2015年9月美國(guó)、歐盟和日本新批準(zhǔn)藥物概述

孫友松

·世界上市新藥·

2015年9月美國(guó)、歐盟和日本新批準(zhǔn)藥物概述

孫友松

編者按：《藥學(xué)進(jìn)展》自2015年第9期開(kāi)始，每期推出當(dāng)月美國(guó)、歐盟和日本新批準(zhǔn)藥物及研發(fā)進(jìn)展系列報(bào)道，向讀者及時(shí)、全面地介紹全球新藥研發(fā)動(dòng)態(tài)，為從事藥物研發(fā)的人員提供參考，啟迪思路。

2015年9月，美國(guó)、歐盟和日本共批準(zhǔn)46個(gè)新藥，包括新分子實(shí)體、新有效成分、新生物制品、新增適應(yīng)證及新劑型藥物。本文對(duì)全球首次獲得批準(zhǔn)的新分子實(shí)體、新有效成分、新生物制品進(jìn)行分析，重點(diǎn)介紹這些藥物的臨床研究結(jié)果和研發(fā)歷史進(jìn)程。

新藥批準(zhǔn)；臨床試驗(yàn)；新分子實(shí)體；新生物制品

美國(guó)、歐盟和日本醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模龐大，一直處于國(guó)際前列，新藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)也日益激烈。2015年9月，共46個(gè)新藥在上述3個(gè)區(qū)域獲得批準(zhǔn)，其中9個(gè)屬于全球首次獲得批準(zhǔn)的新藥，包括6個(gè)新分子實(shí)體，1個(gè)新有效成分，1個(gè)新生物制品和1個(gè)藥械組合。

1 2015年9月美國(guó)FDA新批準(zhǔn)藥物

2015年9月美國(guó)FDA共批準(zhǔn)14個(gè)藥物，包括3個(gè)全球首次批準(zhǔn)的新分子實(shí)體［羅拉吡坦（1）、尿苷三乙酸酯（2）、卡利拉嗪（3）］和2個(gè)美國(guó)首次批準(zhǔn)的新分子實(shí)體（Lonsurf?、德谷胰島素），此外還有4個(gè)新增適應(yīng)證的藥物、4個(gè)新劑型和1個(gè)新復(fù)方藥物（見(jiàn)表1）。

3

表1 2015年9月美國(guó)FDA新批準(zhǔn)藥物Table 1 New drugs approved by FDA in September 2015

1.1 羅拉吡坦

羅拉吡坦（rolapitant）是一種神經(jīng)激肽1（neurokinin-1，NK-1）受體拮抗劑，由TESARO公司開(kāi)發(fā)，商品名Varubi?。2015年9月1日，美國(guó)FDA全球率先批準(zhǔn)羅拉吡坦［1］，該藥與5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑格拉司瓊和長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物地塞米松聯(lián)用，可預(yù)防化療引起的惡心和嘔吐，TESARO公司針對(duì)該適應(yīng)證共開(kāi)展三項(xiàng)國(guó)際、多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的Ⅲ期臨床研究［2］。

第一項(xiàng)臨床研究（NCT01500226）共召募1 369名患者，這些患者全部接受中度致吐性化療，其中一半是接受蒽環(huán)類(lèi)藥物化療的乳腺癌患者。患者分為羅拉吡坦+格拉司瓊+地塞米松組和格拉司瓊+地塞米松組，以無(wú)任何嘔吐發(fā)作且無(wú)需服用治療惡心的藥物作為完全應(yīng)答（complete response，CR），結(jié)果顯示，羅拉吡坦+格拉司瓊+地塞米松組受試者24～120 h延遲相完全應(yīng)答率超過(guò)格拉司瓊+地塞米松組（71.3% vs 61.6%，P＜ 0.001），達(dá)到研究主要終點(diǎn)，且0～24 h急性相（83.5% vs 80.3%，P = 0.143）和0～120 h總體相（68.6% vs 57.8%，P ＜ 0.001）也超過(guò)格拉司瓊+地塞米松組，達(dá)到部分次要終點(diǎn)。

