉立德的對映選擇性卻達(dá)到了90％以上。有趣的是，在形成葉立德的過程中，當(dāng)分別使用叔丁醇鉀和氫化鈉做堿時，得到的環(huán)丙烷化合物具有相反的構(gòu)型，見圖4。

CAVALLO的研究將硫葉立德不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)的對映選擇性大大提高了，但也有幾個缺陷，他們的硫化物與溴芐不能直接成鹽，必須在AgBF4的幫助下才能完成，而且，在形成葉立德的過程中必須使用昂貴且不穩(wěn)定的膦腈堿，這些缺陷將會限制他們的研究在工業(yè)上的實際應(yīng)用。

最近，黃坤博士［12］采用樟腦衍生的手性硫化物研究了半穩(wěn)定和穩(wěn)定葉立德的不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，雖然穩(wěn)定葉立德在這個反應(yīng)中的對映選擇性不高，但半穩(wěn)定葉立德的對映選擇性卻達(dá)到了90％以上。有趣的是，在形成葉立德的過程中，當(dāng)分別使用叔丁醇鉀和氫化鈉做堿時，得到的環(huán)丙烷化合物具有相反的構(gòu)型，見圖4。

圖4樟腦衍生的手性硫葉立德合成不對稱環(huán)丙烷

圖4 樟腦衍生的手性硫葉立德合成不對稱環(huán)丙烷

前面的研究都涉及到硫化物的溴芐鹽和丙烯酸酯類化合物反應(yīng)，合成的產(chǎn)物都是二取代苯基環(huán)丙烷化物，對于在有機合成中更有意義的三取代的烯基環(huán)丙烷沒有研究。2002年，YE［13］課題組試圖用樟腦衍生的硫葉立德合成了1，2，3-三取代的烯基環(huán)丙烷，并取得了成功，反應(yīng)的對映選擇性非?？捎^（74％～97％），但只得到中等收率，見圖5。

前面的研究都涉及到硫化物的溴芐鹽和丙烯酸酯類化合物反應(yīng)，合成的產(chǎn)物都是二取代苯基環(huán)丙烷化物，對于在有機合成中更有意義的三取代的烯基環(huán)丙烷沒有研究。2002年，YE［13］課題組試圖用樟腦衍生的硫葉立德合成了1，2，3-三取代的烯基環(huán)丙烷，并取得了成功，反應(yīng)的對映選擇性非常可觀（74％～97％），但只得到中等收率，見圖5。

圖5樟腦衍生的手性硫葉立德合成三取代不對稱環(huán)丙烷

圖5 樟腦衍生的手性硫葉立德合成三取代不對稱環(huán)丙烷

AGARWAL在不對稱催化環(huán)氧化研究中發(fā)現(xiàn)了一個新的而且有效的即時生成葉立德的方法［14-15］，他們用此方法在不對稱的環(huán)丙烷化反應(yīng)中也取得了成功［16］。催化循環(huán)如圖6，首先是重氮化合物分解與過渡金屬如醋酸姥反應(yīng)產(chǎn)生金屬卡賓，后者與硫化物反應(yīng)產(chǎn)生手性硫葉立德，硫葉立德再與Michael受體反應(yīng)形成環(huán)丙烷。在這個過程中，手性硫化物和醋酸銠是催化量的，而重氮化合物和Michael受體是化學(xué)計量的。他們研究了3個手性硫化物，均取得了較高的對映選擇性和順反選擇性［17-18］，見圖6～7。

AGARWAL在不對稱催化環(huán)氧化研究中發(fā)現(xiàn)了一個新的而且有效的即時生成葉立德的方法［14-15］，他們用此方法在不對稱的環(huán)丙烷化反應(yīng)中也取得了成功［16］。催化循環(huán)如圖6，首先是重氮化合物分解與過渡金屬如醋酸姥反應(yīng)產(chǎn)生金屬卡賓，后者與硫化物反應(yīng)產(chǎn)生手性硫葉立德，硫葉立德再與Michael受體反應(yīng)形成環(huán)丙烷。在這個過程中，手性硫化物和醋酸銠是催化量的，而重氮化合物和Michael受體是化學(xué)計量的。他們研究了3個手性硫化物，均取得了較高的對映選擇性和順反選擇性［17-18］，見圖6～7。

