30例結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者的臨床特征及預(yù)后分析

陳 力 詹 成 王 琳 金玉麟 時(shí) 雨 王 群

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科 上海 200032）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）一直是被公認(rèn)為嚴(yán)重威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一［1］。近年來(lái)隨著診斷技術(shù)和治療方法的提高，CRC的死亡率在1990年至2007年間已經(jīng)下降約35%［2］。然而，術(shù)后復(fù)發(fā)始終是CRC治療失敗的主要原因，其中大約有50%的患者在CRC切除術(shù)后會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移［3］。CRC最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟和肺，其中5%～15%的患者術(shù)后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，且一旦發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，則生存率較低［4－5］。肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)可相對(duì)提高CRC肺轉(zhuǎn)移患者生存率，被廣泛用于CRC并發(fā)肺轉(zhuǎn)移的治療［6］。綜上所述，研究探討CRC肺轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療經(jīng)驗(yàn)及預(yù)后情況，具有重要的臨床意義。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科統(tǒng)計(jì)并分析了2008年1月至2013年12月期間以手術(shù)方法治療CRC肺轉(zhuǎn)移的患者30例，占同期手術(shù)病例的0．18%，現(xiàn)總結(jié)分析并報(bào)道如下。

資料和方法

2008年1月至2013年12月，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科收治的共計(jì)30例CRC肺轉(zhuǎn)移患者（表1）：男23例，女7例；年齡40～83歲，中位年齡60歲；臨床表現(xiàn)為咳嗽者2例，胸痛者2例，咯血者0例；X線胸片及CT顯示肺孤立灶24例（80%），累及雙肺5例（16．7%）；DFI 1～102個(gè)月，平均29．7個(gè)月。30例患者均采用手術(shù)切除肺轉(zhuǎn)移灶，其中8例采用外側(cè)切口，22例采用胸腔鏡手術(shù)，行肺楔形切除術(shù)19例，肺葉切除術(shù)11例。30例患者均順利完成手術(shù)，無(wú)手術(shù)死亡病例。

表1 患者臨床資料特征Tab 1 The clinical characteristics of the patients data

結(jié) 果

在我科收集的30例CRC肺轉(zhuǎn)移患者中失訪5例。其中男性患者19例，女性患者6例；年齡分布為40～83歲，其中60歲以上者15例（60%）。截至隨訪終止日期，死亡10例，生存15例。成功隨訪的患者中，出現(xiàn)7例廣泛轉(zhuǎn)移，3例腦部轉(zhuǎn)移。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，總體中位生存期為53個(gè)月，術(shù)后1年、3年、5年生存率分別為88%、71．1%、46．5%。60歲以上的患者術(shù)后1年、3年生存率分別為86．7%、73．3%，而60歲以下的患者術(shù)后1年、3年生存率為90．0%、68．6%，兩者差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．593）。男性患者術(shù)后1年、3年生存率分別為78．9%、72．9%，女性患者術(shù)后1年、3年生存率分別為83．3%、66．7%，性別與患者預(yù)后的關(guān)系差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．834）。25例患者中，DFI小于1年的患者9例，其術(shù)后1年、3年生存率分別為88．9%、87．5%；DFI大于1年的患者共計(jì)16例，其術(shù)后1年、3年生存率分別為75%、61．9%，兩類患者的生存情況無(wú)顯著差異（P＝0．192）。CEA濃度是否處于正常值范圍，一直被視為重要的預(yù)后因素。本組獲得隨訪的25例患者中，血清CEA＞5 ng／mL患者的5年生存率為26．5%，血清CEA≤5 ng／mL患者的5年生存率為77．9%，（圖1）。

圖1 患者生存狀況與CEA的關(guān)系Fig 1 Relationship living conditions of patients with CEA

顯然血清CEA是否處于正常值范圍對(duì)于術(shù)后生存情況具有顯著影響（P＝0．043），CEA處于正常水平的患者預(yù)后情況更佳。本組患者中，有多發(fā)轉(zhuǎn)移灶者19例，孤立轉(zhuǎn)移灶者6例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，兩類患者術(shù)后生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．539）?；颊咧胁捎梅涡ㄐ吻谐g(shù)19例，肺葉切除術(shù)者11例，兩類患者術(shù)后生存狀況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．846）。

