前哨淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素分析

陳宏亮 丁 昂 王富文 王懋莉

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院乳腺外科 上海 200011）

前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）于90年代早期引入，應(yīng)用于臨床腋窩陰性的早期乳腺癌［1］。若前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）陰性，則進(jìn)一步發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性極?。?%～2%）［2］，可以免除腋窩淋巴結(jié)清掃 （axillary lymph node dissection，ALND），進(jìn)而避免了ALND的并發(fā)癥諸如淋巴水腫等。而對(duì)于SLN陽性患者，目前推薦需要進(jìn)一步行ALND［3］。但國內(nèi)外臨床發(fā)現(xiàn)，在T1～T2期乳腺癌中有40%～70%的SLN陽性患者，SLN是其唯一轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)［4－6］。ALND并未使這部分患者得到進(jìn)一步的臨床獲益，反而帶來了一系列的相關(guān)并發(fā)癥［7－8］。因此，分析SLN陽性的乳腺癌發(fā)生進(jìn)一步的非前哨淋巴結(jié)（non－sentinel lymph node，NSLN）轉(zhuǎn)移的相關(guān)影響因素，有助于篩選出不必要行ALND的病例，對(duì)減少手術(shù)創(chuàng)傷、提高患者生活質(zhì)量有著重要的意義。國內(nèi)對(duì)于SLN陽性乳腺癌發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的影響因素研究較少，本文將復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院乳腺外科2010年至2013年治療的SLN宏轉(zhuǎn)移的臨床早期乳腺癌患者144例進(jìn)行總結(jié)分析。

資料和方法

研究對(duì)象 從2010年至2013年診治的450例行SLNB的臨床早期乳腺癌患者中篩選研究對(duì)象。篩選標(biāo)準(zhǔn)：（1）穿刺活檢或切除活檢，術(shù)中冰凍病理明確為浸潤性乳腺癌；術(shù)后石蠟病理明確病理類型為浸潤性乳腺癌；（2）臨床早期，腫瘤≤5 cm、臨床及影像學(xué)檢查提示腋窩陰性，并排除骨、肝、肺、腦及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）術(shù)前未進(jìn)行化療、放療；（4）SLNB至少發(fā)現(xiàn)1枚SLN宏轉(zhuǎn)移；（5）行ALND，并行全乳切除手術(shù)或保留乳房手術(shù)；（6）采用免疫組化方法檢測腫瘤組織的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子受體－2（HER2）以及Ki－67的表達(dá)。其中HER2（3＋）定義過表達(dá)，HER2（－）／（1＋）定義為陰性，HER2（2＋）必要時(shí)行FISH檢測。依據(jù)St Gallen專家共識(shí)［9］對(duì)病例進(jìn)行分子分型。

活檢 使用亞甲藍(lán)染料法行SLNB。在乳暈旁2處不同部位皮下或皮內(nèi)注射1%亞甲藍(lán)2 mL，注射后局部按摩10 min，然后于胸大肌外緣處做弧形切口，逐層切開，尋找到藍(lán)染淋巴管后沿其追蹤，將所有藍(lán)染淋巴管進(jìn)入的第一個(gè)藍(lán)染淋巴結(jié)以及周邊觸診發(fā)現(xiàn)的腫大質(zhì)硬的淋巴結(jié)均作為SLN送檢（圖1）。取出的SLN行快速冰凍活檢，隨后與腫瘤標(biāo)本同行石蠟切片、HE染色檢查。

圖1 SLNB標(biāo)本的標(biāo)識(shí)Fig 1 Identification of SLNB specimen

分組及測量 根據(jù)NSLN狀態(tài)將SLN陽性病例進(jìn)行分組，比較兩組病例間的臨床病理特征。其中，上肢淋巴水腫的測量及判斷標(biāo)準(zhǔn)是：取患肢腕橫紋處、尺骨鷹嘴上下各10cm處分別測量其周徑，與健側(cè)作對(duì)比。患側(cè)周徑比健側(cè)大2cm及以上即為上肢淋巴水腫。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS19．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。組間定量指標(biāo)的比較采用t檢驗(yàn)，組間樣本率比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。通過單因素分析篩選NLSN陽性的影響因子。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因子納入多因素分析，采用Logistic回歸分析進(jìn)行多因素分析。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況 2010年至2013年間450例行SLN病例中，154例SLN陽性，其中10例為微轉(zhuǎn)移，144例為宏轉(zhuǎn)移。將后者納入研究對(duì)象。

