1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮的應(yīng)用進(jìn)展

戴佳亮，徐衛(wèi)國(guó)，金杭丹

氟化工

1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮的應(yīng)用進(jìn)展

戴佳亮，徐衛(wèi)國(guó)，金杭丹

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮可以在溫和的條件下，引入三氟甲基，與醛基形成咪唑類化合物，與氨基形成吡嗪、哌嗪、噠嗪酮類化合物，用于合成各類藥物中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。

1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮；環(huán)合；應(yīng)用

0 前言

1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮，英文名1,1-Dibromo-3,3,3-trifluoroacetone，CAS號(hào)431-67-4，分子式C3HBr2F3O，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)Fig．1，分子量269．84，沸點(diǎn)111℃，密度1．98 g/cm3，折射率1．4305，閃點(diǎn)111℃～113℃。

Fig．1

1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮可以作為三氟甲基砌塊合成含氟雜環(huán)化合物。由于丙酮基和溴的存在，使其有著較好的反應(yīng)活性，可以在溫和的條件下，與醛基形成咪唑類化合物，與二氨基形成吡嗪、哌嗪、噠嗪酮類化合物等。可用于合成藥物中間體或原料藥，在醫(yī)藥、農(nóng)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。以下簡(jiǎn)稱二溴三氟丙酮。

1 二溴三氟丙酮的應(yīng)用

1.1 與醛基化合物環(huán)合

二溴三氟丙酮可在乙酸鈉水溶液中形成中間體3,3,3-三氟-2-酮丙醛（Fig．2），從而與各類醛基化合物形成含三氟甲基咪唑類化合物。

Fig．2

1978年，美國(guó)默沙東的Baldwin等人[1]公布了一種制備4(5)-三氟甲基咪唑的方法。此類化合物能抑制黃嘌呤氧化酶的作用，降低血清和尿液中尿酸，從而表現(xiàn)出特別好的抗通風(fēng)和抗高尿血酸癥活性，且相比交感神經(jīng)阻斷劑、肼苯噠嗪、噻嗪類利尿劑等藥物，具有較少的副作用。4(5)-三氟甲基咪唑是以二溴三氟丙酮為原料與不同的芳基醛合成，如與4-吡啶甲醛合成2-(4-吡啶)-4-三氟甲基咪唑1a，路線見(jiàn)scheme_1。

scheme_1

1990年，美國(guó)Merrell-Dow公司的Matthews等人[2]合成了一系列2,2-1H-二咪唑化合物，其有著影響肌肉收縮的活性，可用作強(qiáng)心劑，且在有氰基存在下藥效更好，如2c。其中當(dāng)R1和R2均為H時(shí)，得到的4-氰基-2,2’-二咪唑有著最強(qiáng)的正性肌力作用。以1 mg/kg的用量能提高麻醉犬左心室dp/dt值25%，左心室收縮力60%，還對(duì)環(huán)核苷酸磷酸二酯酶Ⅳ有著與氨利酮（Amrinone）類似的良好的抑制效果。該類2,2-1H-二咪唑化合物是以二溴三氟丙酮為原料合成，路線見(jiàn)scheme_2。其中4-氰基-2,2’-二咪唑的具體合成方法為：乙酸鈉溶于水中后加入二溴三氟丙酮加熱30 min，然后冷卻下加入咪唑-2-甲醛、甲醇和濃氨水（緩慢滴加），室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾收集晶體，干燥后得4-三氟甲基-2,2’-二咪唑，收率49.3%。取4-三氟甲基-2,2’-二咪唑和氨水升溫至60℃下，反應(yīng)1 h，以冰醋酸中和得到淺棕色固體，即最終產(chǎn)品4-氰基-2,2’-二咪唑，收率87%。

