• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病的多中心臨床研究

    2015-11-07 06:08:44李誠讓楊雪源顧軍郝飛鄭敏郭在培鄭青山
    中華皮膚科雜志 2015年8期
    關鍵詞:中重度銀屑病受體

    李誠讓 楊雪源 顧軍 郝飛 鄭敏 郭在培 鄭青山

    ·論著·

    重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病的多中心臨床研究

    李誠讓 楊雪源 顧軍 郝飛 鄭敏 郭在培 鄭青山

    目的 評價用于重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病的安全性和療效。方法 采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥物平行對照的臨床研究。兩組中重度尋常性銀屑病患者均接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療,試驗組用藥商品名為安佰諾,對照組為益賽普。在治療前(W0)、治療第2周、第6周及治療后(療程12周)分別對各觀察指標進行評估記錄。結果 5個研究中心共入組病例180例,完成試驗174例,采用SAS統(tǒng)計軟件包,按分層分段方法產(chǎn)生隨機數(shù),其中試驗組88例,對照組86例。療后12周,全分析集(FAS)分析顯示,試驗組和對照組銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)(PASI)50、PASI75 的患者分別是 75.6%(68/90)、51.1%(46/90)和 82.2%(74/90)、50.0%(45/90),兩組差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05);試驗組PASI90達30.0%(27/90),高于對照組的16.7%(15/90),差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.472,P<0.05)。與藥物有關的不良反應包括轉氨酶升高、白細胞減少、上呼吸道感染、注射部位反應、尿常規(guī)異常、結核菌素純蛋白衍化物試驗異常等,兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.188,P>0.05)。不良反應一般程度較輕,未經(jīng)處理或經(jīng)相應治療均能恢復正常。結論 國產(chǎn)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病12周安全有效。

    銀屑病;生物制劑;隨機對照試驗;治療結果;藥物毒性;重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白

    腫瘤壞死因子α(TNF-α)在銀屑病發(fā)病機制中的作用明確,國內(nèi)外[1-3]已有重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療銀屑病關節(jié)炎及難治性銀屑病的報道,其療效顯著,起效快,安全性好。為了評價國產(chǎn)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(安佰諾)治療中重度銀屑病的療效和安全性,經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(藥物臨床試驗批件號:2010L00799)和中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院倫理委員會批準(批件號:2011臨審第013號),2012年2-12月對180例中重度銀屑病患者進行了多中心、隨機雙盲、陽性藥物對照的多中心平行臨床試驗。

    對象與方法

    一、病例選擇

    1.入選標準:門診患者年齡18~65歲,男女不限;中重度穩(wěn)定期斑塊狀銀屑病,確診時間至少為6個月以上;皮損面積占體表總面積10%以上,銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)(PASI)評分 ≥ 10;體重40~85 kg;受試者自愿參加此項研究并遵守研究規(guī)定,自愿簽署書面知情同意書。

    2.排除標準:紅皮病性、關節(jié)病性、滴狀或膿皰性銀屑??;乙型肝炎病毒表面抗原、丙型肝炎病毒抗體陽性;HIV抗體陽性;梅毒螺旋體明膠凝集試驗(TPPA)陽性;結核菌素純蛋白衍化物(PPD)試驗陽性(>5 mm);3個月內(nèi)發(fā)生過嚴重的難以控制的局部或全身急、慢性感染;既往有活動性結核或病史;有其他活動性皮膚疾病,影響病情評價;3個月內(nèi)接受過系統(tǒng)的高效價或大劑量糖皮質激素、維A酸類藥物、生物制劑(如人源化單克隆抗體)及免疫抑制劑等治療;2周內(nèi)曾接受過維生素D類、煤焦油等外用治療,光療;對研究藥物過敏,有對研究有影響的其他嚴重過敏史;肝、腎功能實驗室指標異常者,即ALT或AST高于正常值上限1.5倍,尿素氮、肌酐超出各中心正常值上限;靜脈血白細胞計數(shù) <4×109/L;有嚴重心、肝、肺、腎等重要臟器病變及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??;既往有惡性腫瘤病史或現(xiàn)癥患者,有其他免疫性疾病如紅斑狼瘡及家族史者;孕婦、哺乳期婦女、育齡期婦女尿妊娠試驗陽性,近期有生育愿望者;因其他情況研究者認為不宜參加本研究者。

    二、試驗藥物與治療方法

    1.試驗用藥:試驗藥和對照藥均是國產(chǎn)注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白,試驗藥商品名為安佰諾(浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),國藥準字S20150005),對照藥為益賽普(上海中信國健藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準字S20050058),均由浙江海正藥業(yè)股份有限公司免費提供。兩種受試藥物均為白色凍干粉針劑,12.5 mg/支。