第二項(xiàng)臨床研究（NCT01500213）和第三項(xiàng)臨床研究（NCT01499849）分別召募555名和532名患者，這些患者全部接受高度致吐性化療，受試者分為羅拉吡坦+格拉司瓊+地塞米松組和格拉司瓊+地塞米松組，以無(wú)任何嘔吐發(fā)作且無(wú)需治療惡心的藥物作為完全應(yīng)答，結(jié)果顯示，兩項(xiàng)研究的羅拉吡坦+格拉司瓊+地塞米松組受試者24～120 h延遲相完全應(yīng)答率均超過(guò)格拉司瓊+地塞米松組（72.7% vs 58.4%，P ＜ 0.001和70.1% vs 61.9%，P = 0.043），達(dá)到研究主要終點(diǎn)。以無(wú)任何嘔吐和惡心發(fā)作為應(yīng)答指標(biāo)分析，以上三項(xiàng)預(yù)防化療引起的惡心和嘔吐Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明羅拉吡坦+格拉司瓊+地塞米松組應(yīng)答率相比格拉司瓊+地塞米松組也有明顯提升。

羅拉吡坦最先由先靈葆雅公司開(kāi)發(fā)，2009年OPKO Health公司從先靈葆雅公司獲得該藥開(kāi)發(fā)上市銷(xiāo)售權(quán)，TESARO公司2010年以總價(jià)1.21億美元（包括預(yù)付款、研發(fā)和上市銷(xiāo)售里程碑付款）從OPKO Health公司獲得該藥全球開(kāi)發(fā)上市銷(xiāo)售權(quán)，2015年7月江蘇恒瑞醫(yī)藥從TESARO公司獲得該藥中國(guó)地區(qū)開(kāi)發(fā)上市銷(xiāo)售權(quán)。

P物質(zhì)是一種存在于腦中的神經(jīng)肽，通過(guò)興奮神經(jīng)激肽1（NK-1）受體引起惡心、嘔吐。NK-1受體拮抗劑可阻止P物質(zhì)與NK-1受體結(jié)合，從而產(chǎn)生止吐效果，是繼5-羥色胺3受體拮抗劑后的一類(lèi)新型止吐藥。默沙東公司阿瑞匹坦（aprepitant）2003年在美國(guó)上市，是第一個(gè)獲批的NK-1受體拮抗劑，商品名Emend?，2015年8月28日美國(guó)FDA新增阿瑞匹坦適應(yīng)證人群，現(xiàn)可用于12歲或30 kg以上兒童。默沙東公司注射用福沙匹坦二甲葡胺（fosaprepitant dimeglumine），即阿瑞匹坦前藥，在三唑環(huán)氮原子上引入磷?；c2個(gè)甲葡胺形成鹽，可增加水溶性，在體內(nèi)水解為阿瑞匹坦，2008年在美國(guó)上市，商品名Emend?IV。衛(wèi)材公司Akynzeo?（奈妥吡坦/帕洛諾司瓊）是NK-1受體拮抗劑和5-羥色胺3受體拮抗劑的復(fù)方制劑，2014年美國(guó)FDA批準(zhǔn)該藥。與此前獲批的NK-1受體拮抗劑相比，羅拉吡坦血漿半衰期更長(zhǎng)，高達(dá)180 h，且不作用于細(xì)胞色素P-450 CYP3A4酶，可與CYP3A4酶底物如特非那定（terfenadine）、阿司咪唑（astemizole）和西沙必利（cisapride）等合用［3］。

1.2 尿苷三乙酸酯

尿苷三乙酸酯（uridine triacetate）是尿嘧啶核苷的前藥，可在體內(nèi)水解為尿嘧啶核苷，該藥由Wellstat Therapeutics公司開(kāi)發(fā)，商品名Xuriden?。2015年9月4日美國(guó)FDA全球率先批準(zhǔn)該藥［4］，作為遺傳性乳清酸尿癥（hereditary orotic aciduria）替代療法，美國(guó)FDA批準(zhǔn)該藥同時(shí)授予了Wellstat Therapeutics公司一張優(yōu)先審評(píng)券（Priority Review Voucher），依據(jù)2014年Wellstat Therapeutics公司與阿斯利康公司簽訂的協(xié)議，這張優(yōu)先審評(píng)券被轉(zhuǎn)讓給阿斯利康公司。

Wellstat Therapeutics公司針對(duì)該適應(yīng)證開(kāi)展了一項(xiàng)開(kāi)放性Ⅱ期臨床研究（NCT02110147），共召募4名遺傳性乳清酸尿癥患者，患者年齡3至19歲。尿苷三乙酸酯代替尿嘧啶核苷給藥6周，拓展研究延長(zhǎng)給藥至6個(gè)月，評(píng)價(jià)預(yù)先設(shè)定的血液參數(shù)穩(wěn)定性，研究結(jié)果表明給藥6周和6個(gè)月患者血液參數(shù)均穩(wěn)定。

