經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合化療治療T2a及T2b期膀胱癌的臨床觀察

羅建斌

在過去的二、三十年間，肌層浸潤性膀胱癌患者的術(shù)后生存率得到很大的改善。斯金納和Lieskovsky報道，40%的患者通過根治性膀胱切除術(shù)可以治愈，而其余大部分因轉(zhuǎn)移性疾病在3年內(nèi)死亡［1］。帕加諾報道T2a患者5年生存率為31%，T2b腫瘤患者5年生存率為21%。由Gospodarowicz等報道自由基無線電療法治療的肌層浸潤性膀胱癌，121例患者的5年生存率高達44%［2］。但是肌層浸潤性膀胱癌的最佳治療仍不清楚，但是保留膀胱卻是一個極有吸引力的手術(shù)方法。文獻報道經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合化療治療就能實現(xiàn)保留完整膀胱的治療目標。因此本研究旨在評估經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合化療治療T2a及T2b期膀胱癌的臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

50例患者平均年齡69歲，其中男性36例，女性14例;19例T2a期，31例T2b期。所有的腫瘤都是單獨的，大部分直徑＜5 cm(中位數(shù)3，范圍1～7)。50例膀胱細胞癌(TCC)隨機分為2組。實驗組25例行“完整的”TUR處理，隨后進行2～6個周期的順鉑(70 mg/m2)和甲氨蝶呤(40 mg/m2)化療。對照組25例行普通切除術(shù)進行治療。所有患者治療前接受CT和細針穿刺活檢(如果適用)。排除標準:腎功能異常(血清肌酸酐＞140 mmol/L)、白細胞計數(shù)＜3.5×109/L或血小板＜120×109/L的患者，患者不適合進行化療，確認轉(zhuǎn)移者。

1.2 治療方法

實驗組:化療方案為預(yù)水化后的第1天給予順鉑70 mg/m2輸液4 h，第8、15天加注甲氨蝶呤40 mg/m2，每6 h用15 mg葉酸搶救，持續(xù)24 h。TUR結(jié)束后的3周內(nèi)進行化療，并且經(jīng)3個治療周期后，采用膀胱鏡，雙手觸診和全層TUR活檢評估任何殘留病變或腫瘤部位。若無腫瘤存在，則病情得到鞏固，繼續(xù)新的化療周期。順鉑/甲氨蝶呤變化周期的總數(shù)在2～6之間。對照組:行普通切除術(shù)進行治療。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析。疾病特異性生存率和總生存率分別根據(jù)Kaplan和Meier法描述的方法計算。P＜0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)中和術(shù)后相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果及組間患者數(shù)據(jù)比較

實驗組，TUR，順鉑/氨甲喋呤聯(lián)合治療具有很好的耐受性。目前無治療相關(guān)的死亡病例，只有2例患者出現(xiàn)化療相關(guān)的并發(fā)癥。1例出現(xiàn)嚴重的順鉑腎毒性需要透析1個周期，另1例出現(xiàn)敗血癥繼發(fā)性中性粒細胞減少。惡心，口腔潰瘍?yōu)槌Ｒ姴l(fā)癥。

對照組6例患者，TUR根治膀胱圓頂腫瘤導(dǎo)致腹腔內(nèi)穿孔，并立即行剖腹探查術(shù)和膀胱部分切除術(shù)治療。

2組均一次性成功完成手術(shù)。2組的手術(shù)時間、出血量、尿管留置時間及住院天數(shù)經(jīng)方差分析，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。見表1。

表1 2組術(shù)中和術(shù)后各數(shù)據(jù)比較(s)

表1 2組術(shù)中和術(shù)后各數(shù)據(jù)比較(s)

/min 40.6 ±12.1 95.0 ±14.0 475.61 ＜0.001出血量/ml 42.3 ±11.2 99.0 ±15.5 739.92 ＜0.001尿管留置時間/天 6.5 ±2.4 10.8 ±2.0 320.15 ＜0.001住院天數(shù)/天F P手術(shù)時間指標 實驗組 對照組8.9 ±3.0 15.5 ±2.5 112.90 ＜0.001