2005年，輝瑞制藥的Jones等人[3-4]開(kāi)發(fā)了一種3-氯-5-氰基硫苯咪唑衍生物（類似如3c），為逆轉(zhuǎn)錄酶調(diào)節(jié)劑（主要是抑制方面）。逆轉(zhuǎn)錄酶與感染艾滋病毒的生命周期有著緊密聯(lián)系，所以有干擾這種酶作用的化合物可用于治療艾滋病。且艾滋病毒逆轉(zhuǎn)錄酶容易變異，在一定時(shí)期內(nèi)需要有更新、更好的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑來(lái)保證對(duì)艾滋病毒的長(zhǎng)期療效。二溴三氟丙酮和3-苯氧基丙醛合成3c的路線見(jiàn)scheme_3。三水合乙酸鈉、二溴三氟丙酮、3-苯氧基丙醛、氨水和甲醇在水溶液中得到3a，收率88%。3a與碘、3-氯-5-巰基氰苯依次反應(yīng)形成3b，再經(jīng)碘乙烷乙基化后與三氯化硼的甲硫醚混合液作用脫去芐基，最后得到目標(biāo)產(chǎn)物3-氯-5-氰基硫苯咪唑衍生物3c。二溴三氟丙酮也可與苯氧基乙醛合成類似3c的3-氯-5-氰基硫苯咪唑衍生物。

scheme_3

2007年，瑞士諾華制藥公司的Dimitroff等人[5]發(fā)明了一類苯并咪唑衍生物，結(jié)構(gòu)如4d所示，其為Ras/Raf/MEK/ERK通道中Raf激酶層面的抑制劑，可抑制Raf激酶調(diào)節(jié)引起的腫瘤及癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)，治療如癌瘤（肺癌、甲狀腺癌、膀胱癌和結(jié)腸癌等）、骨髓樣病癥（骨髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、紅血球性白血病）、腺瘤（絨毛狀結(jié)腸腺瘤）和肉瘤（骨肉瘤）等，還可作為治療癌癥的一種額外藥劑。二溴三氟丙酮用來(lái)參與合成中間體4b，路線見(jiàn)scheme_4。4a是以4-氨基-3-硝基苯酚和4-氯吡啶-2-羧酸酯為初始原料合成。4a和二溴三氟丙酮、乙酸鈉、氨水乙醇溶液在室溫下攪拌過(guò)夜得到4b，收率91%。4b在氫化后與4-三氟甲基異硫氰酸酯反應(yīng)得到最終苯并咪唑衍生物4d。

scheme_4

2011年，丹麥靈北（Lundbeck）公司的Pueschl等人[6]在2011公布的專利中報(bào)道了一種高選擇性的磷酸二酯酶10A（PDE 10A）抑制劑，其為以咪唑基為核心的雜環(huán)化合物，結(jié)構(gòu)見(jiàn)5f（R1為五元雜環(huán)如噻唑、呋喃、異噻唑、惡唑、噻吩等；R2為烷基如甲基、甲氧基等）。磷酸二酯酶10A（PDE 10A）是雙特異性磷酸二酯酶，其與環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和環(huán)鳥(niǎo)苷單磷酸（cGMP）轉(zhuǎn)化相關(guān)。PDE 10A抑制劑可提高細(xì)胞內(nèi)cAMP或cGMP的水平，可用于治療涉及基底核的精神性疾病，如神經(jīng)退行性和精神性障礙、精神分裂癥、強(qiáng)迫癥等，且副作用低。二溴三氟丙酮可用作合成中間體5b，路線見(jiàn)scheme_5。以R1為噻唑時(shí)，即起始原料2-甲?；邕?yàn)槔菏覝叵乱宜徕c水溶液中加入二溴三氟丙酮，加熱回流30 min后加入至2-甲?；邕蛉芤褐校ê状己桶彼?，反應(yīng)得到中間體R1為噻唑的5b。依次與氨水、碘甲烷、氫化二異丁基鋁、5e反應(yīng)得到最終產(chǎn)物PDE 10A抑制劑：R1為噻唑的5f。

scheme_5

2012年，匈牙利Pharmahungary公司的Ferdinandy等人[7]發(fā)明了一種新的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）抑制劑，具有抗局部缺血和細(xì)胞保護(hù)作用。MMP屬于鋅依賴性酶，由超過(guò)25個(gè)單獨(dú)成員組成，當(dāng)其調(diào)節(jié)異常時(shí)，與各類疾病的起因相關(guān)。該類MMP抑制劑可用于預(yù)防和治療各類MMP酶病理性激活參與疾病，包括心血管疾病，腫瘤，炎性病癥，腦損傷和神經(jīng)變性，缺血性疾病等。6a～6d均有作為MMP抑制劑的活性，合成路線見(jiàn)scheme_6。以合成6a為例：將二溴三氟丙酮溶于乙酸鈉水溶液中，在90℃下攪拌30 min，冷卻至室溫，加入已溶于甲醇和氨水的3-苯基丙醛，攪拌過(guò)夜得到產(chǎn)物6a，收率86%。6a在溶劑甲醇中，金屬鈉存在下加熱至150℃過(guò)夜，再以10%鹽酸中和后處理可得產(chǎn)物6b，此步收率14%。6c和6d也以類似的方法合成。