乳清酸尿癥又稱(chēng)尿嘧啶核苷酸合成酶缺陷癥（uridine monophosphate synthetase deficiency，UMPS deficiency）或乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶和乳清酸核苷酸脫羧酶缺陷癥（orotate phosphoribosyltransferase and OMP decarboxylase deficiency），是由于尿嘧啶核苷酸合成代謝過(guò)程中相關(guān)酶的缺失所致?；颊唧w內(nèi)乳清酸中磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶及乳清酸核苷酸脫羧酶缺乏或活性降低時(shí)，乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶會(huì)催化乳清酸轉(zhuǎn)變?yōu)槿榍逅岷塑账?，而乳清酸核苷酸脫羧酶又催化乳清酸核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏ず塑账?。相關(guān)酶的異常，導(dǎo)致尿嘧啶核苷酸的合成被阻斷，失去最終產(chǎn)物對(duì)合成代謝的抑制作用，導(dǎo)致乳清酸過(guò)度產(chǎn)生，尿中排出的乳清酸也增多，臨床表現(xiàn)為遺傳性乳清酸尿癥。遺傳性乳清酸尿癥多見(jiàn)于近親婚配所生的嬰兒，出生5個(gè)月即發(fā)病，表現(xiàn)為低色素巨細(xì)胞性貧血，身體發(fā)育和智力發(fā)育障礙，目前該適應(yīng)證全球已知患者數(shù)目約有20名［5］。

1.3 卡利拉嗪

卡利拉嗪（cariprazine）是一種多巴胺D2/D3受體激動(dòng)劑，由匈牙利吉瑞大藥廠（Gedeon Richter）開(kāi)發(fā)，艾爾建公司擁有美國(guó)和加拿大開(kāi)發(fā)上市銷(xiāo)售權(quán)，商品名為Vraylar?。2015年9月17日，美國(guó)FDA全球率先批準(zhǔn)該藥，用于治療成人躁狂發(fā)作或躁狂與抑郁混合發(fā)作的雙相情感障礙Ⅰ型以及精神分裂癥［6］。

卡利拉嗪屬于非典型抗精神病藥，與氯丙嗪、奮乃靜等單純作用于多巴胺D2受體的傳統(tǒng)抗精神病藥相比，卡利拉嗪還作用于多巴胺D3受體。精神分裂癥根據(jù)臨床癥狀不同分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型以陽(yáng)性癥狀如幻覺(jué)、妄想、思維紊亂為主，Ⅱ型以陰性癥狀如情感淡漠、主動(dòng)性缺乏、意志缺失等為主。傳統(tǒng)抗精神病藥對(duì)陽(yáng)性癥狀療效顯著，對(duì)Ⅰ型精神分裂癥療效好，對(duì)Ⅱ型精神分裂癥療效較差甚至?xí)又夭∏椤７堑湫涂咕癫∷幇蚶_(dá)嗪、氯氮平、舒必利、利培酮等，對(duì)陰性癥狀有效［7］。

2004年，森林實(shí)驗(yàn)室（Forest Laboratories）從匈牙利吉瑞大藥廠獲得卡利拉嗪在美國(guó)和加拿大開(kāi)發(fā)上市銷(xiāo)售權(quán)，藥物代號(hào)RGH-188，當(dāng)時(shí)在英國(guó)進(jìn)行Ⅰ期臨床研究。2014年阿特維斯收購(gòu)森林實(shí)驗(yàn)室，獲得該藥開(kāi)發(fā)上市銷(xiāo)售權(quán)，2015年阿特維斯收購(gòu)艾爾建并更名為艾爾建。