144例病例的平均年齡為（49．8±10．8）歲，平均腫瘤大小為（2．8±1．1）cm，中位陽性SLN 數(shù)目為1枚（1～5枚），其中102例陽性SLN數(shù)目1枚，36例陽性SLN數(shù)目2枚，6例陽性SLN數(shù)目≥3枚。中位SLN數(shù)目為3枚（1～10枚），中位腋窩淋巴結(jié)清掃數(shù)目為15枚（8～38枚）。病理類型均為浸潤性導(dǎo)管癌。142例均行術(shù)后輔助化療（除2例80歲以上），58例行術(shù)后放療，94例行內(nèi)分泌治療。術(shù)后上肢淋巴水腫發(fā)生率為19．4%。

分組比較 根據(jù)NSLN狀態(tài)將144例病例分為NSLN陽性組與NSLN陰性組，分析比較兩組間臨床病理特征：患者年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、脈管侵犯、陽性SLN數(shù)目、陽性SLN比例、手術(shù)方式、分子分型以及上肢淋巴水腫發(fā)生率 （表1）。

單因素分析 從單因素分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤大小、脈管侵犯、陽性SLN數(shù)目以及分子分型是NSLN轉(zhuǎn)移的潛在影響因素。腫瘤體積大、脈管侵犯陽性、陽性SLN≥2枚以及Luminal B型及HER2型，NSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較大。

多因素分析 將上述因子納入多因素分析，發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤＞2cm、脈管侵犯陽性以及陽性SLN數(shù)目≥2枚是NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而分子分型盡管顯示出Luminal B型及HER2型的NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高的趨勢，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表1 NSLN轉(zhuǎn)移的單因素分析Tab 1 Univariate analysis of NSLN metastasis［n（%）］

討 論

近年來，國外研究趨勢反映并非所有SLN陽性的乳腺癌均需要常規(guī)行ALND。Bilimoria等［10］回顧性分析國家腫瘤數(shù)據(jù)中心1998年至2005年9 7314例臨床腋窩陰性而SLN陽性的乳腺癌，約20．8%只行SLNB未行 ALND。Yi等［11］回顧性分析 SEER （surveillance，epidemiology，and end results）數(shù)據(jù)庫1998至2004年26986例SLN活檢陽性的乳腺癌，16．4%只進(jìn)行SLNB。這一趨勢的呈現(xiàn)，主要基于以下事實(shí)：首先，盡管SLN宏轉(zhuǎn)移的NSLN轉(zhuǎn)移率達(dá)40%～58%［4］，仍有一半甚至更多的ALND為過度治療［12］。本文同樣發(fā)現(xiàn)，144例SLN陽性病例中，有94例NSLN為陰性，而這些患者術(shù)后淋巴水腫等并發(fā)癥的發(fā)生率為19．1%。由于SLN較ALND顯著降低淋巴水腫的發(fā)生率［13］，故從理論上講，65．3%的ALND可以避免，這些患者淋巴水腫的發(fā)生率可以顯著降低。其次，許多研究隨訪了部分SLN陽性但未行ALND的病例，發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較低［14］，并認(rèn)為，化療和放療等輔助治療在腫瘤局部治療中非常有效［7］。以上觀察均提示在SLN陽性的病例中，有一部分無法從ALND獲益，臨床上只需要行SLNB。