    2.方法及療程:臨床試驗開始之前,所有藥物將按照隨機肓法的要求進行分裝,試驗藥和對照藥的規(guī)格、外包裝完全一致。各研究中心的藥物按隨機號分發(fā)記錄。試驗藥和對照藥的劑量、用藥方法和療程均完全相同。

    給藥方案:采用SAS統(tǒng)計軟件包,按分層分段方法產(chǎn)生隨機數(shù),將患者分為試驗組和對照組,兩組均每周2次皮下注射試驗藥物,每次2支共計25 mg,連續(xù)12周。新注射部位距原注射部位至少1 cm,有壓痛、擦傷、肌肉緊繃、外傷處及皮膚紅腫處不應注射。兩側皮下(大腿、腹部或上肢)輪換注射。患者需每周來院使用藥物及接受相應的檢查。試驗期間不得使用其他外用藥或口服藥,如確因其他疾病需合并用藥時,應在病例報告表中如實記錄。

    三、療效觀察和評估[3-6]

    1.觀察方法:研究者在治療前(W0)、治療第2、6周(W2、W6)及治療結束后(W12)分別對患者進行隨訪,評價臨床癥狀與體征。分別記錄皮損瘙癢程度、靶皮損面積變化以及靶皮損浸潤苔蘚樣變、丘疹、鱗屑/結痂,各項癥狀以0~3級評分。

    2.療效評估:①主要療效評價指標:PASI,比較治療結束后兩組達到PASI50、PASI75、PASI90患者的比例;②次要療效評價指標:皮膚病生活質量指數(shù)(DLQI)、醫(yī)師整體評分(PGA)、視覺模擬評分(VAS)、患者生活狀況的綜合評價(SF-36)。PGA分5 級[5]評估療效,0 為痊愈,1 為幾乎痊愈,2 為輕度,3為中度,4為重度。

    3.安全性評價:詳細記錄各種不良事件和不良反應病例,嚴重程度按照輕、中、重度進行評價,同時按肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關及肯定無關進行藥物的相關性因果分析;記錄對不良事件采取的措施及轉歸。

    4.研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析:采用SAS 9.2軟件分析。除非劣效檢驗外,一般統(tǒng)計檢驗均采用雙側檢驗,P≤0.05被認為差異有統(tǒng)計學意義。PASI應答率采用χ2檢驗或Fisher精確概率法比較組間差異,并計算組間差異單側95%的可信區(qū)間,根據(jù)δ=20%的非劣標準進行非劣效檢驗。DLQI、PGA、VAS、SF-36的實測值、變化值歷時性變化,采用t檢驗比較組間差異。PGA達到“痊愈”和“幾乎痊愈”的比例采用卡方檢驗或Fisher確切概率法比較組間差異。主要采用描述性統(tǒng)計分析評定藥物的安全性,發(fā)生率較高(>10%)的不良事件和不良反應的比較采用Fisher確切概率法,發(fā)生率較低的不良事件和不良反應僅用描述性統(tǒng)計。

    結 果

    一、一般資料

    本研究5家中心共篩選254例,實際入組180例,試驗組和對照組各90例。研究中因失訪和不符合入組條件而脫落和剔除的病例共6例,其中試驗組中因用藥依從性差、超過訪視時間窗1例、不符合入組條件(肝功能異常)1例;對照組中因用藥依從性差、超過訪視時間窗1例,失訪1例,因ALT持續(xù)升高和妊娠各退出1例。兩組性別、年齡、病期及療前癥狀體征積分等差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),具備可比性。

    二、療效評估

    全分析集(FAS)分析中,達 PASI50、PASI75、PASI90的患者隨著療程延長而增加(表1),用藥后各隨訪期達PASI50、PASI75的患者比例兩組間差異均無統(tǒng)計學意義。用藥后2、6周時達PASI90的患者比例兩組間差異均無統(tǒng)計學意義,療程結束后試驗組高于對照組(P<0.05)。

    治療12周,試驗組和對照組DLQI總評分、VAS評分和SF-36總評分的改善值差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12周后試驗組PGA幾乎痊愈率(FAS)為 41.6%(37/89),對照組為 26.4%(23/87),兩者差異有統(tǒng)計學意義(χ2=0.034,P < 0.05)。

    表1 重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病不同時間銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)(PASI)50、PASI75、PASI90的患者比例全分析集)[例(%)]

    三、安全性評估

    試驗過程中試驗組有32例(35.6%)發(fā)生不良事件,其中15例(16.7%)為不良反應;對照組有25例(27.8%)發(fā)生不良事件,其中9例(10.0%)為不良反應,不良事件發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.188,P>0.05)。兩組不良反應程度較輕,未經(jīng)處理或經(jīng)相應治療均能恢復正常。