scheme_6

2014年，美國(guó)Neuropore Therapies公司的Wrasidlo等人[8]開(kāi)發(fā)的如7e結(jié)構(gòu)的雜環(huán)芳香化合物可預(yù)防、扭轉(zhuǎn)、減緩或抑制蛋白質(zhì)聚集，用于治療與蛋白質(zhì)聚合相關(guān)的疾病如神經(jīng)退行性疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、路易體病和多系統(tǒng)萎縮癥。慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的共同特征是蛋白質(zhì)慢性積累導(dǎo)致毒害神經(jīng)，某特定神經(jīng)元的蛋白質(zhì)聚集至一定數(shù)量即導(dǎo)致與該神經(jīng)元有關(guān)的疾病出現(xiàn)，抑制蛋白質(zhì)聚集的藥物可治療相關(guān)神經(jīng)退行性疾病。二溴三氟丙酮用于合成中間體7b，路線見(jiàn)scheme_7，其中7a是由2-溴噻唑?yàn)槠鹗荚戏謩e與甲基哌嗪和4-醛基嗎啉反應(yīng)制得。乙酸鈉、二溴三氟丙酮與7a的氨水甲醇溶液反應(yīng)得到中間體7b，收率20%。7b可經(jīng)甲醇鈉作用脫去三氟甲基形成7c，再與正丁基溴、四氫鋁鋰依次反應(yīng)得到7d后與吲哚反應(yīng)得到最終產(chǎn)物7e。

scheme_7

1.2 與二胺基化合物環(huán)合

1.2.1 吡嗪衍生物

1995年，杜邦公司的Selby等人[9]設(shè)計(jì)了一類稠環(huán)芳烴化合物，可用作植物的萌前除草劑和萌后除莠劑，及植物的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，能選擇性地控制有用作物如棉花、水稻、玉米、小麥和大豆中雜草的生長(zhǎng)，成本低、對(duì)環(huán)境安全。二溴三氟丙酮可合成其中一種稠環(huán)芳烴化合物8b及同分異構(gòu)體8b’，路線見(jiàn)scheme_8。二溴三氟丙酮、乙酸鈉、3-溴-5-甲基-鄰苯二胺反應(yīng)2 h，處理得到固體8a和8a’的混合物。取8a和8a’的混合物、3-三氟甲基苯基三甲基錫烷和四（三苯基膦）鈀在甲苯中加熱6 h后再加入錫烷和鈀催化劑，繼續(xù)反應(yīng)6 h。濃縮后柱層析分離得到8b和8b’。

scheme_8

2009年，豪夫邁·羅氏有限公司（Hoffmann-La Roche）的Hebeisen等人[10]制備了一系列的3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸酰胺衍生物，如9e結(jié)構(gòu)，可以用作HDL-膽固醇升高劑，高水平的HDL-膽固醇能降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，該類3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸酰胺衍生物可治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、異常脂血癥、高膽固醇血癥、心血管疾病、絞痛、缺血、心臟缺血、心肌梗死、高血壓和糖尿病的血管并發(fā)癥、肥胖癥等疾病。二溴三氟丙酮可用于合成中間體9a。9a依次與對(duì)氯苯基硼酸、氨基環(huán)己醇、環(huán)丙基甲醇鋰等反應(yīng)，最后得到具有HDL-膽固醇升高效用的9e，路線見(jiàn)scheme_9。其中9e上的對(duì)氯苯基可替換為鄰、間位苯基，羥基環(huán)己基可替換為羥基環(huán)丙基，環(huán)丙基甲氧基可替換為三氟乙氧基，得到的3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸酰胺類衍生物依舊具有升高HDL-膽固醇的活性。