2012年11月森林實(shí)驗(yàn)室和匈牙利吉瑞大藥廠向美國(guó)FDA首次提交新藥上市申請(qǐng)（new drug application，NDA），申請(qǐng)基于超過(guò)1 700例精神分裂癥患者和超過(guò)1 000例雙相情感障礙Ⅰ型患者的臨床研究結(jié)果，其中精神分裂癥患者臨床研究評(píng)價(jià)指標(biāo)為陽(yáng)性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS），雙相情感障礙Ⅰ型患者臨床研究評(píng)價(jià)指標(biāo)為楊氏躁狂量表（Young mania rating scale，YMRS），相比安慰劑對(duì)照，卡利拉嗪可顯著降低PANSS和YMRS評(píng)分，改善患者癥狀。2013年11月，森林實(shí)驗(yàn)室和匈牙利吉瑞大藥廠收到美國(guó)FDA的完全回應(yīng)函（complete response letter，CRL），美國(guó)FDA聲稱(chēng)認(rèn)同卡利拉嗪的臨床結(jié)果，但還需補(bǔ)充劑量?jī)?yōu)化方面的臨床研究結(jié)果。2015年阿特維斯再次提交新藥上市申請(qǐng)，美國(guó)FDA設(shè)立的處方藥消費(fèi)者付費(fèi)法案（prescription drug user fee act，PDUFA）日期為2015年6月，美國(guó)FDA隨后又延長(zhǎng)PDUFA日期3個(gè)月，最后于2015年9月獲批。

1.4 三氟胸苷/Tipiracil

三氟胸苷（trifluridine，4）/ tipiracil（5）是一種新型抗代謝復(fù)方藥物，由日本大鵬制藥（Taiho Pharmaceutical）開(kāi)發(fā)，藥物代號(hào)TAS-102，商品名Lonsurf?，2014年3月日本全球率先批準(zhǔn)該藥。2015年9月22日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Lonsurf?，用于對(duì)其他療法（包括化療和生物療法）無(wú)效的難治性轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌［8］。

4

5

三氟胸苷屬于嘧啶核苷類(lèi)似物，是DNA合成酶抑制劑，可干擾癌細(xì)胞DNA的合成；Tipiracil是胸苷磷酸化酶抑制劑，三氟胸苷是胸苷磷酸化酶的底物，抑制胸苷磷酸化酶可減少三氟胸苷降解，維持血藥濃度，增強(qiáng)藥效。

大鵬制藥公司針對(duì)結(jié)直腸癌適應(yīng)證開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究（NCT01607957），研究代號(hào)RECOURSE。RECOURSE研究共召募800名患者，研究結(jié)果顯示Lonsurf組中位總生存期（median overall survival）相比安慰劑組長(zhǎng)1.8個(gè)月（7.1個(gè)月vs 5.3個(gè)月，P ＜ 0.001），達(dá)研究主要終點(diǎn)。

1.5 德谷胰島素

德谷胰島素（insulin degludec）是一種可溶性超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物，由丹麥諾和諾德公司（Novo Nordisk）開(kāi)發(fā)，商品名Tresiba?，2012年在日本獲全球首次批準(zhǔn)。2015年9月25日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Tresiba?，同一天美國(guó)FDA還批準(zhǔn)了諾和諾德胰島素類(lèi)似物復(fù)方Ryzodeg?70/30（門(mén)冬胰島素/德谷胰島素），兩藥均可用于1型和2型糖尿病。

德谷胰島素半衰期長(zhǎng)達(dá)25 h，作用時(shí)長(zhǎng)超過(guò)42 h，每周只需注射3次，效果與賽諾菲公司來(lái)得時(shí)（甘精胰島素）類(lèi)似，且低血糖事件發(fā)生率更低。2011年9月，諾和諾德首次向美國(guó)FDA提交新藥上市申請(qǐng)，2012年美國(guó)FDA內(nèi)分泌及代謝藥物咨詢(xún)委員會(huì)（Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee）一致認(rèn)定需補(bǔ)充心血管風(fēng)險(xiǎn)方面的研究結(jié)果，2013年2月，美國(guó)FDA拒絕批準(zhǔn)該藥，并發(fā)布完全回應(yīng)函，要求諾和諾德進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)方面的研究，2013年10月，諾和諾德開(kāi)展了心血管風(fēng)險(xiǎn)方面的DEVOTE研究（NCT01959529）?；谝幌盗蠦EGIN研究結(jié)果和DEVOTE研究中期分析結(jié)果，美國(guó)FDA最終批準(zhǔn)Tresiba?，基于一系列BOOST研究結(jié)果和DEVOTE研究中期分析結(jié)果，美國(guó)FDA最終批準(zhǔn)Ryzodeg?70/30。

2 2015年9月歐盟新批準(zhǔn)藥物

2015年9月，歐盟委員會(huì)（European Commission，EC）共批準(zhǔn)11個(gè)藥物，包括1個(gè)全球首次批準(zhǔn)的新生物制品（sebelipase alfa），1個(gè)全球首次批準(zhǔn)的藥械組合（Zalviso?），4個(gè)新增適應(yīng)證藥物和5個(gè)歐盟首次批準(zhǔn)藥物（見(jiàn)表2）。