圖圖66過過渡渡金金屬屬催催化化即即時時生生成成葉葉立立德德合合成成手手性性環(huán)環(huán)丙丙烷烷

圖7三種手性樟腦衍生的硫化合物結(jié)構(gòu)

圖7 三種手性樟腦衍生的硫化合物結(jié)構(gòu)

2006年，DENG等［19］較為系統(tǒng)地研究了天然樟腦衍生的硫葉立德介導(dǎo)的三取代手性環(huán)丙烷的對對映選擇性、底物范圍和局限性，并對其反應(yīng)過程的機理進(jìn)行了研究，見圖8。

2006年，DENG等［19］較為系統(tǒng)地研究了天然樟腦衍生的硫葉立德介導(dǎo)的三取代手性環(huán)丙烷的對對映選擇性、底物范圍和局限性，并對其反應(yīng)過程的機理進(jìn)行了研究，見圖8。

圖8天然樟腦衍生的不同構(gòu)型硫葉立德介導(dǎo)的手性環(huán)丙烷反應(yīng)過程

圖8 天然樟腦衍生的不同構(gòu)型硫葉立德介導(dǎo)的手性環(huán)丙烷反應(yīng)過程

2010年，ZHU等［20］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在THF溶液中，使用強有機堿叔丁醇鉀，當(dāng)反應(yīng)溫度低至-78℃條件下，由天然樟腦衍生的硫葉立德參與的Micheal反應(yīng)能得到高達(dá)99％對映選擇性。相反如果使用弱堿CsCO3，且有微量水存在下，反應(yīng)產(chǎn)物截然不同，得到環(huán)氧丙烷的環(huán)加成產(chǎn)物，如圖9所示。

2010年，ZHU等［20］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在THF溶液中，使用強有機堿叔丁醇鉀，當(dāng)反應(yīng)溫度低至-78℃條件下，由天然樟腦衍生的硫葉立德參與的Micheal反應(yīng)能得到高達(dá)99％對映選擇性。相反如果使用弱堿CsCO3，且有微量水存在下，反應(yīng)產(chǎn)物截然不同，得到環(huán)氧丙烷的環(huán)加成產(chǎn)物，如圖9所示。

圖9天然樟腦衍生的硫葉立德介導(dǎo)的高對映選擇性的手性環(huán)丙烷和手性環(huán)氧丙烷的合成

圖9 天然樟腦衍生的硫葉立德介導(dǎo)的高對映選擇性的手性環(huán)丙烷和手性環(huán)氧丙烷的合成

值得關(guān)注的是，2013年KENGO等［21］突破了合成手性環(huán)丙烷的傳統(tǒng)方法，即采用結(jié)構(gòu)復(fù)雜的手性硫葉立德來介導(dǎo)手性環(huán)丙烷的不對稱合成。他們采用結(jié)構(gòu)非常簡單的非手性的硫葉立德，而采用具有結(jié)構(gòu)復(fù)雜的手性多肽來催化合成手性環(huán)丙烷的不對稱。其對映選擇性可以達(dá)到98％，如圖10所示。

值得關(guān)注的是，2013年KENGO等［21］突破了合成手性環(huán)丙烷的傳統(tǒng)方法，即采用結(jié)構(gòu)復(fù)雜的手性硫葉立德來介導(dǎo)手性環(huán)丙烷的不對稱合成。他們采用結(jié)構(gòu)非常簡單的非手性的硫葉立德，而采用具有結(jié)構(gòu)復(fù)雜的手性多肽來催化合成手性環(huán)丙烷的不對稱。其對映選擇性可以達(dá)到98％，如圖10所示。