表2 NSLN轉(zhuǎn)移的多因素分析Tab 2 Multivariate analysis of NSLN metastasis

國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)針對(duì)不同特征的研究對(duì)象，分析了NSLN轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素，包括原發(fā)腫瘤大小、組織學(xué)類型、細(xì)胞核分級(jí)、多發(fā)病灶、ER、SLN的檢測手段、脈管侵犯、陽性SLN數(shù)目、SLN轉(zhuǎn)移灶大小、陽性SLN的比例及陽性SLN包膜侵犯等，多數(shù)文獻(xiàn)為回顧性研究［5，7，15－20］。本文發(fā)現(xiàn)：對(duì)于臨床早期、未行新輔助治療的SLN宏轉(zhuǎn)移的乳腺癌，原發(fā)腫瘤大小、脈管侵犯以及陽性SLN的數(shù)目是NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。本文中陽性SLN數(shù)目以1～2個(gè)占絕大多數(shù)，與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［21－22］。有不少研究將SLN轉(zhuǎn)移灶大小作為 NSLN 的預(yù)測指標(biāo)［23－24］，認(rèn)為SLN宏轉(zhuǎn)移發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。但MSKCC模型并未將其納入預(yù)測指標(biāo)，認(rèn)為腫瘤細(xì)胞在淋巴結(jié)中分布模式存在差異，一些淋巴結(jié)包含散在的單個(gè)腫瘤細(xì)胞或多灶性腫瘤細(xì)胞簇，其轉(zhuǎn)移灶大小無法測量，故推薦測量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的容積，但實(shí)際操作性不強(qiáng)。本文的病例均為SLN宏轉(zhuǎn)移，故未將SLN轉(zhuǎn)移灶大小作為預(yù)測指標(biāo)進(jìn)行分析。另外，由于本文中病理未常規(guī)進(jìn)行陽性淋巴結(jié)包膜侵犯的檢測，故無相關(guān)數(shù)據(jù)，不將這一因素納入分析。本文分析未得出陽性SLN比例對(duì)NSLN狀態(tài)的影響，可能是由于樣本量不足導(dǎo)致檢驗(yàn)校能不足的假陰性所致；另一方面，由于目前SLNB推薦使用藍(lán)染料法＋核素示蹤的聯(lián)合法，而本文受到條件限制只采用藍(lán)染料法，為了降低假陰性，根據(jù)2013年中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌指南［25］，將所有藍(lán)染淋巴管進(jìn)入的第一個(gè)藍(lán)染淋巴結(jié)以及周邊觸診發(fā)現(xiàn)的腫大質(zhì)硬的淋巴結(jié)均作為SLN送檢，故平均SLN數(shù)目較文獻(xiàn)報(bào)道的略高，導(dǎo)致陽性SLN比例相應(yīng)降低，因此在統(tǒng)計(jì)分析中未得出相關(guān)結(jié)論。

本文單因素分析提示Luminal B型及HER2型分子亞型發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，而預(yù)后相對(duì)較差的TNBC的風(fēng)險(xiǎn)度較低。有研究提示TNBC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率并不高［26］，其預(yù)后不依賴于淋巴結(jié)腫瘤負(fù)荷，甚至TNBC這一分子類型是預(yù)測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保護(hù)性因素（以激素受體陽性的乳腺癌作為比較基線，TNBC的OR：0．88，95%CI：0．88－0．97；HER2型的 OR：1．35，95%CI：1．23－1．48，P＜0．001）［27］。多因素分析并未得出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0．061），可能是因?yàn)闃颖玖坎蛔?。相關(guān)文獻(xiàn)通過多因素分析提示Luminal A型及Luminal B型的NSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，而HER2型NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)并不高于TNBC［28］。與本文結(jié)論有差異，分析原因，前者研究對(duì)象包括25%的SLN微轉(zhuǎn)移病例，分析中未納入脈管侵犯因素，且分子分型依據(jù)2011年St·Gallen專家共識(shí)。

國外多個(gè)研究中心先后設(shè)計(jì)了以多個(gè)臨床病理因素為變量的NSLN轉(zhuǎn)移預(yù)測模型。目前較為常見的有 MSKCC 模型［7］、Mayo模型［29］、Cambridge模型［23］以及 Stanford模型［24］等，其各自所含預(yù)測因素不盡相同。MSKCC模型是世界上第一個(gè)NSLN轉(zhuǎn)移預(yù)測模型，一共納入了9個(gè)指標(biāo)，其經(jīng)典病例的受試者工作特征曲線（receiver－operating characteristic curve，ROC）下面積（area under the curve，AUC）為0．77，但不同中心的驗(yàn)證結(jié)果也有所不同，AUC介于0．53～0．86［29－31］。