2.2 局部復(fù)發(fā)

50例病患經(jīng)治療后3個月復(fù)查。實驗組15例持續(xù)肌層浸潤性TCC，4例原位癌皆無復(fù)發(fā)，其余6例復(fù)發(fā);復(fù)發(fā)患者中4例復(fù)發(fā)位置相同，2例復(fù)發(fā)位置不同。對照組隨訪期間12例患者發(fā)生表淺復(fù)發(fā)，需要內(nèi)鏡治療。隨訪11.4個月后，實驗組8例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)浸潤性癌，行部分或根治性膀胱切除或根治性放射治療(2例Ta/T1，3例Ta/T1+原發(fā)癌，3例原發(fā)癌);8例中6例在相同位置復(fù)發(fā)原發(fā)腫瘤;其余2例為新的T3腫瘤，且復(fù)發(fā)位置不同。對照組12例患者為復(fù)發(fā)性淺表性疾病(3例Ta/T1，3例Ta/T1+原發(fā)癌，6例原發(fā)癌)。這些患者經(jīng)TUR治療或膀胱內(nèi)灌注治療。見表2。

表2 局部復(fù)發(fā)率/例

2.3 生存率

實驗組T2a患者10例，5年總體生存率為7例(70.0%)，T2b患者15例，5年總體生存率為8例(53.3%)，對照組T2a患者9例，5年總體生存率為5例(55.6%)，T2b患者16例，5年總體生存率為7例(43.7)%，見表 3、圖 1。

表3 2組患者5年疾病特異性生存率/%

圖1 所有患者總體生存率曲線

3 討論

膀胱癌近年來發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢［3］。膀胱癌發(fā)病率受到性別、年齡、生活習慣以及文化教育程度的影響。曾有研究報道，諸多膀胱癌致病因素中，吸煙位居第一。吸煙可造成50%的患病率，且同時受到煙齡和成癮度的影響［4］。此外，長期接觸化工產(chǎn)品也是另一重要的致病危險因素。膀胱癌的另一自身風險為尿路上皮腫瘤，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)尿路上皮腫瘤引起的膀胱癌比率為15% ～50%［5］。膀胱受傷、炎癥會出現(xiàn)血尿，血尿也是膀胱癌的病癥之一［6］。尿頻、尿急、排尿困難和盆腔疼痛為膀胱癌另一類常見的癥狀。隨著病情的惡化，膀胱癌會累及腎臟、下肢，此時多為晚期膀胱癌。

保守方法治療肌層浸潤性膀胱癌已不是一個新的概念。根據(jù)以往的研究報道，膀胱部分切除術(shù)因其較高的局部復(fù)發(fā)率而受限于臨床應(yīng)用［7］。因此，降低局部復(fù)發(fā)率是評估此種治療方法成敗的關(guān)鍵。本研究結(jié)果顯示，50例病患經(jīng)治療后3個月復(fù)查。實驗組15例持續(xù)肌層浸潤性TCC，4例為原位癌皆無復(fù)發(fā)，其余6例復(fù)發(fā)，其中4例復(fù)發(fā)位置相同，2例復(fù)發(fā)位置不同。對照組隨訪期間12例患者發(fā)生表淺復(fù)發(fā)，需要內(nèi)鏡治療。隨訪11.4個月后，實驗組8例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)浸潤性癌，其中6例在相同位置復(fù)發(fā)原發(fā)腫瘤;其余2例為新的T3腫瘤，且復(fù)發(fā)位置不同。對照組12例患者為復(fù)發(fā)性淺表性疾病(3例Ta/T1，3例Ta/T1+原發(fā)癌，6例原發(fā)癌)。實驗組T2a患者10例，5年總體整存率為7例(70.0%)，T2b患者15例，5年總體整存率為8例(53.3%)，對照組T2a患者9例，5年總體整存率為5例(55.56%)，T2b患者16例，5年總體整存率為7例(43.7%)，2組患者存在顯著差異。此外，本研究TUR化療患者大多為單發(fā)腫瘤，所有患者的腎功能正常，適合化療。本研究中多數(shù)患者具有可觸及的膀胱外腫塊。鑒于該研究樣本數(shù)量小，混雜因素引起的數(shù)據(jù)誤差還需要大樣本研究加以確證。