圖10多肽催化、非手性硫葉立德介導(dǎo)高對映選擇性手性環(huán)丙烷的合成

圖10 多肽催化、非手性硫葉立德介導(dǎo)高對映選擇性手性環(huán)丙烷的合成

2手性硫葉立德在不對稱環(huán)氧丙烷合成中的應(yīng)用

2 手性硫葉立德在不對稱環(huán)氧丙烷合成中的應(yīng)用

1958年，JOHNSON［22］等人合成了第一個硫葉立德，他們最初設(shè)想是這個稠環(huán)結(jié)構(gòu)的硫葉立德像磷葉立德一樣與對硝基苯甲醛反應(yīng)生成烯烴，然而實驗結(jié)果出乎他們的意外，得到的產(chǎn)物不是所要的烯烴而是一個環(huán)氧化合物，見圖11。隨后，硫葉立德開始在有機合成中得到廣泛的應(yīng)用。

1958年，JOHNSON［22］等人合成了第一個硫葉立德，他們最初設(shè)想是這個稠環(huán)結(jié)構(gòu)的硫葉立德像磷葉立德一樣與對硝基苯甲醛反應(yīng)生成烯烴，然而實驗結(jié)果出乎他們的意外，得到的產(chǎn)物不是所要的烯烴而是一個環(huán)氧化合物，見圖11。隨后，硫葉立德開始在有機合成中得到廣泛的應(yīng)用。

圖11稠環(huán)結(jié)構(gòu)的硫葉立德像與對硝基苯甲醛反應(yīng)生成環(huán)氧丙烷

圖11 稠環(huán)結(jié)構(gòu)的硫葉立德像與對硝基苯甲醛反應(yīng)生成環(huán)氧丙烷

首次采用手性硫葉立德來進(jìn)行不對稱合成的嘗試來自于TROST［23］等人，他們合成了一個帶有金剛烷結(jié)構(gòu)的手性锍鹽，采用正丁基鋰去質(zhì)子化形成手性葉立德，然后與苯甲醛反應(yīng)，遺憾的是，反應(yīng)沒有對映選擇性，見圖12。反應(yīng)的對映選擇性很差的原因被認(rèn)為是該葉立德的親核部分是亞甲基，與苯甲醛反應(yīng)的位阻很小，人們猜測如果將亞甲基變成芐基，對映選擇性會得到提高。

首次采用手性硫葉立德來進(jìn)行不對稱合成的嘗試來自于TROST［23］等人，他們合成了一個帶有金剛烷結(jié)構(gòu)的手性锍鹽，采用正丁基鋰去質(zhì)子化形成手性葉立德，然后與苯甲醛反應(yīng)，遺憾的是，反應(yīng)沒有對映選擇性，見圖12。反應(yīng)的對映選擇性很差的原因被認(rèn)為是該葉立德的親核部分是亞甲基，與苯甲醛反應(yīng)的位阻很小，人們猜測如果將亞甲基變成芐基，對映選擇性會得到提高。

圖12金剛烷結(jié)構(gòu)的手性锍鹽合成的環(huán)氧丙烷無對映選擇性

圖12 金剛烷結(jié)構(gòu)的手性锍鹽合成的環(huán)氧丙烷無對映選擇性

日本的FURUKAWA［24］等人從樟腦磺酸出發(fā)合成了一系列手性硫化物，并用這些硫化物和芳香醛、溴芐在堿的作用下一鍋法合成具有光學(xué)活性的環(huán)氧化合物，見圖13。反應(yīng)的機理是硫化物和溴芐反應(yīng)生成锍鹽，锍鹽與堿反應(yīng)即時生成硫葉立德，后者再與醛反應(yīng)形成環(huán)氧化合物。盡管反應(yīng)的對映選擇性不高，但這是首次用手性硫葉立德來合成具有光學(xué)活性的環(huán)氧化合物的成功例子，對映選擇性不高可能是合成的硫化物由于硫原子周圍的位阻較小，硫原子上兩對孤對電子空間選擇性不強。

圖13樟腦衍生的手性硫化物應(yīng)用于手性環(huán)氧丙烷的合成

圖13 樟腦衍生的手性硫化物應(yīng)用于手性環(huán)氧丙烷的合成

不難想到是在具有C2對稱性的硫化物分子中，硫原子上兩對孤對電子的空間位置是一致的，當(dāng)硫化物與鹵代烴成鹽時，無論哪一對電子參與反應(yīng)所得的锍鹽空間構(gòu)型是一致的，因此，C2對稱的硫化物可以克服FURUKAWA的這個缺陷。DURST［25-26］等人合成了3個具有C2對稱性的硫化物并用于不對稱環(huán)氧化，反應(yīng)的對映選擇性有很大的提高，最高可達(dá)83％ee值，如圖14所示。

