屠呦呦與青蒿素的故事

呂鳳茹

2015年的10月5日是個(gè)不同尋常的日子，屠呦呦獲得諾貝爾獎(jiǎng)的喜訊讓關(guān)心我國(guó)自然科學(xué)研究在國(guó)際上影響力的人們精神為之一振。這是中國(guó)科學(xué)家因?yàn)樵谥袊?guó)本土進(jìn)行的科學(xué)研究而首次獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，是中國(guó)醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的國(guó)際最高獎(jiǎng)項(xiàng)！一時(shí)間，屠呦呦、青蒿素成了見(jiàn)諸媒體的高頻詞匯和人們熱議的話題。

10月12日，記者走進(jìn)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院的中藥研究所，聽(tīng)所領(lǐng)導(dǎo)和老專家講述四十多年前的奮戰(zhàn)故事，還原當(dāng)時(shí)的情景和細(xì)節(jié)。兩個(gè)多小時(shí)的采訪結(jié)束，記者感到屠呦呦發(fā)現(xiàn)青蒿素創(chuàng)制新型抗瘧疾藥的歷程與王國(guó)維《人間詞話》中所講的治學(xué)三境界十分相似，以此行文，只將順序略調(diào)即可。

昨夜西風(fēng)凋碧樹(shù)

1967年，我國(guó)政府旨在幫助越南解決抗藥性瘧疾流行問(wèn)題的“523項(xiàng)目”啟動(dòng)，集中全國(guó)醫(yī)藥力量研制新型抗瘧疾藥。1969年1月，“523項(xiàng)目”領(lǐng)導(dǎo)小組提出中藥配合該項(xiàng)目的要求，中醫(yī)研究院當(dāng)即組織力量成立項(xiàng)目組，任命中藥研究所的研究實(shí)習(xí)員屠呦呦為組長(zhǎng)。

屠呦呦1955年從北大醫(yī)學(xué)院畢業(yè)分配到中藥研究所工作，接受研發(fā)抗瘧新藥任務(wù)時(shí)39歲。時(shí)值“文革”期間，科研工作完全停滯，屠呦呦承擔(dān)如此重任時(shí)還只是研究實(shí)習(xí)員，但這并不影響她的工作熱情和干勁。她接受任務(wù)后，馬上著手工作，查閱了古代醫(yī)書的記載、研究院的民間藥方，還走訪了多位老中醫(yī)，和項(xiàng)目組的同志一起花了近3個(gè)月的時(shí)間，精選了其中出現(xiàn)頻率較高的238種藥材編輯成冊(cè)，上報(bào)“523項(xiàng)目”領(lǐng)導(dǎo)小組作為全國(guó)研發(fā)抗瘧新藥的線索，并和項(xiàng)目組同事集中精力在這200多種藥材中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)遴選。

據(jù)與屠呦呦共事多年并曾擔(dān)任所長(zhǎng)的姜廷良研究員回憶，當(dāng)時(shí)所里的科研力量不配套，藥效實(shí)驗(yàn)都要請(qǐng)軍事醫(yī)學(xué)研究院協(xié)助去做。前期篩選了幾種藥材，其中常山效果不錯(cuò)，但是副作用很大。有很長(zhǎng)一段時(shí)間，屠呦呦曾致力于解決常山的副作用問(wèn)題，但沒(méi)有取得突破。后又關(guān)注胡椒，發(fā)現(xiàn)其對(duì)鼠瘧的抑制率達(dá)80%以上。1969年的瘧疾流行季節(jié)，屠呦呦與組里的兩位同志帶上胡椒親赴海南進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果卻令人失望，病人服用后只是癥狀有所改善。

常山因副作用，放棄了，胡椒到了臨床，也失敗了。可這并未阻止屠呦呦進(jìn)行持續(xù)的發(fā)掘。她又將注意力投放在包括青蒿在內(nèi)的其他中藥上?？墒牵Y(jié)果出來(lái)，青蒿的抑制率才60%多。此時(shí)，由于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院需完成其他任務(wù)，無(wú)力再協(xié)助藥效試驗(yàn)，屠呦呦也接了別的一些工作，其他同志也調(diào)離了課題組，項(xiàng)目不得不處于停滯狀態(tài)。