    與藥物有關或可能有關的不良反應有:上呼吸道感染,試驗組有1例,對照組3例。對照組1例2次頭痛、心慌不良。試驗組2例3次注射部位反應不良事件,對照組有1例。白細胞減少試驗組有2例,對照組有1例。轉氨酶升高試驗組有5例,對照組有2例。PPD試驗異常試驗組2例,對照組2例;另外試驗組還出現(xiàn)3例尿常規(guī)異常,1例血糖異常升高。試驗過程中對照組有1例意外妊娠,與藥物無關。尚有數(shù)例胃腸道反應、骨骼關節(jié)痛、皮膚系統(tǒng)相關不良事件,研究者判斷與藥物無關。

    討 論

    目前,銀屑病被認為是一種由遺傳和環(huán)境因素相互作用所引起的主要由T淋巴細胞介導的自身免疫性疾?。?]。TNF-α是T細胞分泌的多種細胞因子之一,作為重要的早期炎癥細胞因子,能夠誘導角質形成細胞產(chǎn)生細胞間黏附分子(ICAM)-1、CD40及主要組織相容性抗原(MHC)類分子,激活JNK和核因子KB(NF-KB)信號通路,促進T淋巴細胞與角質形成細胞之間的相互作用,從而引起角質形成細胞內(nèi)角質蛋白表達模式的改變,導致角質形成細胞增殖、角化不全、表皮突延長、顆粒層消失、炎癥浸潤及微血管形成[8-9]?;趯@種免疫機制的了解,人們研發(fā)了一系列針對TNF-α多種靶向性生物制劑[10]。

    重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是由TNF-α受體P75胞外段二聚體和IgG1抗體Fc段組成的全人源性可溶性受體,可與TNF-α三聚體以1∶1的比例結合,使之喪失生物學活性,從而達到控制炎癥、阻斷病情進展的作用。1998年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白用于治療關節(jié)病性銀屑病,后于2004年5月批準治療中重度斑塊狀尋常性銀屑?。?1]。

    本臨床試驗采用兩種國產(chǎn)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度斑塊狀尋常性銀屑病。從療效上看,兩組均可從治療第2周起迅速改善患者的病情,觀察結束時,兩組達PASI50、PASI75的比例差異無統(tǒng)計學意義,試驗組達PASI90的比例顯著高于對照組。

    國外應用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(每周2次,每次25 mg,12周)治療銀屑病達 PASI75的比例為 30%~49%[12-15],本文中試驗組和對照組分別為51.1%和50.0%,略高于國外,這可能與國內(nèi)較少采取免疫抑制劑治療、參與藥物試驗的患者對系統(tǒng)治療的敏感性高以及國內(nèi)患者體重較輕有關[16]。

    安全性方面,試驗組不良反應發(fā)生率為16.7%,對照組為10.0%,除1例出現(xiàn)嚴重不良事件(意外妊娠,與藥物無關),兩組不良反應多為輕度,大多未經(jīng)治療即自行恢復。薈萃分析顯示,發(fā)生嚴重心血管意外或腫瘤的概率較低,與采用傳統(tǒng)治療的患者差異無統(tǒng)計學意義[17-18]。

    國產(chǎn)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病安全有效。盡管如此,短期臨床試驗不能發(fā)現(xiàn)罕見的遠期不良反應,應對銀屑病生物治療的安全性進行持續(xù)監(jiān)測。

    [1] Maneiro JR,Salgado E,Gomez-Reino JJ.Immunogenicity of monoclonal antibodies against tumor necrosis factor used in chronic immune-mediated inflammatory conditions:systematic review and meta-analysis[J].JAMA Intern Med,2013,173(15):1416-1428.

    [2]黃瓊,楊勤萍,方栩,等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療尋常性銀屑病多中心、隨機、雙盲試驗[J].中華皮膚科雜志,2007,40(11):655-658.

    [3]楊毅,王斯璐,張明慧,等.依那西普治療銀屑病的療效[J].中華皮膚科雜志,2013,46(3):187-188.

    [4] Feldman SR,Krueger GG.Psoriasis assessment tools in clinical trials[J].Ann Rheum Dis,2005,64 Suppl 2:ii65-73.

    [5] van de Kerkhof PC,Kragballe K,Austad J,et al.Psoriasis:severity assessment in clinical practice.Conclusions from workshop discussions and a prospective multicentre survey of psoriasis severity[J].Eur J Dermatol,2006,16(2):167-171.

    [6] Robinson A,Kardos M,Kimball AB.Physician Global Assessment(PGA)and Psoriasis Area and Severity Index (PASI):why do both?A systematic analysis of randomized controlled trials of biologic agents for moderate to severe plaque psoriasis[J].J Am Acad Dermatol,2012,66(3):369-375.