相關(guān)研究人員擔心，膀胱部分切除會導(dǎo)致膀胱癌向外側(cè)擴散。本研究雖然對此進行關(guān)注，但還沒有收集到有力證據(jù)支撐;反而發(fā)現(xiàn)在本項研究中進行膀胱切除或根治性放療的患者無癌癥擴散現(xiàn)象。矛盾結(jié)果可能是由于內(nèi)窺鏡技術(shù)和術(shù)后管理不同。實驗組所有患者行TUR后的3周內(nèi)開始化療，化療引起的并發(fā)癥顯著高于對照組，但是對照組中腹膜腔穿孔也應(yīng)該引起關(guān)注，因為腹膜腔穿孔可引起惡性細胞腹膜內(nèi)擴散。本研究中，我們首選甲氨蝶呤聯(lián)合順鉑，發(fā)現(xiàn)此種聯(lián)合療法能夠提高患者的耐受性，實驗組44%的患者出現(xiàn)惡心和嘔吐。Johnson等［8］報道甲氨蝶呤和卡鉑聯(lián)合誘導(dǎo)化療，引發(fā)22%的中性粒細胞減少癥。惡心，嘔吐和消瘦是本研究中最常見的副作用，并且實驗組高于對照組，2組的急性毒性具有顯著差異。

尿道膀胱腫瘤電切術(shù)時應(yīng)該非常謹慎，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤侵入深部肌肉，并存在腹腔穿孔的風險時，應(yīng)該放棄TUR。針對膀胱保留術(shù)的患者，進行長期膀胱鏡隨訪是必要的。本研究，初次隨訪時發(fā)現(xiàn)1例原發(fā)癌患者，隨后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)9例原發(fā)癌患者?？梢姡瑴\表腫瘤復(fù)發(fā)很可能是影響膀胱保留術(shù)患者預(yù)后的因素之一。

總之，本研究結(jié)果證明尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合化療能夠控制T2a及T2b期膀胱癌，能夠維持60%的患者的膀胱功能，并降低患者復(fù)發(fā)率與病死率，值得臨床推廣。

［1］田 軍，李長嶺，馬建輝.羥基喜樹堿術(shù)后即刻灌注聯(lián)合維持灌注預(yù)防非浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)的長期療效分析〔J〕.中國腫瘤臨床，2012，29(2):105-106.

［2］陳學建，夏振和，陳茂章.四種化療藥物膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)的成本-效果研究〔J〕.中國全科醫(yī)學，2012，15(19):2188-2190.

［3］張曉前，苑天文，王麗花.經(jīng)尿道膀胱癌電切術(shù)后膀胱灌注化療聯(lián)合髂內(nèi)動脈灌注化療的療效分析〔J〕.腫瘤研究與臨床，2011，23(4):271-273.

［4］朱錦智，姜 哲，姚志敏.經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療膀胱腫瘤46例臨床觀察〔J〕.中國實用醫(yī)藥，2013，8(12):94-95.

［5］徐燕舞，呂文輝.經(jīng)尿道電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注治療腺性膀胱炎的療效觀察及護理體會〔J〕.中國藥業(yè)，2011，20(3):71-72.

［6］趙紅星，錢宇峰，邵四海.術(shù)前動脈化療栓塞聯(lián)合膀胱內(nèi)灌注對Ta-T1期淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)和生存期的影響〔J〕.醫(yī)學研究雜志，2013，42(5):109-113.

［7］陳毅章.根治性經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)加化療治療肌層浸潤性膀胱癌的療效分析〔J〕.臨床醫(yī)學，2013，33(9):50-51.

［8］Johnson WJ，DiMartino MJ，Meunier PC，et al.Methotrexate inhibits macrophage activation as well as vascular and cellular inflammatory events in rat adjuvant induced arthritis〔J〕.J Rheumatol，1987，15(5):745-749.