表2 2015年9月歐盟新批準(zhǔn)藥物Table 2 New drugs approved by European Commission in September 2015

Kanuma?（sebelipase alfa）即重組人溶酶體酸性脂肪酶，由Synageva BioPharma公司開(kāi)發(fā)，2015年瑞頌（Alexion）公司以84億美元收購(gòu)Synageva BioPharma公司獲得該藥開(kāi)發(fā)上市銷(xiāo)售權(quán)利。歐盟委員會(huì)于2015年9月1日率先批準(zhǔn)Kanuma?，作為溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥（Lysosomal acid lipase deficiency，LAL deficiency）酶替代療法。同期批準(zhǔn)的還有瑞頌公司低磷酸酯酶癥（Hypophosphatasia）酶替代療法Strensiq?（asfotase alfa）。

溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥又稱(chēng)Wolman病，是1956年Wolman最先描述的一種隱性遺傳病。由于溶酶體酸性脂肪酶缺乏，導(dǎo)致膽固醇酯、甘油三酯在肝、脾、腎上腺和腸黏膜貯積，腎上腺?gòu)V泛鈣化。常于出生后數(shù)周發(fā)病，病程發(fā)展迅速，主要表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐、肝脾腫大、貧血等，患者常于2～4個(gè)月內(nèi)死亡［9］。此前無(wú)特效療法，Kanuma?（sebelipase alfa）是針對(duì)該適應(yīng)證的首個(gè)藥物。

3 2015年9月日本批準(zhǔn)新藥

2015年9月，日本厚生勞動(dòng)省（Ministry of Health，Labour and Welfare，MHLW）共批準(zhǔn)21個(gè)藥物，其中包括3個(gè)全球首次批準(zhǔn)的新分子實(shí)體（奧澤沙星、lusutrombopag和奧格列?。?，1個(gè)全球首次批準(zhǔn)的新有效成分（艾氟洛芬），6個(gè)新增適應(yīng)證藥物和10個(gè)日本首次批準(zhǔn)藥物（見(jiàn)表3）。

表3 2015年9月日本新批準(zhǔn)藥物Table 3 New drugs approved in Japan in September 2015

續(xù)表3

3.1 奧澤沙星

奧澤沙星（ozenoxacin，6）是一種非氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物，作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有效。奧澤沙星由西班牙Ferrer公司開(kāi)發(fā)，富士膠卷公司子公司Toyama化學(xué)首先獲得該藥日本地區(qū)開(kāi)發(fā)上市銷(xiāo)售權(quán)，后又轉(zhuǎn)讓給日本Maruho公司。日本厚生勞動(dòng)省于2015年9月28日全球率先批準(zhǔn)該藥，用于治療淺表皮膚感染及膿皰型痤瘡，商品名Zebiax?。

6

奧澤沙星是繼奈諾沙星（nemonoxacin）、加雷沙星（garenoxacin）后全球第3個(gè)獲批的非氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物。傳統(tǒng)氟喹諾酮類(lèi)由于母核6位含有氟，可能引起肝臟毒性和光毒性等不良反應(yīng)，非氟喹諾酮類(lèi)藥物的不良反應(yīng)更低，抗菌譜更廣，并對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），耐萬(wàn)古霉素的金黃葡萄球菌（VRSA），耐喹諾酮類(lèi)藥物金黃葡萄球菌（QRSA），耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP），喹諾酮耐藥肺炎鏈球菌（QRSP）等耐藥菌有很強(qiáng)的活性。

Ferrer公司開(kāi)展了一項(xiàng)針對(duì)膿皰型痤瘡患者的隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，共召募465人，研究結(jié)果顯示，用藥6～7 d，奧澤沙星乳膏1%組相比于安慰劑對(duì)照組的臨床成功率（clinical success rate）顯著提高（34.8% vs 19.2%，P = 0.003）；第1次用藥后6～7 d，奧澤沙星乳膏1%組與安慰劑組微生物學(xué)成功率（microbiological success rate）分別為79.2%和56.6%，第2次用藥后3～4 d，奧澤沙星乳膏1%組與安慰劑對(duì)照組微生物學(xué)成功率分別為70.8%和38.2%［10］。