scheme_9

2010年，美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司的Cook等人[11-12]制備了一系列的奎寧環(huán)衍生物，如31c結(jié)構(gòu)，作為煙堿乙酰膽堿受體α7受體配體，可刺激或部分刺激α7受體的活性，可用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是情感和神經(jīng)退行性疾病，如精神分裂癥、阿爾茨海默病等。α7受體對(duì)鈣離子有相當(dāng)高的通透性，能調(diào)節(jié)鈣的活化及乙酰膽堿的釋放，而許多中樞神經(jīng)病與乙酰膽堿受體密度的改變相關(guān)。5,6-二氨基嘧啶酮和二溴三氟丙酮可合成10c，路線見(jiàn)scheme_10。

scheme_10

1.2.2 哌嗪衍生物

血清素（5-羥色胺或5-HT）是末梢和中樞神經(jīng)的關(guān)鍵發(fā)射器，調(diào)節(jié)各種生理和病理功能，包括焦慮、睡眠調(diào)節(jié)、供食和抑郁等。2005年，瑞典Biovitrum AB公司的Johansson等人[13]發(fā)明的苯并呋喃化合物，具有血清素6亞型受體的拮抗作用，可作為血清素6亞型受體的拮抗劑、興奮劑，潛在治療或預(yù)防肥胖和2型糖尿病，以及焦慮、抑郁、驚恐、記憶和認(rèn)知障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、厭食、暴食癥、阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥或精神分裂癥等等疾病。11e是其中一種血清素6亞型受體拮抗劑，合成的路線見(jiàn)scheme_11。二溴三氟丙酮乙酸鈉水溶液、N-芐基-1,2-乙二胺室溫下攪拌過(guò)夜，得11a，收率12%，再加氫脫去芐基后與7-碘-5硝基-1-苯并呋喃反應(yīng)得到11c，再還原硝基后與3-甲基-6-甲氧基苯磺酰氯生成最終產(chǎn)品11e。

scheme_11

2009年，美國(guó)IRM公司的Molteni等人[14]開(kāi)發(fā)了一類蛋白激酶抑制劑，主要結(jié)構(gòu)為苯基嘧啶2-胺衍生物，如12e結(jié)構(gòu)。蛋白激酶作為一大家族的蛋白質(zhì)，在調(diào)節(jié)廣泛的細(xì)胞過(guò)程和維持細(xì)胞功能的控制方面起著關(guān)鍵作用。該類抑制劑主要用作抑制干細(xì)胞因子受體激酶（c-kit）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體激酶（PDGFR）活性，治療和預(yù)防c-kit和PDGFR介導(dǎo)的病癥，如細(xì)胞肥大相關(guān)疾病、過(guò)敏性病癥、腸易激綜合征（IBS）、纖維化疾病、腫瘤性病癥、代謝綜合征、癌癥、心血管病和阮病毒等。以二溴三氟丙酮為原料合成12e的路線見(jiàn)scheme_12。二溴三氟丙酮與N-芐基乙烷-1,2-二胺生成12b，可與氯甲酸乙酯生成12c，再與12d、氯甲酸對(duì)硝基苯酯、二甲硫醚和甲磺酸反應(yīng)得到最終蛋白激酶抑制劑12e。

scheme_12

1.2.3 噠嗪酮衍生物

1998年，日本住友化學(xué)的Komori等人[15]和Mito[16]設(shè)計(jì)了一類噠嗪-3-酮衍生物，具有優(yōu)異的除草活性，可作用于各種有害雜草如蓼科、馬齒莧科、石竹科、藜科等，對(duì)主要農(nóng)作物，園藝作物（如花和觀賞植物）和蔬菜類作物無(wú)明顯的植物毒性，可有效控制果園、草地、空地、森林、排水溝、水道等地的雜草。二溴三氟丙酮可與5-氨基-2-氯-4-氟苯酚鹽酸鹽制備關(guān)鍵中間體13b，其可進(jìn)一步合成具有除草活性的13c或13d，路線見(jiàn)scheme_13。以2-氟-4-氯-5-異丙氧基苯肼為原料同樣可與二溴三氟丙酮制備得到關(guān)鍵中間體13b[16]。

scheme_13

2001年，德國(guó)巴斯夫公司的Puhl等人[17]發(fā)明了一類2-苯基-2H-噠嗪-3-酮衍生物，由于噠嗪酮2位上苯基的存在，使其具有明顯的除草性能。而特定的5-三氟甲基-2H-噠嗪-3-酮，且噠嗪酮2位上的苯基含氯時(shí)，能顯著增強(qiáng)除草活性，同時(shí)增加植物的耐受性。二溴三氟丙酮合成5-三氟甲基-2H-噠嗪-3-酮14c的路線見(jiàn)scheme_14。