    [7] Cai Y,Fleming C,Yan J.New insights of T cells in the pathogenesis of psoriasis [J].Cell Mol Immunol,2012,9(4):302-309.

    [8] Haase I,Hobbs RM,Romero MR,et al.A role for mitogenactivated protein kinase activation by integrins in the pathogenesis of psoriasis[J].J Clin Invest,2001,108(4):527-536.

    [9] Goldenstein-Schainberg C,Favarato MH,Ranza R.Current and relevant concepts in psoriatic arthritis[J].Rev Bras Reumatol,2012,52(1):98-106.

    [10] Gottlieb AB,Bos JD.Recombinantly engineered human proteins:transforming the treatment of psoriasis[J].Clin Immunol,2002,105(2):105-116.

    [11] Rich SJ,Bello-Quintero CE.Advancements in the treatment of psoriasis:role of biologic agents[J].J Manag Care Pharm,2004,10(4):318-325.

    [12] Kim IH,West CE,Kwatra SG,et al.Comparative efficacy of biologics in psoriasis:a review[J].Am J Clin Dermatol,2012,13(6):365-374.

    [13] Papp KA,Tyring S,Lahfa M,et al.A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis:safety,efficacy,and effect of dose reduction[J].Br J Dermatol,2005,152(6):1304-1312.

    [14] Gottlieb AB,Matheson RT,Lowe N,et al.A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis[J].Arch Dermatol,2003,139(12):1627-1632.

    [15] Leonardi CL,Powers JL,Matheson RT,et al.Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis[J].N Engl J Med,2003,349(21):2014-2022.

    [16] Clark L,Lebwohl M.The effect of weight on the efficacy of biologic therapy in patients with psoriasis [J].J Am Acad Dermatol,2008,58(3):443-446.

    [17] Ryan C,Leonardi CL,Krueger JG,et al.Association between biologic therapies for chronic plaque psoriasis and cardiovascular events:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].JAMA,2011,306(8):864-871.

    [18] Smith CH,Anstey AV,Barker JN,et al.British Association of Dermatologists′guidelines for biologic interventions for psoriasis 2009[J].Br J Dermatol,2009,161(5):987-1019.

    皮膚科原料藥等供應消息

    西安大唐醫(yī)藥銷售有限公司化工原料部常年供應皮膚性病科藥用輔料、各種性病病原體檢測試劑盒,最新醫(yī)用圖書、包裝材料等,品種齊全,價格低廉。為了回饋新老客戶對本公司的支持與關懷,定期舉辦制劑技術專業(yè)培訓,常年免費技術咨詢。顧偉程教授主編的《精編皮膚病學》一書,介紹我國常見皮膚病千余種,為適應臨床醫(yī)師需要詳盡收錄相關治療方法,32開本攜帶方便,每冊定價90元。歡迎來電、來函。電話:029-86265583,13991328466,地址:西安市北關正街33號,郵編710014,聯(lián)系人:李永靖、羅廣林,Email:lglzsj@163.com,QQ:406576437,778069730。

    Recombinant human tumor necrosis factor receptor typeⅡ-IgG Fc fusion protein for the treatment of moderate to severe psoriasis vulgaris:a multicenter,randomized,parallel-group,controlled clinical trial

    Li Chengrang*,Yang Xueyuan,Gu Jun,Hao Fei,Zheng Min,Guo Zaipei,Zheng Qingshan.*Hospital of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

    ObjectiveTo evaluate the safety and efficacy of a domestic recombinant human tumor necrosis factor receptor typeⅡ-IgG Fc fusion protein (rhTNFR-Fc)for the treatment of moderate to severe psoriasis vulgaris.MethodsA multicenter,randomized,double blind,parallel-group,positive drug-controlled clinical trial was conducted.According to random numbers generated by a hierarchical segmentation method using the SAS 9.2 software,patients with moderate to severe psoriasis vulgaris were randomly divided into two groups to be injected with two kinds of domestic rhTNFR-Fc under the trade names of Anbainuo(test group)and Yisaipu(control group)respectively at a dose of 25 mg twice a week for 12 consecutive weeks.The primary endpoint was the proportion of patients achieving a 50%,75%and 90%reduction in psoriasis area and severity index(PASI50,PASI75 and PASI90)at week 2,6 and 12 after initiation of the treatment.Adverse reactions were also recorded.Statistical analysis was carried out by using the chi-square test,Fisher′s exact test,two-samplet-test,and noninferiority trials with the software SAS 9.2.ResultsA total of 180 patients were enrolled in this study from 5 centers,and 174 completed this trial,of whom,88 were assigned to the test group and 86 to the control group.Analysis of the full analysis set (FAS)revealed no significant differences in PASI50(75.6%(68/90)vs.82.2%(74/90),P > 0.05)or PASI75(51.1%(46/90)vs.50.0%(45/90),P > 0.05)between the test group and control group,but a significant increase in PASI90 in the test group compared with the control group (30.0% (27/90)vs.16.7% (15/90),χ2=4.472,P<0.05)at week 12.Drug-related adverse reactions included elevation of transaminases,leukopenia,upper respiratory infections,injection-site reactions,abnormalities in urine routine test and purified protein derivative(PPD)skin test results,etc.There was no significant difference between the two groups in the incidence rate of adverse reactions(χ2=0.188,P > 0.05),most of which were mild,and subsided spontaneously or after appropriate treatment.Conclusion The domestic rhTNFR-Fc(trade name:Anbainuo)25 mg twice a week for 12 weeks is effective and safe for the treatment of moderate to severe psoriasisvulgaris.