討 論

近年來(lái)，我國(guó)CRC發(fā)病率總體呈上升趨勢(shì)，手術(shù)切除CRC原發(fā)灶后仍易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中，CRC術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的發(fā)病率相對(duì)較高，且系統(tǒng)化療的臨床效果不理想，故手術(shù)切除肺轉(zhuǎn)移灶依然是首選的治療方法。手術(shù)前必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，目前廣被采納的手術(shù)適應(yīng)證為：（1）基于解剖位置和疾病發(fā)展程度并保留足夠肺功能的轉(zhuǎn)移灶完整切除；（2）CRC原發(fā)灶已手術(shù)切除；（3）肺外轉(zhuǎn)移灶不影響肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除；（4）于某些特定患者可考慮再切除；（5）于多發(fā)轉(zhuǎn)移灶的患者可同步切除或分期治療。對(duì)于手術(shù)術(shù)式的選擇，我科對(duì)CRC肺單個(gè)轉(zhuǎn)移灶或轉(zhuǎn)移灶位于肺葉邊緣的患者首選肺楔形切除術(shù)，肺楔形切除術(shù)能滿足保留更多肺實(shí)質(zhì)及肺功能的需求，亦便于對(duì)復(fù)發(fā)病例進(jìn)行再次切除。而對(duì)于轉(zhuǎn)移灶位于肺門深部或者同一肺葉里有多個(gè)轉(zhuǎn)移的患者，肺葉切除術(shù)依然是最好的選擇。本組獲得隨訪的患者：男性19例，女性6例；年齡40～83歲，其中60歲以上者15例（60%）。在CRC肺轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)之前，我們均嚴(yán)格參照手術(shù)指征對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)評(píng)估，如實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)CEA水平，CT檢查胸部、腦部、骨等組織器官有無(wú)轉(zhuǎn)移灶，結(jié)腸鏡檢查CRC原發(fā)灶周圍有無(wú)新病灶及轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)以及患者一般情況。本組60歲以上的患者術(shù)后1年生存率為73．3%，而60歲以下的患者術(shù)后1年生存率為90%。所有患者中位生存期為53個(gè)月，術(shù)后1年、3年、5年生存率分別為88．0%、71．1%、46．5%。與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道［7－8］的CRC肺轉(zhuǎn)移患者術(shù)后5年生存率為27%～68%基本相符。經(jīng)篩選患者實(shí)施轉(zhuǎn)移灶根治性切除術(shù)后，相對(duì)傳統(tǒng)的化療方法可獲得更好的預(yù)后效果［9］。

CRC肺轉(zhuǎn)移的治療預(yù)后與多種因素有關(guān)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為DFI長(zhǎng)，往往預(yù)示有著相對(duì)良好的治療效果［10］。Onaitis等［11］曾經(jīng)報(bào)道DFI小于1年往往預(yù)示著在肺轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)后容易復(fù)發(fā)，從而使術(shù)后預(yù)后不佳。然而，本組25例成功隨訪的患者中，DFI小于1年的有9例，其術(shù)后1年、3年生存率分別為88．9%、87．5%。分析其原因，筆者認(rèn)為主要是由于本組病例選擇適宜，患者術(shù)前的一般狀況、免疫狀態(tài)、耐受能力等較好，因而術(shù)后的臨床預(yù)后效果較好。近年來(lái)諸多研究資料表明，并非所有報(bào)道都指向短DFI均降低術(shù)后生存率這一結(jié)論。盡管DFI與CRC原發(fā)灶切除和肺轉(zhuǎn)移灶切除有臨床相關(guān)性，但是近年來(lái)只有6項(xiàng)研究確切地報(bào)道了短DFI是CRC肺轉(zhuǎn)移不良的預(yù)后因素［11－16］。Pfannschmidt等［17］發(fā)現(xiàn)DFI對(duì)于CRC肺轉(zhuǎn)移患者并非是一個(gè)重要的預(yù)后因素，由本組患者得出的研究結(jié)果也與此結(jié)論相似?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，并結(jié)合本組患者的研究分析可發(fā)現(xiàn)：短DFI可能是CRC肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)一項(xiàng)不良的預(yù)后因素，但絕不是CRC肺轉(zhuǎn)移患者手術(shù)治療的禁忌證。