不難想到是在具有C2對稱性的硫化物分子中，硫原子上兩對孤對電子的空間位置是一致的，當(dāng)硫化物與鹵代烴成鹽時，無論哪一對電子參與反應(yīng)所得的锍鹽空間構(gòu)型是一致的，因此，C2對稱的硫化物可以克服FURUKAWA的這個缺陷。DURST［25-26］等人合成了3個具有C2對稱性的硫化物并用于不對稱環(huán)氧化，反應(yīng)的對映選擇性有很大的提高，最高可達(dá)83％ee值，如圖14所示。

圖14手性噻吩結(jié)構(gòu)應(yīng)用于手性環(huán)氧丙烷的合成

圖14 手性噻吩結(jié)構(gòu)應(yīng)用于手性環(huán)氧丙烷的合成

在不對稱合成中，與化學(xué)計量的不對稱反應(yīng)相比，不對稱催化反應(yīng)具有非常明顯的優(yōu)點，它通過使用催化量的手性源合成大量的手性目標(biāo)化合物，達(dá)到不對稱放大的效果，因此不對稱催化已經(jīng)成為不對稱合成的熱點。在FURUKAWA報道的例子中，反應(yīng)是一鍋法完成，葉立德是通過成鹽、去質(zhì)子化現(xiàn)場產(chǎn)生，硫化物與鹵代烴的摩爾比是1∶2，而DURST則是用硫化物和鹵代烴成鹽后再環(huán)氧化，他們的研究并不符合不對稱催化的要求。上海有機所LI等［27］詳細(xì)研究了手性硫葉立德環(huán)氧化反應(yīng)的催化模式，硫化物的使用量為20％，令人遺憾的是，盡管他們在反應(yīng)模式上有了改進(jìn)，但是反應(yīng)的結(jié)果并不是很理想，反應(yīng)的對映選擇性最高僅為74％。反應(yīng)的催化機理如圖15所示。

在不對稱合成中，與化學(xué)計量的不對稱反應(yīng)相比，不對稱催化反應(yīng)具有非常明顯的優(yōu)點，它通過使用催化量的手性源合成大量的手性目標(biāo)化合物，達(dá)到不對稱放大的效果，因此不對稱催化已經(jīng)成為不對稱合成的熱點。在FURUKAWA報道的例子中，反應(yīng)是一鍋法完成，葉立德是通過成鹽、去質(zhì)子化現(xiàn)場產(chǎn)生，硫化物與鹵代烴的摩爾比是1∶2，而DURST則是用硫化物和鹵代烴成鹽后再環(huán)氧化，他們的研究并不符合不對稱催化的要求。上海有機所LI等［27］詳細(xì)研究了手性硫葉立德環(huán)氧化反應(yīng)的催化模式，硫化物的使用量為20％，令人遺憾的是，盡管他們在反應(yīng)模式上有了改進(jìn)，但是反應(yīng)的結(jié)果并不是很理想，反應(yīng)的對映選擇性最高僅為74％。反應(yīng)的催化機理如圖15所示。

圖15樟腦手性硫葉立德介導(dǎo)環(huán)氧化反應(yīng)的催化模式

圖15 樟腦手性硫葉立德介導(dǎo)環(huán)氧化反應(yīng)的催化模式

最近ZANADI等［28］和WIN等［29］分別合成了兩個具有C2對稱性的手性硫化物，采用催化量的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)，取得較高的對映選擇性，證明了C2對稱性硫化物的優(yōu)越性。尤其是后者的對映選擇性達(dá)到了一個新的高度，缺點是由于該硫化物強大的位阻原因，反應(yīng)的速度非常緩慢，產(chǎn)率不夠理想（14％～59％），如圖16所示。