該藥美國(guó)開(kāi)發(fā)上市銷(xiāo)售權(quán)歸Medimetriks Pharmaceuticals公司所有，加拿大開(kāi)發(fā)上市銷(xiāo)售權(quán)歸Cipher Pharmaceuticals公司所有，已計(jì)劃在美國(guó)、加拿大和歐洲提交新藥上市申請(qǐng)。

3.2 Mulpleta?

Lusutrombopag（7）是一種血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）受體激動(dòng)劑，由日本鹽野義公司開(kāi)發(fā)，2015年9月28日，日本厚生勞動(dòng)省率先批準(zhǔn)該藥，用于治療慢性肝病患者血小板減少癥，商品名Mulpleta?。

7

血小板生成素又稱(chēng)巨核細(xì)胞生長(zhǎng)與發(fā)育因子或巨核細(xì)胞生成素，是一類(lèi)主要作用于血小板生成的生理調(diào)節(jié)性造血生長(zhǎng)因子。TPO主要來(lái)源于肝、腎和骨骼肌細(xì)胞，對(duì)巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細(xì)胞的增殖和多倍體巨核細(xì)胞的發(fā)育及成熟，并分裂形成有功能的血小板，從而升高血小板數(shù)目。

Lusutrombopag是繼艾曲波帕（eltrombopag）、羅米司亭（romiplostim）后獲批的第3個(gè)血小板生成素受體激動(dòng)劑，艾曲波帕最早于2008年在美國(guó)獲批，已陸續(xù)獲批用于治療血小板減少癥、再生障礙性貧血和特發(fā)性血小板減少性紫癜，羅米司亭于2008年在澳大利亞獲批治療免疫性血小板減少性紫癜，隨后在美國(guó)、歐洲等地獲批。

鹽野義公司針對(duì)該適應(yīng)證開(kāi)展了兩項(xiàng)隨機(jī)、多中心，雙盲的Ⅲ期臨床研究（L-PLUS 1/L-PLUS 2），兩項(xiàng)研究已分別于2014年和2015年達(dá)到臨床主要終點(diǎn)。

3.3 奧格列汀

奧格列?。╫marigliptin，8）是一種小分子二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑，由默沙東公司開(kāi)發(fā)，2015年9月28日，日本厚生勞動(dòng)省全球率先批準(zhǔn)奧格列汀每周口服2次治療2型糖尿病。

8

2014年11月，默沙東向日本藥品和醫(yī)療器械局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）提交新藥上市申請(qǐng)，該申請(qǐng)基于一項(xiàng)在日本完成的Ⅲ期臨床研究（NCT01703221）結(jié)果，研究共召募414名2型糖尿病患者，奧格列汀用藥24周降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平明顯優(yōu)于安慰劑，且不劣于默沙東已上市的DPP-4抑制劑捷諾維?（西格列汀）。

默沙東公司的西格列?。╯itagliptin）是首個(gè)獲批的DPP-4抑制劑，2006年在美國(guó)獲批，國(guó)內(nèi)也已上市。隨后諾華公司的維達(dá)列?。╲ildagliptin）、百時(shí)美施貴寶公司的沙格列?。╯axagliptin）、日本武田公司的阿格列汀（alogliptin）、勃林格殷格翰公司的利格列汀（linagliptin）、日本興和公司的安奈格列汀（anagliptin）、日本田邊三菱公司的替格列?。╰eneligliptin）和日本武田公司的曲格列?。╰relagliptin）也相繼獲批上市。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和抑胃肽（GIP）是由消化道生成的激素，兩者負(fù)責(zé)食物攝入和控制血糖的功能，當(dāng)攝入葡萄糖時(shí)，這些激素會(huì)引起胰島素釋放增加，隨后血糖降低，研究顯示這2種激素還有抑制胰高血糖素分泌和減緩胃排空的功能。然而GLP-1并不穩(wěn)定，易被DPP-4降解，DPP-4抑制劑可以延長(zhǎng)GLP-1和GIP的半衰期，從而控制2型糖尿病患者血糖水平［11］。

3.4 艾氟洛芬

艾氟洛芬（esflurbiprofen，9）即氟比洛芬（flurbiprofen）的S-異構(gòu)體，是一種非甾體抗炎藥，通過(guò)抑制環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）的活性從而達(dá)到消炎鎮(zhèn)痛的目的。艾氟洛芬貼劑由日本大正制藥公司（Taisho Pharmaceutical）開(kāi)發(fā)，2015年9月28日日本厚生勞動(dòng)省全球率先批準(zhǔn)艾氟洛芬貼劑，用于治療骨關(guān)節(jié)炎。