scheme_14

2002年，日本住友化學(xué)的Komori[18-19]發(fā)明了一類噠嗪酮衍生物，類似結(jié)構(gòu)如15d所示，其具有除草活性，而且對(duì)作物和雜草表現(xiàn)出極好的選擇性，如對(duì)馬齒莧科雜草、石竹科雜草、藜科雜草、十字花科雜草、豆科雜草、錦葵科雜草、堇菜科雜草玄參科雜草、唇形科雜草等等有著極強(qiáng)的除草活性。還可以有效地控制大豆、玉米、小麥等作物的無(wú)耕作種植帶來(lái)的各種雜草，且對(duì)植物沒(méi)有明顯的植物毒性。二溴三氟丙酮可合成中間體15c，再可與各種鹵代芳基合成有除草活性的噠嗪酮衍生物如15d，路線見(jiàn)scheme_15。二溴三氟丙酮、乙酸鈉和乙酰肼生成15a。15a與乙氧甲?；鶃喖谆交ⅲ≒h3P=CHCO2C2H5）反應(yīng)后經(jīng)鹽酸作用環(huán)合成關(guān)鍵中間體噠嗪酮15c，再與鹵代芳基如1-溴甲基-2,2-二氯苯反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物15d或其他類的噠嗪酮衍生物。

scheme_15

2012年，德國(guó)巴斯夫的Newton等人[20]制備了一系列的苯并口惡唑酮衍生物，類似結(jié)構(gòu)見(jiàn)16c，具有較高的除草活性，防治非作物的植物生長(zhǎng)。在低施用率下，它們能在小麥、稻、玉米、大豆和棉花等作物中選擇性作用于闊葉雜草和禾本科雜草，而不對(duì)農(nóng)作物造成任何顯著的損害。還具有基因修飾作用，可以通過(guò)重組DNA技術(shù)合成一種或多種蛋白質(zhì)以提高對(duì)細(xì)菌、病毒或真菌病原體的具有抵抗性的植物。二溴三氟丙酮參與合成的苯并口惡唑酮衍生物16c的路線見(jiàn)scheme_16，其中16a是由5-氟-2-硝基苯酚為最初原料與H2、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯、DBU、硝酸、3-溴-丙炔、亞硝酸鈉等原料依次反應(yīng)得到的。

scheme_16

1.2.4 三嗪衍生物

γ-氨基丁酸（GABA）A受體是氯離子的配體門控通道，由5部分16種子單位組成（α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、θ和π），而苯二氮平類藥物聯(lián)系著α和γ2之間的子單位，所以苯二氮平類藥物，特別是地西泮（安定片）能夠充分調(diào)節(jié)GABA的活動(dòng)，作為抗焦慮藥、抗驚厥、麻醉和肌肉松弛藥物使用，但也伴隨著如失憶、依賴等副作用。而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，選擇性作用于α1/2的苯二氮平類藥物可減少副作用的產(chǎn)生。默沙東的Russell等人在2003年的研究基礎(chǔ)上[21-22]，于2006年更新報(bào)道了一種咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪化合物[23]，可選擇性作用于γ-氨基丁酸A受體的α3位，且有良好的生物利用率或可作為不具鎮(zhèn)定作用的抗焦慮藥使用。二溴三氟丙酮和氨基胍碳酸氫鹽合成關(guān)鍵中間體17c，其可與各類芳基化合物合成咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪，如與17d合成17e，路線見(jiàn)scheme_17。乙酸鈉、二溴三氟丙酮和氨基胍碳酸氫鹽反應(yīng)得到17a，收率27%。17a與溴乙醛縮二乙醇環(huán)合形成咪唑17b后溴化，再與17d反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪17e。關(guān)鍵中間體17c，也可與多種芳基化合物合成其他各類咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪化合物，均能調(diào)節(jié)GABA的活性。

