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    丙型肝炎病毒核心蛋白通過MAPK/ERK 通路調(diào)節(jié)c-Fos誘導(dǎo)致癌作用研究進(jìn)展

    2015-11-29 08:32:00趙璐戴振華張賀秋馮曉燕
    生物技術(shù)通訊 2015年5期
    關(guān)鍵詞:信號轉(zhuǎn)導(dǎo)磷酸化通路

    趙璐,戴振華,張賀秋,馮曉燕

    1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京 100850;2.沈陽藥科大學(xué),遼寧 沈陽 110016

    丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)核心蛋白是一種多功能結(jié)構(gòu)蛋白,除具有組裝病毒顆粒的功能外,還可與宿主細(xì)胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)相互作用,參與多種轉(zhuǎn)錄因子的反式激活,或通過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化失衡,最終導(dǎo)致肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生[1-3]。因此,HCV核心蛋白在HCV致肝癌過程中具有重要作用?,F(xiàn)有研究表明,在HCV致癌過程中,核心蛋白可以通過多種方式激活MAPK/ERK 信號通路,從而激活轉(zhuǎn)錄因子CREB/ATF、C/EBPα的表達(dá),最終作用于c-Fos 使細(xì)胞發(fā)生癌變。我們將就此方面的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

    1 HCV核心蛋白與MAPK信號通路

    絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)將細(xì)胞外刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞及細(xì)胞核,參與細(xì)胞增殖、腫瘤形成、炎癥性疾病、應(yīng)激等生理過程。從酵母到哺乳類細(xì)胞中,MAPK 通路都通過保守的三級酶促級聯(lián)反應(yīng)MAPKKK-MAPKK-MAPK 進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(圖1)。MAPKKK(MAPKK 激酶)和MAPKK(MAPK 激酶)均為絲氨酸(Ser)/蘇氨酸(Thr)蛋白激酶,MAPKK 由MAPKKK 活化后通過雙磷酸化MAPK 活化環(huán)中Thr-Xaa-Tyr 基序的Thr 和Tyr 殘基,激活MAPK。MAPK 家族成 員主要包括ERK1/2、JNK、p38 和ERK5/BMK1,相應(yīng)的 通路為MAPK/ERK、SAPK/JNK、p38 MAPK 和ERK5/BMK1,同時這4 條通路之間存在著“對話(cross-talk)”。大量研究表明,在HCV 核心蛋白致癌過程中都會激活MAPK 信號通路。如Erhard 等利用表達(dá)HCV 核心蛋白的HepG2細(xì)胞系研究,發(fā)現(xiàn)HCV 核心蛋白的表達(dá)能激活MAPK 信號通路[4];Tsuchihara 等在穩(wěn)定表達(dá)HCV 核心蛋白的BALB/3T3 A31-1-1 細(xì)胞系中,也同樣發(fā)現(xiàn)核心蛋白可激活MAPK通路。

    圖1 MAPK三級級聯(lián)信號傳導(dǎo)通路示意圖

    2 HCV 核心蛋白通過MAPK/ERK 信號通路對轉(zhuǎn)錄因子c-Fos的調(diào)控作用

    2.1 核心蛋白與轉(zhuǎn)錄因子c-Fos

    轉(zhuǎn)錄因子AP-1 家族包括c-Fos 和c-Jun 亞族。c-Fos是一類與細(xì)胞增殖相關(guān)的原癌基因,在大多數(shù)正常細(xì)胞內(nèi)均低水平表達(dá),而在許多惡性腫瘤及其癌前病變中出現(xiàn)高水平表達(dá)。c-Fos 能夠通過調(diào)控MMP 活性調(diào)節(jié)血管生成因子的表達(dá)而破壞腫瘤細(xì)胞周圍組織,降解細(xì)胞外基質(zhì),促進(jìn)血管生成及細(xì)胞遷移,增強腫瘤細(xì)胞的侵襲性[5]。因此,c-Fos的激活是判定細(xì)胞由正常狀態(tài)向疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)化的一個重要的生物學(xué)指標(biāo)[6]。