最近ZANADI等［28］和WIN等［29］分別合成了兩個具有C2對稱性的手性硫化物，采用催化量的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)，取得較高的對映選擇性，證明了C2對稱性硫化物的優(yōu)越性。尤其是后者的對映選擇性達(dá)到了一個新的高度，缺點是由于該硫化物強大的位阻原因，反應(yīng)的速度非常緩慢，產(chǎn)率不夠理想（14％～59％），如圖16所示。

圖16具有C2對稱性的手性硫化物結(jié)構(gòu)

圖16 具有C2對稱性的手性硫化物結(jié)構(gòu)

前述研究都采用了傳統(tǒng)的形成葉立德的方法，這個方法涉及硫化物和鹵代烴反應(yīng)生成锍鹽，锍鹽在堿的作用下去質(zhì)子化形成葉立德。在這個過程中，第一步通常是一個慢反應(yīng)過程，由于硫原子上孤對電子的親核性不如氮、磷等，因此，很多硫化物成鹽的過程非常緩慢，必須在銀鹽如AgBF4和AgClO4的

前述研究都采用了傳統(tǒng)的形成葉立德的方法，這個方法涉及硫化物和鹵代烴反應(yīng)生成锍鹽，锍鹽在堿的作用下去質(zhì)子化形成葉立德。在這個過程中，第一步通常是一個慢反應(yīng)過程，由于硫原子上孤對電子的親核性不如氮、磷等，因此，很多硫化物成鹽的過程非常緩慢，必須在銀鹽如AgBF4和AgClO4的

幫助下反應(yīng)才比較順利，而這些銀鹽的價格昂貴，并且很不穩(wěn)定。因此，一些具有大位阻的硫化物盡管具有較好的手性誘導(dǎo)效果，但反應(yīng)非常緩慢。AGGARWAL［30］發(fā)展了另一種形成葉立德并且進(jìn)行環(huán)氧化的方法：即重氮化合物和醋酸銠反應(yīng)形成金屬卡賓，后者和硫化物反應(yīng)形成葉立德，葉立德再與醛反應(yīng)形成環(huán)氧化合物，整個過程是按照催化模式進(jìn)行的，見圖17。他們的方法是解決位阻大的硫醚形成锍鹽困難的一個好方法，但是對于位阻小的硫醚則顯得比較繁瑣，不僅要現(xiàn)場制備比較危險的重氮化合物，而且要用到昂貴的醋酸銠。幫助下反應(yīng)才比較順利，而這些銀鹽的價格昂貴，并且很不穩(wěn)定。因此，一些具有大位阻的硫化物盡管具有較好的手性誘導(dǎo)效果，但反應(yīng)非常緩慢。AGGARWAL［30］發(fā)展了另一種形成葉立德并且進(jìn)行環(huán)氧化的方法：即重氮化合物和醋酸銠反應(yīng)形成金屬卡賓，后者和硫化物反應(yīng)形成葉立德，葉立德再與醛反應(yīng)形成環(huán)氧化合物，整個過程是按照催化模式進(jìn)行的，見圖17。他們的方法是解決位阻大的硫醚形成锍鹽困難的一個好方法，但是對于位阻小的硫醚則顯得比較繁瑣，不僅要現(xiàn)場制備比較危險的重氮化合物，而且要用到昂貴的醋酸銠。

圖17過渡金屬催化即時生成葉立德合成手性環(huán)氧丙烷

圖17 過渡金屬催化即時生成葉立德合成手性環(huán)氧丙烷

但這個反應(yīng)的對映選擇性不高，僅獲得了11％的對映選擇性，如此低的選擇性可能是他們選用的硫化物的結(jié)構(gòu)原因，在接下來的工作中，該小組合成了兩種新的硫化物［31］，采用同樣的方法來進(jìn)行不對稱環(huán)氧化，反應(yīng)的對映選擇性大大提高，如圖18所示。

但這個反應(yīng)的對映選擇性不高，僅獲得了11％的對映選擇性，如此低的選擇性可能是他們選用的硫化物的結(jié)構(gòu)原因，在接下來的工作中，該小組合成了兩種新的硫化物［31］，采用同樣的方法來進(jìn)行不對稱環(huán)氧化，反應(yīng)的對映選擇性大大提高，如圖18所示。