CEA屬于腫瘤細(xì)胞表面的結(jié)構(gòu)抗原，在細(xì)胞質(zhì)中形成，通過(guò)細(xì)胞膜到細(xì)胞外，進(jìn)入周圍體液中，可以在多種液體中檢出。血清CEA水平可以反映體內(nèi)癌細(xì)胞的數(shù)量以及癌細(xì)胞表達(dá)CEA的能力，被廣泛用于各種消化道腫瘤的診斷和監(jiān)測(cè)［18］。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，血清高水平CEA的CRC肺轉(zhuǎn)移患者術(shù)后5年生存率為0～53%，而血清CEA正常的患者5年生存率為23%～80%［19］。本組獲得隨訪的25例患者中，血清高水平CEA患者的5年生存率為26．5%，血清CEA正常患者的5年生存率為77．9%，提示高水平CEA患者預(yù)后相對(duì)不佳，該結(jié)論與文獻(xiàn)報(bào)道相似。因此，對(duì)于高水平CEA患者，我們尚需探索更加行之有效的治療方法。

目前手術(shù)治療CRC肺轉(zhuǎn)移患者依然是首選的治療方式，而手術(shù)治療成功與否的關(guān)鍵在于是否對(duì)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行了完全切除［20］。由于過(guò)去影像及手術(shù)技術(shù)的不完善，肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶不能被完全診斷及切除，許多學(xué)者認(rèn)為這是CRC肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移患者術(shù)后明顯不良的原因［21－22］。隨著近年來(lái)診斷及手術(shù)技術(shù)的提高，特別是CT診斷技術(shù)的發(fā)展，肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶已不再認(rèn)為是影響CRC肺轉(zhuǎn)移患者的主要原因［6］。本組患者中有6例患者出現(xiàn)了肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，術(shù)前我們對(duì)其進(jìn)行了嚴(yán)格的影像學(xué)檢查及評(píng)估，以確保手術(shù)能完全切除轉(zhuǎn)移病灶。術(shù)后經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)這6例患者生存時(shí)間與孤立灶轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．539），與當(dāng)前的國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論相符。

綜上所述，對(duì)于CRC肺轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)移灶切除是目前最好的治療方法。術(shù)前對(duì)于轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)適應(yīng)證應(yīng)予以界定，即患者是否適用于肺轉(zhuǎn)移灶切除，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選手術(shù)患者。術(shù)中應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行完全切除。經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選的患者，肺轉(zhuǎn)移灶完全切除后可獲得較長(zhǎng)期生存，但手術(shù)指征不能無(wú)限擴(kuò)大。以手術(shù)為核心的綜合治療是提高切除率、降低復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵，也是延長(zhǎng)生存期和提高生存率的必然趨勢(shì)。

［1］ Center MM，Jemal A，Smith RA，et al．Worldwide variations in colorectal cancer［J］．CA Cancer J Clin，2009，59（6）：366－378．

［2］ Siegel R，Naishadham D，Jemal A．Cancer statistics，2012［J］．CA Cancer J Clin，2012，62（1）：10－29．

［3］ McCormack PM，Burt ME，Bains MS，et al．Lung resection for colorectal metastases．10－year results［J］．Arch Surg，1992，127（12）：1403－1406．

［4］ Kievit J．Follow－up of patients with colorectal cancer：numbers needed to test and treat［J］．Eur J Cancer，2002，38（7）：986－999．

［5］ Desch CE，Benson AR，Somerfield MR，et al．Colorectal cancer surveillance：2005 update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline［J］．J Clin Oncol，2005，23（33）：8512－8519．