    來自不同團(tuán)隊的研究結(jié)果顯示HCV 核心蛋白與轉(zhuǎn)錄因子c-Fos 存在密切關(guān)系。Kato 等比較了7種HCV 蛋白對細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活作用,發(fā)現(xiàn)HCV 核心蛋白可顯著激活A(yù)P-1(c-Fos 和c-Jun)、SRE和NF-κB[7];Tsutsumi等在HCV 核心蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠中檢測到AP-1活性顯著增強。另一方面,也有少數(shù)研究顯示核心蛋白不能作用于c-Fos,甚至?xí)档蚦-Fos 的表達(dá)。例如Erhard 等在表達(dá)HCV 核心蛋白的HepG2 細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)HCV 核心蛋白能激活c-Jun,但卻沒有激活c-Fos[8];馮德云等發(fā)現(xiàn)在表達(dá)HCV 核心蛋白的QSG7701 肝細(xì)胞系中c-Fos 和c-Jun 的表達(dá)水平明顯下降,并且采用EMSA 檢測發(fā)現(xiàn)c-Fos和c-Jun的DNA 結(jié)合活性也顯著減弱[9]。雖然仍存在一些爭議,但絕大多數(shù)研究結(jié)果支持HCV 核心蛋白對轉(zhuǎn)錄因子c-Fos的激活作用。

    2.2 MAPK/ERK 信號通路與核心蛋白激活轉(zhuǎn)錄因子c-Fos

    MAPK/ERK(Ras/Raf/MEK/ERK)信號通路存在于所有的真核細(xì)胞中,是主要的MAPK 信號通路之一,參與細(xì)胞生長、增殖、凋亡等生理過程。有報道顯示c-Fos 的激活是通過Ras/Raf/MEK/ERK 信號通路磷酸化轉(zhuǎn)錄因子ATF/CREB 和Elk-1,隨后激活即早基因c-Fos 的表達(dá)(圖2)。綜合文獻(xiàn)報道,核心蛋白可以通過多種方式參與到Ras/Raf/MEK/ERK 信號通路中,最終激活轉(zhuǎn)錄因子c-Fos。以下為詳述。

    Ras/Raf/MEK/ERK 信號通路最上游的刺激物是被鑒定為人類原癌基因的Ras。Ray 等發(fā)現(xiàn)HCV 核心蛋白和H-Ras共轉(zhuǎn)染原代大鼠胚胎成纖維母細(xì)胞REF后,出現(xiàn)細(xì)胞增殖和癌變的性狀,這表明核心蛋白能夠與H-Ras 協(xié)同作用促進(jìn)細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化[1](圖2-①)。

    MAPKKK 成員Raf 也是一種原癌基因,它與細(xì)胞增殖、分化、生存、附著及血管生成的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。在HepG2細(xì)胞中,HCV核心蛋白與14-3-3蛋白的相互作用使Raf 活性增強。Aoki 等在穩(wěn)定表達(dá)HCV 核心蛋白的CCL13 細(xì)胞系中也發(fā)現(xiàn)HCV 核心蛋白能與14-3-3 蛋白作用,激活MAPK 的上游激酶Raf、MEK1 和ERK1/2[10]。這些實驗結(jié)果表明核心蛋白可以通過與14-3-3 蛋白相互作用的方式激活Raf,從而激活MEK-ERK 途徑(圖2-②)。此外,Giambartolomei等發(fā)現(xiàn)HCV核心蛋白的持續(xù)表達(dá)可使Raf 高水平表達(dá),從而激活MAPK 信號通路[11](圖2-③)。