    Psoriasis;Biological agents;Randomized controlled trials;Treatment outcome;Drug toxicity;Recombinant human tumor necrosis factor receptor typeⅡ-antibody fusion protein

    Yang Xueyuan,Email:yangxueyuan@medmail.com.cn

    作者單位:210042南京,中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院皮膚病醫(yī)院(李誠讓、楊雪源);上海長海醫(yī)院皮膚科(顧軍);第三軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院皮膚科(郝飛);浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院皮膚科(鄭敏);四川大學華西醫(yī)院皮膚科(郭在培);上海中醫(yī)藥大學藥物臨床研究中心(鄭青山)

    10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.08.007

    楊雪源,Email:yangxueyuan@medmail.com.cn

    2015-05-30)

    (本文編輯:尚淑賢)

    猜你喜歡
    中重度銀屑病受體
    尋常型銀屑病治驗1則
    探討Scarf截骨術治療中重度拇外翻的療效
    中重度宮腔粘連術后預防宮腔粘連的臨床分析
    Toll樣受體在胎膜早破新生兒宮內(nèi)感染中的臨床意義
    2,2’,4,4’-四溴聯(lián)苯醚對視黃醛受體和雌激素受體的影響
    尋常型銀屑病合并手指Bowen病一例
    中重度頸脊髓壓迫患者術前術后MRI研究
    鈣泊三醇倍他米松軟膏在銀屑病治療中的應用
    妊娠與銀屑病
    Ustekinuma b 治療中重度斑塊狀銀屑病的系統(tǒng)評價
    新久久久久国产一级毛片| e午夜精品久久久久久久| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 国产精品 国内视频| 亚洲av日韩在线播放| 午夜福利乱码中文字幕| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 免费黄网站久久成人精品| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 亚洲欧美一区二区三区久久| 9191精品国产免费久久| 大片免费播放器 马上看| 亚洲综合精品二区| 亚洲精品久久午夜乱码| 日本爱情动作片www.在线观看| 天堂8中文在线网| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| xxx大片免费视频| 国产成人91sexporn| 亚洲av中文av极速乱| 亚洲成人av在线免费| 久久女婷五月综合色啪小说| 男女床上黄色一级片免费看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚洲成人国产一区在线观看 | 女性被躁到高潮视频| 免费观看性生交大片5| 亚洲国产精品一区三区| 丰满迷人的少妇在线观看| 国产人伦9x9x在线观看| 黑人猛操日本美女一级片| 丰满乱子伦码专区| 久久久精品94久久精品| 国产一区亚洲一区在线观看| 大码成人一级视频| 一边亲一边摸免费视频| 国产成人欧美在线观看 | 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产又爽黄色视频| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 男女午夜视频在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 91精品国产国语对白视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 校园人妻丝袜中文字幕| 激情五月婷婷亚洲| 多毛熟女@视频| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产精品免费大片| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲欧洲日产国产| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲av福利一区| xxx大片免费视频| 午夜激情久久久久久久| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 日本欧美国产在线视频| 大片免费播放器 马上看| 色播在线永久视频| 久久97久久精品| 日日摸夜夜添夜夜爱| 丝袜美足系列| 9191精品国产免费久久| 最近手机中文字幕大全| 亚洲精品日本国产第一区| 一二三四在线观看免费中文在| 国产精品99久久99久久久不卡 | 国产成人精品久久久久久| 天天添夜夜摸| 性高湖久久久久久久久免费观看| 久久女婷五月综合色啪小说| 成人免费观看视频高清| 欧美日韩综合久久久久久| 精品国产乱码久久久久久男人| 午夜福利网站1000一区二区三区| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 99久久99久久久精品蜜桃| 久久韩国三级中文字幕| 国产成人a∨麻豆精品| 亚洲欧美一区二区三区久久| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 在现免费观看毛片| 久热爱精品视频在线9| 欧美成人午夜精品| 国产一级毛片在线| av在线app专区| 一级爰片在线观看| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲第一av免费看| 一区福利在线观看| 国产不卡av网站在线观看| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 国产成人精品在线电影| 免费观看人在逋| 亚洲国产av影院在线观看| 高清在线视频一区二区三区| videosex国产| 精品卡一卡二卡四卡免费| 一级片'在线观看视频| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 欧美精品亚洲一区二区| 国产精品嫩草影院av在线观看| 人人澡人人妻人| 男女免费视频国产| 国产精品.