一個(gè)預(yù)測模型的建立往往是基于一組特定人群的臨床病理資料，但是在不同國家或區(qū)域之間往往存在較大的差異，因此會(huì)影響預(yù)測模型的預(yù)測準(zhǔn)確性。Fan等［32］指出，中國人乳腺癌發(fā)病年齡高峰有2個(gè)，第1高峰在45～59歲，第2高峰在70～75歲，而西方國家乳腺癌發(fā)病年齡高峰在70～75歲。此外，不同地區(qū)對(duì)于SLN尋找方法、病理評(píng)估方法和腫瘤生物學(xué)特性的差異，是導(dǎo)致預(yù)測準(zhǔn)確性改變的重要因素［33］。國外SLNB多采用核素結(jié)合異硫藍(lán)或?qū)＠{(lán)染料法；國內(nèi)多采用亞甲基藍(lán)染料法；國外SLN轉(zhuǎn)移診斷方法包括冰凍切片、石蠟切片HE染色、連續(xù)切片HE染色和IHC染色法等，而國內(nèi)主要是冰凍切片和石蠟切片HE染色法。以上多種因素可能導(dǎo)致國外的預(yù)測模型直接用于中國人乳腺癌患者，預(yù)測準(zhǔn)確性偏低，臨床實(shí)用性也不高［21］。因而，需要通過國內(nèi)相關(guān)臨床資料進(jìn)行研究總結(jié)。本文作為一個(gè)初步的研究，總結(jié)了一些預(yù)測因素，期待通過更多的研究資料來建立一個(gè)基于中國人乳腺癌患者臨床特點(diǎn)的預(yù)測NSLN轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型并在臨床上推廣使用。

屬于低危的SLN陽性患者能否只行SLNB，尚需要臨床實(shí)驗(yàn)的長期隨訪分析。對(duì)此，國外學(xué)者做了一些研究。IBCSG23－01臨床實(shí)驗(yàn)分析934例SLN陽性乳腺癌，ALND組與SLN組的5年無病生存率（84．4%：87．8%，P＝0．16）及總生存率（97．6%：97．5%，P＝0．73）無顯著性差異［34］。但是，該試驗(yàn)的研究對(duì)象是SLN微轉(zhuǎn)移的乳腺癌病例，且只有9%的病例行全乳切除手術(shù)。

ACOSOG Z0011臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對(duì)T1－T2、臨床腋窩陰性、SLN轉(zhuǎn)移≤2枚、保乳手術(shù)、術(shù)后進(jìn)行全乳腺放療、未接受新輔助化療的患者，僅接受SLNB（446例）組與進(jìn)一步ALND組（445例）相比，兩組的總生存率、無病生存率和局部復(fù)發(fā)率的差異無顯著性［35－36］。盡管一些學(xué)者認(rèn)為該實(shí)驗(yàn)的結(jié)論需要謹(jǐn)慎解讀，但NCCN指南［37］及St．Gallen共識(shí)已將其納入實(shí)際執(zhí)行，歐美較多國家的臨床實(shí)踐已經(jīng)發(fā)生改變［38－39］。而中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）［25］中指出：雖然St．Gallen共識(shí)建議，對(duì)于未接受過新輔助治療的臨床T1－2期、腋窩淋巴結(jié)為陰性、但病理1～2枚SLN宏轉(zhuǎn)移且會(huì)接受后續(xù)進(jìn)一步輔助全乳放療及全身系統(tǒng)治療的保乳患者，可免除ALND，但是中國學(xué)者傾向建議對(duì)所有腋窩淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移患者仍采用ALND?？赡苁强紤]到我國乳腺癌臨床病理特點(diǎn)以及SLN開展?fàn)顩r與國外的差異。