1.3 其它

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2007年，含三氟甲基的三芳基乙烯基化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域有著強(qiáng)大的應(yīng)用前景，如非甾體類抗雌激素帕諾米芬。日本京都大學(xué)的Takeda等人[24]以二溴三氟丙酮為底物，以三種芳基硼酸作芳基來(lái)源，鈀催化三重交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成三氟甲基三芳基乙烯基化合物，有著較高的立體選擇性，路線見(jiàn)scheme_18。首先以對(duì)甲苯磺酰氯和二溴三氟丙酮反應(yīng)，得到18a，收率60%。再以PdCl2-(PPh3)2、Cs2CO3為催化劑，甲苯為溶劑，18a與Ar1B(OH)2反應(yīng)得到18b，Ar1可為苯基、對(duì)甲苯基、對(duì)甲氧苯基、對(duì)三氟甲基苯、萘基、噻吩基等，此步收率均在80%～94%。18b在Pd(PPh3)4、Cs2CO3催化下，甲苯溶劑中與Ar2B(OH)2反應(yīng)生成18c，其中Ar2可為苯基、對(duì)氟苯基、對(duì)甲氧苯基、對(duì)三氟甲基苯、噻吩基等，此步收率在60%～97%不等。最后18c可在Pd(OAc)2、XPHOS（2-二環(huán)己基磷-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯）、K3PO4催化下，在溶劑THF中，與Ar3B(OH)2反應(yīng)生成三氟甲基三芳基乙烯基化合物18d，Ar3也可為苯基、對(duì)氟苯基、對(duì)甲氧苯基、對(duì)三氟甲基苯、噻吩基等，收率均在90%～96%。

scheme_18

2008年，瑞士諾華公司的Adams等人[25]發(fā)明了一類咪唑衍生物，可用作醛固酮合酶（CYP11B2）、11β-羥化酶（CYP11B1）和芳香酶的抑制劑。CYP11B2是線粒體細(xì)胞色素P450酶，其催化腎上腺皮質(zhì)中醛固酮產(chǎn)生的最后一步，即11-脫氧皮質(zhì)酮向醛固酮的轉(zhuǎn)化；CYP11B1催化皮質(zhì)醇合成的最后步驟，皮質(zhì)醇是人類中主要的糖皮質(zhì)激素，調(diào)節(jié)能量并因此調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)還參與人體的免疫反應(yīng)。該類咪唑衍生物可治療由此介導(dǎo)的病癥如低鉀血癥、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、腎病、心肌梗塞后、冠心病以及內(nèi)皮功能障礙等等。二溴三氟丙酮可合成其中一種咪唑衍生物19b，路線見(jiàn)scheme_19。二溴三氟丙酮、乙酸鈉、甲醛溶液、氫氧化銨水溶液形成5-三氟甲基-1H-咪唑19a。向19a中加入2,2-二甲基-茚滿-1-醇、三苯基膦和40%偶氮二甲酸二甲酯的甲苯溶液，得到咪唑衍生物19d。

scheme_19

2 總結(jié)

從以上文獻(xiàn)可以看出，二溴三氟丙酮可以與不同的醛基形成咪唑類化合物；與各類氨基形成吡嗪、哌嗪、噠嗪酮類化合物，用作合成醫(yī)藥或農(nóng)藥中間體，且反應(yīng)條件溫和，合成工藝簡(jiǎn)單。2000年后有關(guān)于溴三氟丙酮的應(yīng)用研究也比以往增多，新型反應(yīng)也正不斷被開(kāi)發(fā)應(yīng)用。由此可見(jiàn)，探索二溴三氟丙酮的制備方法研究，開(kāi)發(fā)新生產(chǎn)工藝，并進(jìn)行下游產(chǎn)品應(yīng)用開(kāi)發(fā)，將會(huì)給科研企業(yè)帶來(lái)嶄新的利潤(rùn)增長(zhǎng)點(diǎn)。

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Progress in Research of 1,1-Dibromo-3,3,3-trifluoroacetone

DAI Jia-liang,XU Wei-guo,JIN Hang-dan
(Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co.,Ltd.,Hangzhou,Zhejiang 310023,China)

Under mild conditions,1,1-dibromo-3,3,3-trifluoroacetone could introduce the trifluoromethyl group,the formation imidazoles compound with aldehyde,the formation of pyrazines，piperazines，pyridazinones compounds with amino,widely used for the synthesis of various pharmaceutical intermediate in medicine and agriculture field.

1,1-dibromo-3,3,3-trifluoroacetone;cyclization;application

1006-4184（2015）5-0001-10

2015-02-27

戴佳亮(1984-)，男，工程師，主要從事含氟精細(xì)化學(xué)品的研究開(kāi)發(fā)工作。E-mail:daijialiang@sinochem．com。