重組人內(nèi)皮抑制素（五天泵）和白蛋白紫杉醇和奈達(dá)鉑一線治療晚期（ⅢB-Ⅳ期）非小細(xì)胞肺鱗癌的臨床研究

陳景象 吳桂彬 許 娟 高根花 陳婷婷

（泉州市安溪縣醫(yī)院，福建 安溪 362400）

肺癌發(fā)病率及病死率在我國(guó)癌癥中位居榜首。大部分患者被診斷時(shí)已處在晚期，錯(cuò)過(guò)了根治手術(shù)治療的最佳機(jī)會(huì)。其中，對(duì)于化療和放療敏感性欠佳的晚期肺鱗癌，2021年ECOG1594研究數(shù)據(jù)，奠定了第三代化療藥物聯(lián)手鉑類方案可作為肺鱗癌的一線方案，但其整體有效率不高，僅為19%左右，肺鱗癌的治療進(jìn)入了療效平臺(tái)期[1]。重組人內(nèi)皮抑制素被公認(rèn)為是很有效的血管生成抑制劑之一。它本身沒(méi)有細(xì)胞毒性效應(yīng)，但聯(lián)合化療、免疫等可取得協(xié)同效應(yīng)。目前含鉑化療再加上抗血管生成藥物的治療方案提高了晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效和生活質(zhì)量[2]。但重組人內(nèi)皮抑制素傳統(tǒng)靜脈滴注使用方法：生理鹽水500 mL，7.5 mg/（m2?d），靜脈滴注4 h，持續(xù)14 d。這樣模式帶來(lái)很多不利因素：血藥濃度不穩(wěn)定，患者肢體活動(dòng)不便、降低生活質(zhì)量，住院周期過(guò)長(zhǎng)等。隨著研究深入，它的使用方法形成了一個(gè)新的思路：持續(xù)輸注泵入。重組人內(nèi)皮抑制素5 d泵的臨床應(yīng)用改善了使用的便捷性，使患者依從性得到了顯著的改善。本研究旨在探討重組人內(nèi)皮抑制素輸注泵入5 d與白蛋白紫杉醇、奈達(dá)鉑一線治療晚期（ⅢB-Ⅳ）肺鱗癌的臨床療效與安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入安溪縣醫(yī)院2021年7月至2022年7月收治的晚期（ⅢB-Ⅳ）肺鱗癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查確診為肺鱗癌；至少完成2個(gè)治療周期的重組人內(nèi)皮抑制素靜脈泵入5d聯(lián)合制訂的化療方案，并在2周期后、4周期后及6周期后進(jìn)行安全性指標(biāo)數(shù)據(jù)及影像學(xué)評(píng)估，直到疾病進(jìn)展。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肝、腦、腎功能障礙；精神疾病或認(rèn)知異常；對(duì)研究所用藥物不耐受。所有患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)泉州市安溪縣醫(yī)院倫理審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方案 采用重組人內(nèi)皮抑制素15 mg/（m2?d），持續(xù)24 h靜脈輸注泵入，連續(xù)5 d，聯(lián)合白蛋白紫杉醇、奈達(dá)鉑兩種化療藥物方案治療，21 d為1周期，根據(jù)實(shí)際情況行4～6周期治療。輸液泵為尼普諾醫(yī)藥器械有限公司提供的Nipro泵，一次性使用輸注泵。重組人內(nèi)皮抑制素（山東先聲生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088，15 mg/2.4×105U/3 mL/支）：210 mg，持續(xù)靜脈泵入24 h，連續(xù)5 d，每3周1次（每次配置鹽水198 mL+重組人內(nèi)皮抑制42 mL，液體總量240 mL，設(shè)置走速2 mL/h，持續(xù)5 d）。白蛋白紫杉醇[齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193309，100 mg]：220～260 mg/m2靜脈滴注1次。奈達(dá)鉑（南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030884，10 mg）：80～100 mg/m2靜脈滴1次。每2個(gè)治療周期后除了進(jìn)行常規(guī)檢驗(yàn)，同時(shí)進(jìn)行一次影像學(xué)全面評(píng)估檢查，包括胸部+全腹部CT、頭顱增強(qiáng)磁共振等。本方案治療期間，定期進(jìn)行安全性評(píng)估隨訪，并按制訂的時(shí)間進(jìn)行整體治療方案的評(píng)估療效，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者患者拒絕治療。