圖18采用不同硫化合物獲得的對映選擇性不同

圖18 采用不同硫化合物獲得的對映選擇性不同

最近，WU等［32］經(jīng)過五步合成了具有三環(huán)取代的手性叔醇結(jié)構(gòu)，并將其應(yīng)用于催化卞溴與芳醛合成手性環(huán)氧丙烷，對映選擇性可以達(dá)到92％，如圖19所示。

最近，WU等［32］經(jīng)過五步合成了具有三環(huán)取代的手性叔醇結(jié)構(gòu)，并將其應(yīng)用于催化卞溴與芳醛合成手性環(huán)氧丙烷，對映選擇性可以達(dá)到92％，如圖19所示。

圖19含硫手性叔醇應(yīng)用于手性環(huán)氧丙烷的不對稱合成

圖19 含硫手性叔醇應(yīng)用于手性環(huán)氧丙烷的不對稱合成

2013年，ILLA等［33］采用廉價易得的單質(zhì)硫、萜烯、檸檬烯一步反應(yīng)合成手性硫化物Isothiocineole，該手性硫化物不僅能應(yīng)用于醛的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)，而且可以與亞胺反應(yīng)合成氮雜環(huán)丙烷，具有底物范圍廣泛，具有高對映選擇性等特點，如圖20所示。

2013年，ILLA等［33］采用廉價易得的單質(zhì)硫、萜烯、檸檬烯一步反應(yīng)合成手性硫化物Isothiocineole，該手性硫化物不僅能應(yīng)用于醛的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)，而且可以與亞胺反應(yīng)合成氮雜環(huán)丙烷，具有底物范圍廣泛，具有高對映選擇性等特點，如圖20所示。

圖20手性硫化物Isothiocineole的簡便合成及其在不對稱環(huán)氧化和氮雜環(huán)丙烷合成中的應(yīng)用

圖20 手性硫化物Isothiocineole的簡便合成及其在不對稱環(huán)氧化和氮雜環(huán)丙烷合成中的應(yīng)用

3 手性硫葉立德在不對稱氮雜環(huán)丙烷化合成中的應(yīng)用

3手性硫葉立德在不對稱氮雜環(huán)丙烷化合成中的應(yīng)用

AGGARWAL發(fā)展的用金屬卡賓來形成葉立德的方法在不對稱環(huán)氧化和環(huán)丙烷化取得了很好的研究的成果，當(dāng)他們把這個方法應(yīng)用到不對稱氮雜環(huán)丙烷化反應(yīng)同樣取得了成功［34-36］，見圖21。

AGGARWAL發(fā)展的用金屬卡賓來形成葉立德的方法在不對稱環(huán)氧化和環(huán)丙烷化取得了很好的研究的成果，當(dāng)他們把這個方法應(yīng)用到不對稱氮雜環(huán)丙烷化反應(yīng)同樣取得了成功［34-36］，見圖21。

圖21渡金屬催化即時生成葉立德合成手性氮雜環(huán)丙烷的機理

圖21 渡金屬催化即時生成葉立德合成手性氮雜環(huán)丙烷的機理

在上面的不對稱催化循環(huán)中，重氮化合物和金屬卡賓充當(dāng)了碳轉(zhuǎn)移試劑，除此之外，該小組還報道了Simmon-Smith試劑做為碳轉(zhuǎn)移試劑、經(jīng)硫葉立德形成氮雜環(huán)丙烷的方法［37］，如圖22所示。該反應(yīng)的產(chǎn)物在硫酚存在下可區(qū)域選擇性地進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)生成nelfinavir，它是一種潛在的艾滋病病毒蛋白酶的抑制劑。

在上面的不對稱催化循環(huán)中，重氮化合物和金屬卡賓充當(dāng)了碳轉(zhuǎn)移試劑，除此之外，該小組還報道了Simmon-Smith試劑做為碳轉(zhuǎn)移試劑、經(jīng)硫葉立德形成氮雜環(huán)丙烷的方法［37］，如圖22所示。該反應(yīng)的產(chǎn)物在硫酚存在下可區(qū)域選擇性地進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)生成nelfinavir，它是一種潛在的艾滋病病毒蛋白酶的抑制劑。