久久久| 免费黄网站久久成人精品| 热re99久久精品国产66热6| 狂野欧美激情性bbbbbb| 人人澡人人妻人| 七月丁香在线播放| 一区二区av电影网| 人人妻人人澡人人看| 国产在线视频一区二区| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 蜜桃在线观看..| 热re99久久精品国产66热6| 国产精品国产三级国产专区5o| 曰老女人黄片| 精品少妇久久久久久888优播| 亚洲国产av新网站| 日韩精品有码人妻一区| 十分钟在线观看高清视频www| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 99精国产麻豆久久婷婷| av在线app专区| 国产精品三级大全| 亚洲一区二区三区欧美精品| 男女下面插进去视频免费观看| 黄频高清免费视频| 十八禁网站网址无遮挡| 另类亚洲欧美激情| 日韩欧美三级三区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 亚洲,欧美精品.| 午夜两性在线视频| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 九色亚洲精品在线播放| 咕卡用的链子| 黑人操中国人逼视频| 一区二区三区国产精品乱码| 大码成人一级视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产麻豆成人av免费视频| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 极品教师在线免费播放| 香蕉丝袜av| av超薄肉色丝袜交足视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| av欧美777| 亚洲色图av天堂| 久久精品国产综合久久久| 国内精品久久久久精免费| 脱女人内裤的视频| 老司机午夜十八禁免费视频| x7x7x7水蜜桃| av片东京热男人的天堂| 久久精品国产亚洲av高清一级| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产精品一区二区精品视频观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 欧美亚洲日本最大视频资源| 黄色 视频免费看| 午夜福利高清视频| 欧美性长视频在线观看| 一区二区三区激情视频| 一级a爱片免费观看的视频| 超碰成人久久| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 日韩精品免费视频一区二区三区| 91成年电影在线观看| а√天堂www在线а√下载| 国产成人影院久久av| 操美女的视频在线观看| 黄色丝袜av网址大全| 久久青草综合色| 天天一区二区日本电影三级 | 亚洲五月天丁香| 日韩高清综合在线| x7x7x7水蜜桃| 欧美大码av| 国产精品国产高清国产av| 欧美激情久久久久久爽电影 | 香蕉国产在线看| 亚洲欧美精品综合久久99| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 热re99久久国产66热| 久久香蕉精品热| 日韩成人在线观看一区二区三区| 欧美激情 高清一区二区三区| 久久久国产精品麻豆| a级毛片在线看网站| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 看免费av毛片| 丁香六月欧美| 国产精品免费视频内射| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 日韩欧美三级三区| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 69av精品久久久久久| 99久久国产精品久久久| 日韩欧美国产在线观看| 国产片内射在线| 成人精品一区二区免费| 免费无遮挡裸体视频| 大型黄色视频在线免费观看| 国产在线观看jvid| 99在线人妻在线中文字幕| 电影成人av| 99久久国产精品久久久| 黄片播放在线免费| 男男h啪啪无遮挡| 欧美成人午夜精品| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 18禁国产床啪视频网站| 嫩草影院精品99| 可以在线观看的亚洲视频| 日韩欧美在线二视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 午夜福利一区二区在线看| 少妇被粗大的猛进出69影院| 久久中文字幕人妻熟女| 国产熟女午夜一区二区三区| 成人18禁在线播放| 国产精品野战在线观看| 动漫黄色视频在线观看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 欧美日韩乱码在线| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲欧美激情综合另类| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲色图av天堂| 99re在线观看精品视频| 长腿黑丝高跟| 嫁个100分男人电影在线观看| 国产成人欧美在线观看| 久久久久久久久中文| 亚洲av五月六月丁香网| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 9色porny在线观看| 亚洲最大成人中文| 国产午夜福利久久久久久| 精品一品国产午夜福利视频| 免费观看人在逋| 亚洲五月婷婷丁香| 色av中文字幕| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 欧美国产精品va在线观看不卡| 亚洲 国产 在线| 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲av电影在线进入| 制服诱惑二区| xxx96com| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| av有码第一页| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 日韩欧美在线二视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 成人av一区二区三区在线看| 丰满的人妻完整版| 最近最新中文字幕大全免费视频| 丝袜人妻中文字幕| 香蕉丝袜av| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 