1.3 療效及安全性評(píng)估

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 入組患者在2個(gè)周期治療后會(huì)做一次全面的影像學(xué)評(píng)估，根據(jù)RECIST 1.1版進(jìn)行整體治療方案的近期療效評(píng)估，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。客觀有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 安全性評(píng)價(jià) 重組人內(nèi)皮抑制素輸注泵入5 d聯(lián)合化療治療時(shí)間內(nèi)的主要不良反應(yīng)事件包括惡心/嘔吐、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、骨髓抑制、脫發(fā)、肝功能異常、高血壓和胸悶心悸等。評(píng)價(jià)采用NCI-CTCAE 5.0版，記錄從用藥第1周期開(kāi)始到治療停止結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)發(fā)生的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用描述性統(tǒng)計(jì)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比或率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共入組30例晚期肺鱗癌患者，年齡范圍44～81歲，中位年齡61.5歲；男性24例（80.0%）；吸煙24例（80.0%），均為男性；體力活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分均為0～2分；治療前臨床分期為ⅢB期3例（10.0%），ⅢC期5例（16.7%），Ⅳ期22例（73.3%）；初診時(shí)臨床癥狀有咯血或痰中帶血者共5例（16.7%），初診時(shí)有高血壓病史4例（13.3%）。

2.2 療效評(píng)價(jià) 30例均完成2周期治療，部分緩解13例、疾病穩(wěn)定15例、疾病進(jìn)展2例，客觀有效率43.3%，疾病控制率93.3%。20例完成4周期治療，部分緩解11例、疾病穩(wěn)定8例、疾病進(jìn)展1例，客觀有效率55.0%，疾病控制率95.0%。6例完成6周期治療，部分緩解2例、疾病穩(wěn)定3例、疾病進(jìn)展1例，客觀有效率33.3%，疾病控制率83.3%。

2.3 安全性評(píng)價(jià) 重組人內(nèi)皮抑制素相關(guān)不良反應(yīng)包括胸悶心悸1例、新發(fā)高血壓2級(jí)1例；其他不良反應(yīng)主要與化療有關(guān)，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、脫發(fā)、乏力、惡心/嘔吐、肝功能損害等，未發(fā)現(xiàn)咯血、尿常規(guī)蛋白尿、嚴(yán)重心律不齊等較危險(xiǎn)的不良事件。本次治療過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)均為1～2級(jí)。見(jiàn)表1。

表1 不良反應(yīng)及毒性分級(jí)（例）

3 討論

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子促進(jìn)腫瘤組織新生血管的生成[3]。國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌的主要有重組人內(nèi)皮抑制素和貝伐珠單抗，但貝伐珠單抗會(huì)增加致命性肺出血[4]。我國(guó)自主研制而成的首個(gè)血管內(nèi)皮抑制素——重組人內(nèi)皮抑制素，可以有效抑制腫瘤新生血管的形成，阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，加速癌細(xì)胞的調(diào)亡進(jìn)程[5]。然而，重組人內(nèi)皮抑制素的傳統(tǒng)使用方法依從性較差，導(dǎo)致相關(guān)臨床研究不易開(kāi)展。持續(xù)輸注泵入是一種新的給藥方式，在不改變用藥劑量，不影響藥效的情況下，通過(guò)輸注泵持續(xù)給藥，可穩(wěn)固藥物在體內(nèi)的濃度，減少藥物毒性反應(yīng)，增加藥物在血液中的停留時(shí)間，改善藥物在目標(biāo)組織中的活性成分。本研究聯(lián)合化療選用比較新型的白蛋白紫杉醇，一種基于納米技術(shù)平臺(tái)無(wú)須溶劑的靶向化療藥物，通過(guò)作用使疏水性紫杉醇與白蛋白結(jié)合，無(wú)須使用有毒溶劑，通過(guò)可溶型人白蛋白包被有效物質(zhì)紫杉醇，并將藥物有效帶入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，之后通過(guò)釋放細(xì)胞毒藥物殺死腫瘤細(xì)胞。和傳統(tǒng)紫杉醇相比較，避免了特殊溶劑帶來(lái)的不良反應(yīng)，且靶向分布，大幅提高紫杉醇的用量，亦降低了毒性，安全性相對(duì)更高[6]。鉑類藥物選擇奈達(dá)鉑，通過(guò)與腫瘤細(xì)胞DNA堿基相互作用，阻礙DNA復(fù)制合成，從而起到抗腫瘤作用的新一代鉑類抗癌藥物，具有高于10倍順鉑水溶性的抗腫瘤作用，能有效降低腎臟毒性，對(duì)順鉑和卡鉑耐藥患者也有較好的療效。三者聯(lián)合應(yīng)用，能增加藥物的協(xié)同效應(yīng)，使患者對(duì)化療的耐受性得到改善。