圖22鋅催化即時生成葉立德合成手性氮雜環(huán)丙烷

圖22 鋅催化即時生成葉立德合成手性氮雜環(huán)丙烷

在傳統(tǒng)的葉立德形成方面，戴立信小組用烯丙基的硫葉立德和N-磺酰亞胺反應(yīng)合成氮雜環(huán)丙烷，然而反應(yīng)的順反選擇性非常低［38-40］，因此對于這個反應(yīng)的不對稱合成方面沒有進(jìn)行深入的研究了。然而，當(dāng)他們用帶有三甲基硅基的炔丙基锍鹽來研究這個反應(yīng)時，反應(yīng)的順反選擇性大大得提高了，產(chǎn)物基本上以順式的氮雜環(huán)丙烷為主［41］。采用樟腦衍生的硫化物來進(jìn)行不對稱氮雜化反應(yīng)，試驗了一系列的N-磺酰亞胺，得到了一系列的氮雜環(huán)丙烷，但反應(yīng)的對映選擇性比較低。硫化物的結(jié)構(gòu)決定了反應(yīng)產(chǎn)物的構(gòu)型，甲硫基和羥基朝上的硫化物所得到的產(chǎn)物以（2R，3S）為主，甲硫基和羥基朝下的硫化物所得到的產(chǎn)物的構(gòu)型正好相反。反應(yīng)后手性硫化物可以以大于80％的收率回收，見下圖23。

在傳統(tǒng)的葉立德形成方面，戴立信小組用烯丙基的硫葉立德和N-磺酰亞胺反應(yīng)合成氮雜環(huán)丙烷，然而反應(yīng)的順反選擇性非常低［38-40］，因此對于這個反應(yīng)的不對稱合成方面沒有進(jìn)行深入的研究了。然而，當(dāng)他們用帶有三甲基硅基的炔丙基锍鹽來研究這個反應(yīng)時，反應(yīng)的順反選擇性大大得提高了，產(chǎn)物基本上以順式的氮雜環(huán)丙烷為主［41］。采用樟腦衍生的硫化物來進(jìn)行不對稱氮雜化反應(yīng)，試驗了一系列的N-磺酰亞胺，得到了一系列的氮雜環(huán)丙烷，但反應(yīng)的對映選擇性比較低。硫化物的結(jié)構(gòu)決定了反應(yīng)產(chǎn)物的構(gòu)型，甲硫基和羥基朝上的硫化物所得到的產(chǎn)物以（2R，3S）為主，甲硫基和羥基朝下的硫化物所得到的產(chǎn)物的構(gòu)型正好相反。反應(yīng)后手性硫化物可以以大于80％的收率回收，見下圖23。

圖23樟腦衍生的三甲基硅基的炔丙基锍鹽與N-磺酰亞胺的氮雜環(huán)丙烷化反應(yīng)

圖23 樟腦衍生的三甲基硅基的炔丙基锍鹽與N-磺酰亞胺的氮雜環(huán)丙烷化反應(yīng)

2001年，日本的SAITO小組［42］也從樟腦出發(fā)合成了一種新型手性硫化物，并采用催化的方式來進(jìn)行不對稱氮雜環(huán)丙烷化反應(yīng)，他們在反應(yīng)中使用的溴化物為位阻較大的溴芐而不是炔丙基溴來合成苯基氮雜環(huán)丙烷，反應(yīng)的對映選擇性達(dá)到了90％以上，見下圖24。

2001年，日本的SAITO小組［42］也從樟腦出發(fā)合成了一種新型手性硫化物，并采用催化的方式來進(jìn)行不對稱氮雜環(huán)丙烷化反應(yīng)，他們在反應(yīng)中使用的溴化物為位阻較大的溴芐而不是炔丙基溴來合成苯基氮雜環(huán)丙烷，反應(yīng)的對映選擇性達(dá)到了90％以上，見下圖24。

圖24樟腦衍生的溴芐锍鹽與N-磺酰亞胺的氮雜環(huán)丙烷化反應(yīng)