禁无遮挡网站| 美女 人体艺术 gogo| 人妻久久中文字幕网| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 久久人妻福利社区极品人妻图片| 一级,二级,三级黄色视频| 精品日产1卡2卡| 欧美日韩精品网址| 国产免费av片在线观看野外av| 黄片大片在线免费观看| 精品久久久久久成人av| 一级a爱视频在线免费观看| 国产精品久久久久久精品电影 | 青草久久国产| 久久青草综合色| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 老汉色av国产亚洲站长工具| 精品无人区乱码1区二区| 免费在线观看日本一区| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲人成77777在线视频| 亚洲免费av在线视频| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 成人免费观看视频高清| 欧美黄色淫秽网站| 99久久99久久久精品蜜桃| 久久欧美精品欧美久久欧美| 日韩视频一区二区在线观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 精品国产国语对白av| 波多野结衣av一区二区av| 色播亚洲综合网| 成人18禁在线播放| 国产成人欧美| 国产精品二区激情视频| 国产国语露脸激情在线看| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 亚洲国产欧美一区二区综合| 日本在线视频免费播放| 在线观看www视频免费| 国产黄a三级三级三级人| 欧美乱妇无乱码| 午夜日韩欧美国产| 啦啦啦免费观看视频1| 国产精品 国内视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产一区二区三区综合在线观看| 一级作爱视频免费观看| 久久久久久久久中文| 亚洲全国av大片| 欧美激情高清一区二区三区| 人妻久久中文字幕网| 一二三四在线观看免费中文在| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 大型av网站在线播放| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 在线观看免费视频日本深夜| 99精品欧美一区二区三区四区| 视频在线观看一区二区三区| 精品久久久久久久久久免费视频| 黄色 视频免费看| 嫩草影院精品99| 极品人妻少妇av视频| 美女国产高潮福利片在线看| 国产精品,欧美在线| 午夜精品久久久久久毛片777| www.精华液| 久久精品91蜜桃| 国产一区二区在线av高清观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 成人国产综合亚洲| 国产成人精品无人区| 久久影院123| 999久久久精品免费观看国产| 国产亚洲欧美在线一区二区| 欧美丝袜亚洲另类 | 91大片在线观看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 老司机深夜福利视频在线观看| 一进一出好大好爽视频| 久久香蕉激情| 又黄又粗又硬又大视频| 午夜福利欧美成人| 日韩大码丰满熟妇| 日日爽夜夜爽网站| 搡老岳熟女国产| av网站免费在线观看视频| 中文字幕久久专区| 好男人电影高清在线观看| 1024视频免费在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产真人三级小视频在线观看| 免费搜索国产男女视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 999精品在线视频| 国产伦人伦偷精品视频| 国产亚洲欧美98| 咕卡用的链子| 国产私拍福利视频在线观看| 免费看十八禁软件| 国产成人av激情在线播放| 欧美+亚洲+日韩+国产| 在线观看午夜福利视频| 国产在线精品亚洲第一网站| 又紧又爽又黄一区二区| 久久久水蜜桃国产精品网| 又大又爽又粗| 久久人妻av系列| 成人欧美大片| 啦啦啦免费观看视频1| 久久久久久久久久久久大奶| 九色国产91popny在线| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲精华国产精华精| xxx96com| 国产在线观看jvid| 国产高清有码在线观看视频 | 亚洲精品国产区一区二| 99国产综合亚洲精品| 久久久国产成人精品二区| 国产精品免费视频内射| 亚洲中文av在线| 久久久国产成人免费| 午夜福利成人在线免费观看| 一区二区三区激情视频| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲成人国产一区在线观看| 可以在线观看的亚洲视频| 欧美激情久久久久久爽电影 | 欧美最黄视频在线播放免费| 神马国产精品三级电影在线观看 | 又黄又爽又免费观看的视频| 精品乱码久久久久久99久播| 一区二区三区精品91| 99久久99久久久精品蜜桃| 一进一出好大好爽视频| 久久这里只有精品19| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 淫秽高清视频在线观看| 很黄的视频免费| 一级a爱视频在线免费观看| av有码第一页| 亚洲国产精品久久男人天堂| 欧美+亚洲+日韩+国产| 大陆偷拍与自拍| 黑人欧美特级aaaaaa片| 最好的美女福利视频网| 久久性视频一级片| 欧美性长视频在线观看| 国产精品二区激情视频| 国产成人av教育| 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲中文av在线| 大码成人一级视频| 身体一侧抽搐| 变态另类丝袜制服| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 最近最新免费中文字幕在线| 国产成人精品久久二区二区免费| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 69精品国产乱码久久久| 国产精品98久久久久久宅男小说| or卡值多少钱| 91老司机精品| 亚洲自拍偷在线| 后天国语完整版免费观看| 激情在线观看视频在线高清| 午夜福利免费观看在线| 午夜免费鲁丝| 成人三级黄色视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 久久国产精品影院| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 