本研究重點(diǎn)在于關(guān)注重組人內(nèi)皮抑制素靜脈泵入5 d的使用方法，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于持續(xù)泵入5 d聯(lián)合化療的大型Ⅲ、Ⅵ期臨床研究及報(bào)道較少。周青等[7]研究表明：靜脈持續(xù)輸注泵入重組人內(nèi)皮抑制素方案，對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌有不錯(cuò)的近期療效，且無(wú)明顯不良反應(yīng)增加，客觀有效率為50%，與本研究4周期治療后結(jié)果相似，但本研究無(wú)論是2周期、4周期還是6周期的疾病控制率均高于該研究（68.8%）。中科院腫瘤醫(yī)院邢鐠元等[8]使用傳統(tǒng)方案持續(xù)14 d靜脈滴注重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療肺鱗癌，研究結(jié)果顯示客觀有效率為35.7%，疾病控制率為85.7%；本研究2周期和4周期的客觀有效率和疾病控制率均較其更高。進(jìn)一步提示輸注泵入5 d聯(lián)合化療的方法，比傳統(tǒng)靜脈滴注方式聯(lián)合化療效果更好。但重組人內(nèi)皮抑制素持續(xù)泵入情況也有不足之處，對(duì)于輸液泵本身來(lái)說(shuō)，泵體內(nèi)的空氣并不能全部保證排除干凈，最怕造成空氣栓塞。此外，導(dǎo)管的反復(fù)扭動(dòng)，攜帶不當(dāng)，有可能會(huì)造成泵注過(guò)程中接頭漏液或者脫落，醫(yī)護(hù)人員需要做好宣教工作。本研究1例患者在2周期重組人內(nèi)皮抑制素泵入第3天，發(fā)生一次過(guò)性胸悶、心悸，心電圖顯示為竇性心動(dòng)過(guò)速，經(jīng)對(duì)癥藥物處理后改善，未再出現(xiàn)心悸癥狀，期間未停止使用重組人內(nèi)皮抑制素泵。還有1例在4周期后新發(fā)2級(jí)高血壓，無(wú)其他不適癥狀，予降壓處理后血壓穩(wěn)定，期間亦未停止使用重組人內(nèi)皮抑制素泵。其他不良反應(yīng)發(fā)生均為1～2級(jí)，比肺鱗癌單純化療等相關(guān)臨床研究的不良反應(yīng)明顯改善。

綜上所述，重組人內(nèi)皮抑制素持續(xù)靜脈輸注泵入5 d加上白蛋白紫杉醇、奈達(dá)鉑的方案可以提升晚期肺鱗癌化療療效，降低化療不良反應(yīng)，且自身不良反應(yīng)甚少，患者的遠(yuǎn)期療效值得期待。由于本項(xiàng)研究的樣本量不大，數(shù)據(jù)的說(shuō)服力相對(duì)較差，因此，未來(lái)需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究和論證。