9

日本大正制藥公司針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，共召募633名膝骨關(guān)節(jié)炎患者，視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，研究結(jié)果顯示，艾氟洛芬貼劑組VAS可降低40.9 mm，氟比洛芬貼劑對(duì)照組VAS降低30.6 mm，表明艾氟洛芬效果優(yōu)于氟比洛芬。為期52周的Ⅲ期臨床拓展研究共201名已經(jīng)接受艾氟洛芬治療的骨關(guān)節(jié)炎患者參加，臨床結(jié)果顯示80%的患者長(zhǎng)期使用耐受性良好［12］。

［1］TESARO. TESARO announces U.S. FDA Approval of VARUBI（TM）（rolapitant） for nausea and vomiting associated with cancer chemotherapy ［EB/OL］. （2015-09-02）［2015-09-03］. http：//ir.tesarobio. com/releasedetail.cfm？ReleaseID=929869.

［2］Jordan K， Jahn F， Aapro M. Recent developments in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting （CINV）： a comprehensive review［J］. Ann Oncol， 2015， 26（6）： 1081-1090.

［3］翁玲玲. 臨床藥物化學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社， 2007：154-155.

［4］FDA. FDA approves new orphan drug to treat rare autosomal recessive disorder ［EB/OL］. （2015-09-04）［2015-09-05］. http：//www.fda.gov/ NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm457867.htm.

［5］張子彥.遺傳性血液病學(xué)［M］.北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社， 2012：38-39.

［6］Allergan. Allergan and Gedeon Richter Plc. receive FDA approval of VRAYLAR? （cariprazine） for treatment of manic or mixed episodes of bipolar I disorder and schizophrenia in adults［EB/OL］. （2015-09-17）［2015-09-18］. http：//www.allergan.com/NEWS/News/Thomson-Reuters/ Allergan-and-Gedeon-Richter-Plc-Receive-FDA-Approv.

［7］毛理納， 李秀麗. 藥理學(xué)［M］. 2版. 鄭州： 河南科學(xué)技術(shù)出版社，2012： 93-95.

［8］Taiho. Taiho Oncology， Inc. announces FDA approval of LONSURF?（trifluridine and tipiracil） for refractory metastatic colorectal cancer （mCRC）［EB/OL］. （2015-09-22） ［2015-09-23］. https：//www. taihooncology.com/us/newsroom/press-releases/Taiho-Oncology-Inc-Announces-FDA-Approval-of-LONSURF-for-Refractory-Metastatic-Colorectal-Cancer.

［9］王季午， 何南祥. 實(shí)用肝臟病手冊(cè)［M］. 杭州： 浙江科學(xué)技術(shù)出版社，1990： 408-409.

［10］Savion G， Nuria A， Klaus C， et al.Ozenoxacin 1% cream in the treatment of impetigo： a multicenter， randomized， placebo- and retapamulincontrolled clinical trial［J］. Future Microbiol， 2014， 9（9）： 1013-1023.

［11］Biftu T， Sinha-Roy R， Chen P， et al. Omarigliptin （MK-3102）： a novel long-acting DPP-4 inhibitor for once-weekly treatment of type 2 diabetes［J］. J Med Chem， 2014， 57（8）： 3205-3212.

［12］Taisho. Notice concerning announcement of results of phase 3 clinical trials of TT-063 anti-inflammatory analgesic patch formulation containing S-furbiprofen at the annual meeting of the Japanese clinical orthopaedic association［EB/OL］. （2015-07-21） ［2015-09-29］. http：// www.taisho.co.jp/en/company/release/2015/2015072101-e.html.

An Overview of New Drugs Approved in the US， EU and Japan in September 2015

SUN Yousong

In September 2015， US Food and Drug Administration （FDA）， European Commission， and Ministry of Health， Labour and Welfare（MHLW） of Japan had totally approved 46 new drugs， including new molecular entities， new active ingredients， new biologics and new line extensions（new indications and new formulations）. In this article， the results of clinical trials and development histories of those new molecular entities， new active ingredients and new biologics that reached their frst market worldwide were summarized and the key events in global new drug development were also introduced.

drug approval； clinical trial； new molecular entity； new biologics

R97

A

1001-5094（2015）09-0703-09