眾里尋她千百度

半年之后，項(xiàng)目組重新組建并加強(qiáng)，比之前多了研究人員，也有了自己的藥效評(píng)價(jià)部門，屠呦呦依然任組長(zhǎng)。

全力以赴，再次做實(shí)驗(yàn)。100多種藥材做遍，還是沒(méi)有理想的。最令屠呦呦沮喪的是青蒿，樣品的抑制率在10%-40%之間，實(shí)驗(yàn)結(jié)果還不如半年前的好。

屠呦呦小時(shí)候曾多次目睹中醫(yī)藥治病救人的情景，中草藥在她的記憶中刻下了深深的印跡。上大學(xué)，她學(xué)的是生藥學(xué)，畢業(yè)分配到中藥所工作后，曾參加為時(shí)兩年多的“西學(xué)中”培訓(xùn)班，對(duì)中醫(yī)中藥更是有了深刻的認(rèn)識(shí)，再加上從事中藥研究的工作經(jīng)歷，讓她堅(jiān)信中草藥里會(huì)有抗瘧“真金”。

正是被這種頑強(qiáng)的信念和執(zhí)著精神趨動(dòng)，屠呦呦再次重讀醫(yī)學(xué)古籍。當(dāng)她讀到東晉葛洪的《肘后備急方 治寒熱諸瘧方》時(shí)，其中那高度凝練的記載有如一束強(qiáng)光刺破了重重迷霧?！扒噍镆晃眨运凉n，絞取汁，盡服之”，她一邊讀著一邊思索著，為什么是漬后絞取汁而不是常規(guī)的水煎呢？這個(gè)大大的問(wèn)號(hào)打在腦海中，屠呦呦意識(shí)到，很有可能是水煎的高溫破壞了青蒿中的活性成分，古人才聰明地“絞取汁”的。于是，她重新設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)，將用沸點(diǎn)較高的乙醇提取改為沸點(diǎn)較低的乙醚。

這正是青蒿對(duì)瘧原蟲(chóng)的抑制率從低于60%達(dá)到100%的關(guān)鍵一步，而這一步，也不是像今天我們所想象的那么簡(jiǎn)單快捷。1971年10月4日，屠呦呦和她的小組得到了青蒿乙醚粗提物，樣品標(biāo)為“191號(hào)”，因?yàn)榇饲?，已?jīng)有過(guò)190個(gè)樣品了，那也就意味著已經(jīng)失敗過(guò)190次了。

鼠瘧實(shí)驗(yàn)做過(guò)，結(jié)果是對(duì)瘧原蟲(chóng)的抑制率為100%，再做猴瘧實(shí)驗(yàn)，抑制率仍可達(dá)到100%，這可是令人歡欣的成果！1972年3月，全國(guó)“523項(xiàng)目”在南京召開(kāi)中草藥專業(yè)組會(huì)議，屠呦呦報(bào)告了青蒿乙醚提取物對(duì)鼠瘧和猴瘧的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，引起會(huì)議的高度關(guān)注，決定開(kāi)展臨床實(shí)驗(yàn)。