［6］ Gonzalez M，Ris HB，Krueger T，et al．Colorectal cancer and thoracic surgeons：close encounters of the third kind［J］．Expert Rev Anticancer Ther，2012，12（4）：495－503．

［7］ Fiorentino F，Hunt I，Teoh K，et al．Pulmonary metastasectomy in colorectal cancer：a systematic review and quantitative synthesis［J］．J R Soc Med，2010，103（2）：60－66．

［8］ Salah S，Watanabe K，Welter S，et al．Colorectal cancer pulmonary oligometastases：pooled analysis and construction of a clinical lung metastasectomy prognostic model［J］．Ann Oncol，2012，23（10）：2649－2655．

［9］ Sanoff HK，Sargent DJ，Campbell ME，et al．Five－year data and prognostic factor analysis of oxaliplatin and irinotecan combinations for advanced colorectal cancer：N9741［J］．J Clin Oncol，2008，26（35）：5721－5727．

［10］ Gonzalez M，Poncet A，Combescure C，et al．Risk factors for survival after lung metastasectomy in colorectal cancer patients：a systematic review and meta－analysis［J］．Ann Surg Oncol，2013，20（2）：572－579．

［11］ Onaitis MW，Petersen RP，Haney JC，et al．Prognostic factors for recurrence after pulmonary resection of colorectal cancer metastases［J］．Ann Thorac Surg，2009，87（6）：1684－1688．

［12］ Yedibela S，Klein P，F(xiàn)euchter K，et al．Surgical management of pulmonary metastases from colorectal cancer in 153 patients［J］．Ann Surg Oncol，2006，13（11）：1538－1544．

［13］ Lin BR，Chang TC，Lee YC，et al．Pulmonary resection for colorectal cancer metastases：duration between cancer onset and lung metastasis as an important prognostic factor［J］．Ann Surg Oncol，2009，16（4）：1026－1032．

［14］ Rena O，Casadio C，Viano F，et al．Pulmonary resection for metastases from colorectal cancer：factors influencing prognosis．Twenty－year experience ［J］．Eur J Cardiothorac Surg，2002，21（5）：906－912．

［15］ Takakura Y，Miyata Y，Okajima M，et al．Short diseasefree interval is a significant risk factor for intrapulmonary recurrence after resection of pulmonary metastases in colorectal cancer［J］．Colorectal Dis，2010，12（7 Online）：e68－e75．

［16］ Borasio P，Gisabella M，Bille A，et al．Role of surgical resection in colorectal lung metastases：analysis of 137 patients［J］．Int J Colorectal Dis，2011，26（2）：183－190．

［17］ Pfannschmidt J，Dienemann H，Hoffmann H．Surgical resection of pulmonary metastases from colorectal cancer：a systematic review of published series［J］．Ann Thorac Surg，2007，84（1）：324－338．

［18］ 李烜，胡守友．胃癌患者血清CEA、CA724、CA242、VEGF聯(lián)合測(cè)定的臨床意義［J］．中國(guó)血液流變學(xué)雜志，2007，17（3）：453－455．

［19］ Gonzalez M，Ris HB，Krueger T，et al．Colorectal cancer and thoracic surgeons：close encounters of the third kind［J］．Expert Rev Anticancer Ther，2012，12（4）：495－503．

［20］ Rusch VW．Pulmonary metastasectomy．Current indications［J］．Chest，1995，107（6 Suppl）：322S－331S．

［21］ Pfannschmidt J，Muley T，Hoffmann H，et al．Prognostic factors and survival after complete resection of pulmonary metastases from colorectal carcinoma：experiences in 167 patients［J］．J Thorac Cardiovasc Surg，2003，126（3）：732－739．

［22］ Zink S，Kayser G，Gabius HJ，et al．Survival，disease－free interval，and associated tumor features in patients with colon／rectal carcinomas and their resected intrapulmonary metastases［J］．Eur J Cardiothorac Surg，2001，19（6）：908－913．