久久 成人 亚洲| 午夜a级毛片| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 久久香蕉精品热| 国产高清有码在线观看视频 | 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 热re99久久国产66热| 宅男免费午夜| 校园春色视频在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 满18在线观看网站| 日日爽夜夜爽网站| 国产成年人精品一区二区| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 女警被强在线播放| 亚洲精品在线美女| 国产成人精品久久二区二区91| 丝袜美足系列| 男女床上黄色一级片免费看| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲国产看品久久| 午夜老司机福利片| 亚洲一区中文字幕在线| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 91老司机精品| 亚洲片人在线观看| 最新在线观看一区二区三区| 午夜视频精品福利| 男人的好看免费观看在线视频 | 国产精华一区二区三区| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 黄片小视频在线播放| 亚洲avbb在线观看| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 久久中文看片网| 国产亚洲欧美精品永久| 大型黄色视频在线免费观看| 免费看十八禁软件| 不卡av一区二区三区| 精品久久久久久久毛片微露脸| 欧美一级毛片孕妇| 好男人电影高清在线观看| 国产av又大| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲av第一区精品v没综合| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产三级黄色录像| 十分钟在线观看高清视频www| 大型黄色视频在线免费观看| 国产精华一区二区三区| 国语自产精品视频在线第100页| 国产精品日韩av在线免费观看 | 深夜精品福利| 欧美丝袜亚洲另类 | 国产熟女xx| 啦啦啦 在线观看视频| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲国产精品999在线| 99久久精品国产亚洲精品| 91字幕亚洲| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 在线观看舔阴道视频| 国产午夜精品久久久久久| 国产精品 欧美亚洲| 自线自在国产av| 禁无遮挡网站| 亚洲色图av天堂| 欧美激情极品国产一区二区三区| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 一本久久中文字幕| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 91在线观看av| 久久中文字幕一级| 久久青草综合色| 99国产精品免费福利视频| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲男人天堂网一区| 两个人看的免费小视频| 欧美午夜高清在线| 久久热在线av| 久久婷婷人人爽人人干人人爱 | 巨乳人妻的诱惑在线观看| www国产在线视频色| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 成年女人毛片免费观看观看9| 男人舔女人的私密视频| 日韩有码中文字幕| 国产精品99久久99久久久不卡| 久久亚洲真实| 少妇 在线观看| 亚洲人成电影观看| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 禁无遮挡网站| 一进一出抽搐gif免费好疼| 国产成人av教育| 国产午夜福利久久久久久| 一级作爱视频免费观看| 少妇粗大呻吟视频| 午夜福利视频1000在线观看 | 成年人黄色毛片网站| 999精品在线视频| 免费看十八禁软件| 女同久久另类99精品国产91| 国产成人影院久久av| 一级a爱视频在线免费观看| 亚洲人成电影观看| 国产一区二区三区视频了| 久久九九热精品免费| 欧美日韩精品网址| 视频在线观看一区二区三区| 757午夜福利合集在线观看| 男女之事视频高清在线观看| 欧美国产精品va在线观看不卡| 国产av精品麻豆| 国产成+人综合+亚洲专区| 精品国产乱码久久久久久男人| 波多野结衣巨乳人妻| videosex国产| 9191精品国产免费久久| 嫩草影院精品99| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 欧美日本中文国产一区发布| 国产精品电影一区二区三区| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 午夜福利成人在线免费观看| 美女免费视频网站| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 大型黄色视频在线免费观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲成人精品中文字幕电影| 日韩有码中文字幕| 日韩精品青青久久久久久| 久久这里只有精品19| 欧美日本亚洲视频在线播放| 久久草成人影院| 一级a爱片免费观看的视频| 婷婷丁香在线五月| 男人舔女人下体高潮全视频| 久久影院123| 久久香蕉国产精品| 91国产中文字幕| 日韩中文字幕欧美一区二区| www.999成人在线观看| 日韩欧美国产在线观看| 1024香蕉在线观看| 中文字幕av电影在线播放| av欧美777| 国产精品久久电影中文字幕| 国产成人系列免费观看| 久久草成人影院| 久久久久亚洲av毛片大全| 亚洲精品久久国产高清桃花| 动漫黄色视频在线观看| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 一区二区三区高清视频在线| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 看黄色毛片网站| 欧美日韩乱码在线| 老司机在亚洲福利影院| 18美女黄网站色大片免费观看| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 后天国语完整版免费观看| 动漫黄色视频在线观看|