    Hayashi 等研究了HCV 核心蛋白對MAPK/ERK級聯(lián)反應(yīng)的影響,發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定表達(dá)核心蛋白的HepG2 細(xì)胞中,核心蛋白可顯著激活MAPK/ERK 級聯(lián)反應(yīng),ERK磷酸化活性比對照提高了2.5倍。在該細(xì)胞中加入MEK1 抑制劑PD98059 后,原先核心蛋白激活的ERK活性被抑制,推測核心蛋白對MEK和ERK 具有激活作用[12](圖2-④、⑤)。相反,F(xiàn)ukuda等發(fā)現(xiàn)在瞬時轉(zhuǎn)染HCV 核心蛋白的細(xì)胞中,核心蛋白可增強MEK 下游Elk1 的激活,而對ERK 活性及Elk1 磷酸化沒有影響[13]。同樣,Tsuchihara 等觀察到HCV核心蛋白能激活MAPK及其下游的靶分子血清反應(yīng)元件(SRE),促進(jìn)MEK 下游分子Elk1 的激活和磷酸化但不影響ERK。而Yao 等在研究HCV 核心蛋白對于T 細(xì)胞激活早期事件的影響中發(fā)現(xiàn),HCV核心蛋白抑制ERK 和絲裂原激活ERK 激酶(MEK)蛋白的磷酸化[14]。可見,關(guān)于HCV 核心蛋白對MEK下游分子的影響,不同的研究呈現(xiàn)不一致的結(jié)果,這可能與實驗系統(tǒng)與實驗條件有關(guān)。

    CREB/ATF 是MAPK/ERK 信號通路的下游反應(yīng)底物之一,同時又有研究證實CREB 是c-Fos 啟動子鈣離子反應(yīng)元件結(jié)合蛋白,c-Fos啟動子序列中包含3 個CREB 反應(yīng)元件[15]。所以,HCV 核心蛋白也可能通過Ras/Raf/MEK/ERK 信號通路調(diào)節(jié)CREB 作用于c-Fos,導(dǎo)致細(xì)胞癌變(圖2-⑥)。

    CCAAT 增強子結(jié)合蛋白家族(C/EBP)也是MAPK/ERK 信號通路的下游反應(yīng)底物之一,家族成員包括C/EBPα、C/EBPβ、C/EBPγ、C/EBPδ、C/EBPε、C/EBPζ。C/EBP 在機體生長發(fā)育過程中,主要通過對基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)參與各組織器官的細(xì)胞增殖與分化。MAPK 信號通路ERK1/2 可激活C/EBP 家族[16],而c-Fos基因的啟動子中含有功能性的C/EBPβ結(jié)合位點,同時C/EBP 能夠與其他轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB、AP-1、Sp1、ATF/CREB)相互作用,那么核心蛋白能否通過Ras/Raf/MEK/ERK 信號通路調(diào)節(jié)C/EBP和c-Fos 的表達(dá)而引起HCC 的發(fā)生,還須進(jìn)一步的研究(圖2-⑦)。

    圖2 HCV核心蛋白通過MAPK通路對c-Fos基因的調(diào)節(jié)示意圖

    HCV 感染大部分會轉(zhuǎn)變成持續(xù)性感染,最終可能導(dǎo)致HCC。在對HCV 致癌機制研究中,發(fā)現(xiàn)HCV核心蛋白在不同生理條件下會通過MAPK 通路參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo),調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),從而促進(jìn)感染細(xì)胞的增殖和惡性轉(zhuǎn)化,在HCV 致HCC 的過程中起到了關(guān)鍵作用。核心蛋白通過MAPK/ERK信號通路對轉(zhuǎn)錄因子c-Fos 的調(diào)控作用也成為研究者關(guān)注的重點,此條通路中的蛋白也可能成為HCV相關(guān)HCC 治療的靶點。本文綜述了核心蛋白參與上述途徑的各個位點,有些已有實驗證據(jù)支持,有些尚待進(jìn)一步證明,以期能夠為研究者提供一些思路,更全面地闡釋HCV 核心蛋白-MAPK/ERK-c-Fos 致肝細(xì)胞癌的作用機制。

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