對(duì)于SLN陽性接受全乳切除術(shù)而不行進(jìn)一步的ALND的文獻(xiàn)隨訪資料較為有限，大部分報(bào)道認(rèn)為進(jìn)一步行ALND并未使生存獲益，但文獻(xiàn)研究對(duì)象中SLN微轉(zhuǎn)移的比例較高（40%～90%）［10，40－42］。

最近，Cowher等［43］對(duì)一項(xiàng)新的手術(shù)方式：保留腋窩的區(qū)域切除（conservative axillary regional excision，CARE）做了隨訪報(bào)道。CARE術(shù)式使用藍(lán)染法，切除前哨淋巴結(jié)以及周邊可觸及的淋巴結(jié)，不行術(shù)中冰凍病理，即使術(shù)后病理提示淋巴結(jié)陽性也不再行進(jìn)一步的ALND。其切除淋巴結(jié)數(shù)量約是傳統(tǒng)ALND的50%，術(shù)后淋巴水腫的發(fā)生率也相應(yīng)降低（3．4%）。587例病例中位隨訪5．1年，7例發(fā)生局部復(fù)發(fā)，其中3例為腋窩復(fù)發(fā)。由此推斷，并非所有的淋巴結(jié)陽性、行全乳切除術(shù)的病例均需要接受傳統(tǒng)的ALND。

該術(shù)式提供了一個(gè)新的理念，但需要更大規(guī)模的多中心的臨床研究以及長期的隨訪才能更好地驗(yàn)證其結(jié)論。CARE術(shù)式不進(jìn)行病例篩選，不行術(shù)中SLN病理，僅做腋窩淋巴結(jié)部分清掃，在國內(nèi)推行目前不太現(xiàn)實(shí)。

綜上所述，國內(nèi)外對(duì)于SLN宏轉(zhuǎn)移病例開展保乳手術(shù)以及全乳切除手術(shù)時(shí)對(duì)于腋窩處理方式的差異，本研究的意義是可以作為一個(gè)初步探索，篩選出較Z0011實(shí)驗(yàn)更嚴(yán)格指征的SLN宏轉(zhuǎn)移的低危病例（原發(fā)腫瘤≤2 cm、脈管侵犯陰性、陽性SLN數(shù)目1枚），在保乳手術(shù)＋術(shù)后規(guī)范輔助治療的患者中免除ALND，在行全乳切除術(shù)的病例中，逐步開展CARE術(shù)式。通過長期積累大量的臨床資料，分析我國乳腺癌這部分病例行保乳手術(shù)免除ALND的安全性，以及在國內(nèi)開展CARE術(shù)式的意義，可能的情況下可以逐步擴(kuò)大適應(yīng)證并縮小腋窩手術(shù)范圍。

本文存在一些不足之處，例如，SLN的檢測因條件限制，無法采用連續(xù)切片，對(duì)于微轉(zhuǎn)移可能存在低估。本文病例的病理類型均為浸潤性導(dǎo)管癌，而部分浸潤性小葉癌在SLN中呈現(xiàn)孤立的腫瘤細(xì)胞，可能不易被HE染色檢測，需要免疫組化檢測［44］；浸潤性微乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，SLNB的作用受到質(zhì)疑［45］。故本文結(jié)論在其他病理類型中的應(yīng)用需進(jìn)一步的檢驗(yàn)分析。另外，由于SLN微轉(zhuǎn)移的病例數(shù)過少，本文只針對(duì)SLN宏轉(zhuǎn)移的病例進(jìn)行分析，需要增加SLN微轉(zhuǎn)移病例可使結(jié)論更加完善。當(dāng)然，本文的樣本量尚偏少，需要進(jìn)一步的積累。

基于目前的臨床研究，對(duì)于SLN陽性的患者，仍推薦ALND。但已經(jīng)明確，有將近半數(shù)的低?；颊邇H需要SLNB。對(duì)此，我們尚需要根據(jù)相關(guān)的預(yù)測因素，篩選出低危病例，在充分知情的前提下，進(jìn)行大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，通過長期隨訪，比較進(jìn)行與不進(jìn)行ALND的生存率與局部復(fù)發(fā)情況，才能得出確鑿的依據(jù)以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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