圖24 樟腦衍生的溴芐锍鹽與N-磺酰亞胺的氮雜環(huán)丙烷化反應(yīng)

ILLA等［43］采用廉價易得的單質(zhì)硫、檸檬烯一步合成手性硫化物Isothiocineole，該手性硫化物與醛發(fā)生高對映選擇性的環(huán)氧化反應(yīng)，與亞胺反應(yīng)生成氮雜環(huán)丙烷，進(jìn)而可以應(yīng)用于奎寧和奎尼丁的合成，如圖25所示。

ILLA等［43］采用廉價易得的單質(zhì)硫、檸檬烯一步合成手性硫化物Isothiocineole，該手性硫化物與醛發(fā)生高對映選擇性的環(huán)氧化反應(yīng)，與亞胺反應(yīng)生成氮雜環(huán)丙烷，進(jìn)而可以應(yīng)用于奎寧和奎尼丁的合成，如圖25所示。

圖25手性硫化物不對稱環(huán)氧化和氮雜環(huán)丙烷合成中的應(yīng)用

圖25 手性硫化物不對稱環(huán)氧化和氮雜環(huán)丙烷合成中的應(yīng)用

4結(jié)語

4 結(jié)語

手性三元環(huán)結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于天然產(chǎn)物中，同時也是非常重要的有機合成中間體，目前采取手性硫葉立德來進(jìn)行不對稱合成三元環(huán)結(jié)構(gòu)取得了一定的成績，但還存在這許多不足，首先，許多手性硫葉立德的本身的合成步驟冗長，其反應(yīng)的對映選擇性不夠理想。其次，目前僅對手性硫葉立德的研究比較深入，而其他葉立德如，砷葉立德、硒葉立德、碲葉立德以及吡啶葉立德等在不對稱三元環(huán)合成方面的研究比較少。今后在手性三元環(huán)不對稱合成領(lǐng)域的研究主要是朝高效率、高對映選擇性方向發(fā)展，同時，將開發(fā)砷、硒、碲葉立德等在該研究領(lǐng)域的應(yīng)用。

手性三元環(huán)結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于天然產(chǎn)物中，同時也是非常重要的有機合成中間體，目前采取手性硫葉立德來進(jìn)行不對稱合成三元環(huán)結(jié)構(gòu)取得了一定的成績，但還存在這許多不足，首先，許多手性硫葉立德的本身的合成步驟冗長，其反應(yīng)的對映選擇性不夠理想。其次，目前僅對手性硫葉立德的研究比較深入，而其他葉立德如，砷葉立德、硒葉立德、碲葉立德以及吡啶葉立德等在不對稱三元環(huán)合成方面的研究比較少。今后在手性三元環(huán)不對稱合成領(lǐng)域的研究主要是朝高效率、高對映選擇性方向發(fā)展，同時，將開發(fā)砷、硒、碲葉立德等在該研究領(lǐng)域的應(yīng)用。

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【責(zé)任編輯：周紹纓410154121@qq.com】Application of chiral sulfur ylides in asymmetric synthesis of three membered ring com pounds

YAN Xue-ming1,ZHANG Hong-ying1,2

（1.College of Chemistry and Chemical Engineering,University of South China,Hengyang 421001,China; 2.Hengyang Finace Economics and Industry Polytechnic,Hengyang 421001,China）

The synthesis and application of the three membered ring structure has get much attentions in recent years.The recent progress in research of chiral sulfur ylides in asymmetric cyclopropanation,propylene oxide, aziridine is summarized.The research direction of asym metric synthesis of chiral threemembered ring in future isput forward.

ylides;threemembered ring;asymmetric synthesis;chiral

TQ032.42

A

1008-0171（2015）05-0071-10

2015-01-15

湖南省教育廳科學(xué)研究重點資助項目（14C0157）；衡陽市工業(yè)科技支撐計劃項目（2014KG28）；衡陽市科技發(fā)展計劃項目（2013KJ06）；南華大學(xué)高層次人才啟動基金項目（2012XQD008）

顏雪明（1976-），男，江西永新人，南華大學(xué)副教授，博士。