衣帶漸寬終不悔

對(duì)鼠瘧和猴瘧瘧原蟲(chóng)有100%抑制率的青蒿乙醚提取物在臨床實(shí)驗(yàn)之前，必須進(jìn)行毒副實(shí)驗(yàn)，時(shí)間緊迫，屠呦呦和兩位同志便親自試服。這種為科學(xué)獻(xiàn)身的事例，在屠呦呦研制抗瘧新藥過(guò)程中俯拾即是。比如，她親自帶著樣品到海南瘧疾流行地區(qū)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，那是冒著極大地被傳染上瘧疾的危險(xiǎn)的。更何況，為了科研，她連兩個(gè)年齡尚小的女兒都顧不上了，大女兒送進(jìn)了托兒所全托，小女兒干脆送回了老家，托付給老人撫養(yǎng)。因?yàn)橐颐延斜容^強(qiáng)的揮發(fā)性，而當(dāng)年的實(shí)驗(yàn)條件不好，青蒿就用大缸進(jìn)行提取操作，對(duì)實(shí)驗(yàn)人員幾乎沒(méi)有什么保護(hù)措施，屠呦呦為了尋找青蒿活性成分更高的部位和最佳的生長(zhǎng)時(shí)期，反復(fù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)提取，身體深受乙醚等有機(jī)溶媒的影響，最終患上了肝病。

完全沉浸在科研工作中的屠呦呦是沒(méi)有時(shí)間考慮這些的，在她和所里的同事分兩批對(duì)青蒿乙醚粗提物進(jìn)行試服證明沒(méi)有明顯的毒副作用后，她又親自帶上樣品赴海南檢驗(yàn)療效，經(jīng)21位感染了瘧原蟲(chóng)的患者試用，加上北京的共30個(gè)病例都有力地證明了療效。與此同時(shí)，屠呦呦項(xiàng)目組留在北京的同志開(kāi)始了有效單體的提純。1972年11月8日，屠呦呦小組獲得了抗瘧有效單體的提純物質(zhì)，一種白色針晶，這就是首次現(xiàn)身的青蒿素。

然而，此時(shí)的青蒿素距離扮演真正的抗瘧新藥的角色還十分遙遠(yuǎn)，屠呦呦和小組成員可以說(shuō)是馬不停蹄，又開(kāi)始著手進(jìn)行化學(xué)分析，于1973年年初確定了青蒿素的分子式和分子量。當(dāng)時(shí)國(guó)際上有一種極權(quán)威的觀點(diǎn)，即治療瘧疾的藥物都含氮，可屠呦呦對(duì)青蒿素的測(cè)定卻發(fā)現(xiàn)其中沒(méi)有氮。

姜廷良研究員接受記者采訪時(shí)總結(jié)了屠呦呦的三個(gè)特質(zhì)，其中之一就是作風(fēng)嚴(yán)謹(jǐn)。為了證明化學(xué)分析的結(jié)果，屠呦呦又分別請(qǐng)中科院的化學(xué)所和醫(yī)學(xué)院的藥物所進(jìn)行了是否含氮的復(fù)核，結(jié)果與屠呦呦取得的結(jié)果是一致的。

青蒿素對(duì)治療瘧疾有效，又與此前治療瘧疾的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，這就足以說(shuō)明它是一種全新的藥物了。1978年，青蒿素抗瘧研究課題獲全國(guó)科學(xué)大會(huì)獎(jiǎng)。

從青蒿素到其衍生物雙氫青蒿素，從抗瘧效果到治療某些免疫性疾病，作為中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院的終身研究員兼首席研究員，屠呦呦研究探索的腳步一直沒(méi)有停止過(guò)。

2011年，美國(guó)拉斯克獎(jiǎng)將臨床研究獎(jiǎng)授予了屠呦呦個(gè)人，以表彰她“發(fā)現(xiàn)了青蒿素—一種治療瘧疾的藥物，在全球特別是發(fā)展中國(guó)家挽救了數(shù)百萬(wàn)人的生命”。拉斯克獎(jiǎng)有諾貝爾獎(jiǎng)的“風(fēng)向標(biāo)”之稱，因此引發(fā)了國(guó)人對(duì)屠呦呦獲諾貝爾獎(jiǎng)的期待。四年后，這一期待因?yàn)樗皠?chuàng)制新型抗瘧疾藥—青蒿素”變成了現(xiàn)實(shí)，可屠呦呦卻在座談會(huì)和接受媒體采訪時(shí)反復(fù)強(qiáng)調(diào)，這個(gè)獎(jiǎng)屬于科研團(tuán)隊(duì)中的每一個(gè)人，屬于中國(guó)科學(xué)家群體。