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    重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病的多中心臨床研究

    2015-11-07 06:08:44李誠讓楊雪源顧軍郝飛鄭敏郭在培鄭青山
    中華皮膚科雜志 2015年8期
    關鍵詞:中重度銀屑病受體

    李誠讓 楊雪源 顧軍 郝飛 鄭敏 郭在培 鄭青山

    ·論著·

    重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病的多中心臨床研究

    李誠讓 楊雪源 顧軍 郝飛 鄭敏 郭在培 鄭青山

    目的 評價用于重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病的安全性和療效。方法 采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥物平行對照的臨床研究。兩組中重度尋常性銀屑病患者均接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療,試驗組用藥商品名為安佰諾,對照組為益賽普。在治療前(W0)、治療第2周、第6周及治療后(療程12周)分別對各觀察指標進行評估記錄。結果 5個研究中心共入組病例180例,完成試驗174例,采用SAS統(tǒng)計軟件包,按分層分段方法產(chǎn)生隨機數(shù),其中試驗組88例,對照組86例。療后12周,全分析集(FAS)分析顯示,試驗組和對照組銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)(PASI)50、PASI75 的患者分別是 75.6%(68/90)、51.1%(46/90)和 82.2%(74/90)、50.0%(45/90),兩組差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05);試驗組PASI90達30.0%(27/90),高于對照組的16.7%(15/90),差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.472,P<0.05)。與藥物有關的不良反應包括轉氨酶升高、白細胞減少、上呼吸道感染、注射部位反應、尿常規(guī)異常、結核菌素純蛋白衍化物試驗異常等,兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.188,P>0.05)。不良反應一般程度較輕,未經(jīng)處理或經(jīng)相應治療均能恢復正常。結論 國產(chǎn)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病12周安全有效。

    銀屑病;生物制劑;隨機對照試驗;治療結果;藥物毒性;重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白

    腫瘤壞死因子α(TNF-α)在銀屑病發(fā)病機制中的作用明確,國內(nèi)外[1-3]已有重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療銀屑病關節(jié)炎及難治性銀屑病的報道,其療效顯著,起效快,安全性好。為了評價國產(chǎn)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(安佰諾)治療中重度銀屑病的療效和安全性,經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(藥物臨床試驗批件號:2010L00799)和中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院倫理委員會批準(批件號:2011臨審第013號),2012年2-12月對180例中重度銀屑病患者進行了多中心、隨機雙盲、陽性藥物對照的多中心平行臨床試驗。

    對象與方法

    一、病例選擇

    1.入選標準:門診患者年齡18~65歲,男女不限;中重度穩(wěn)定期斑塊狀銀屑病,確診時間至少為6個月以上;皮損面積占體表總面積10%以上,銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)(PASI)評分 ≥ 10;體重40~85 kg;受試者自愿參加此項研究并遵守研究規(guī)定,自愿簽署書面知情同意書。

    2.排除標準:紅皮病性、關節(jié)病性、滴狀或膿皰性銀屑??;乙型肝炎病毒表面抗原、丙型肝炎病毒抗體陽性;HIV抗體陽性;梅毒螺旋體明膠凝集試驗(TPPA)陽性;結核菌素純蛋白衍化物(PPD)試驗陽性(>5 mm);3個月內(nèi)發(fā)生過嚴重的難以控制的局部或全身急、慢性感染;既往有活動性結核或病史;有其他活動性皮膚疾病,影響病情評價;3個月內(nèi)接受過系統(tǒng)的高效價或大劑量糖皮質激素、維A酸類藥物、生物制劑(如人源化單克隆抗體)及免疫抑制劑等治療;2周內(nèi)曾接受過維生素D類、煤焦油等外用治療,光療;對研究藥物過敏,有對研究有影響的其他嚴重過敏史;肝、腎功能實驗室指標異常者,即ALT或AST高于正常值上限1.5倍,尿素氮、肌酐超出各中心正常值上限;靜脈血白細胞計數(shù) <4×109/L;有嚴重心、肝、肺、腎等重要臟器病變及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??;既往有惡性腫瘤病史或現(xiàn)癥患者,有其他免疫性疾病如紅斑狼瘡及家族史者;孕婦、哺乳期婦女、育齡期婦女尿妊娠試驗陽性,近期有生育愿望者;因其他情況研究者認為不宜參加本研究者。

    二、試驗藥物與治療方法

    1.試驗用藥:試驗藥和對照藥均是國產(chǎn)注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白,試驗藥商品名為安佰諾(浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),國藥準字S20150005),對照藥為益賽普(上海中信國健藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準字S20050058),均由浙江海正藥業(yè)股份有限公司免費提供。兩種受試藥物均為白色凍干粉針劑,12.5 mg/支。

    2.方法及療程:臨床試驗開始之前,所有藥物將按照隨機肓法的要求進行分裝,試驗藥和對照藥的規(guī)格、外包裝完全一致。各研究中心的藥物按隨機號分發(fā)記錄。試驗藥和對照藥的劑量、用藥方法和療程均完全相同。

    給藥方案:采用SAS統(tǒng)計軟件包,按分層分段方法產(chǎn)生隨機數(shù),將患者分為試驗組和對照組,兩組均每周2次皮下注射試驗藥物,每次2支共計25 mg,連續(xù)12周。新注射部位距原注射部位至少1 cm,有壓痛、擦傷、肌肉緊繃、外傷處及皮膚紅腫處不應注射。兩側皮下(大腿、腹部或上肢)輪換注射。患者需每周來院使用藥物及接受相應的檢查。試驗期間不得使用其他外用藥或口服藥,如確因其他疾病需合并用藥時,應在病例報告表中如實記錄。

    三、療效觀察和評估[3-6]

    1.觀察方法:研究者在治療前(W0)、治療第2、6周(W2、W6)及治療結束后(W12)分別對患者進行隨訪,評價臨床癥狀與體征。分別記錄皮損瘙癢程度、靶皮損面積變化以及靶皮損浸潤苔蘚樣變、丘疹、鱗屑/結痂,各項癥狀以0~3級評分。

    2.療效評估:①主要療效評價指標:PASI,比較治療結束后兩組達到PASI50、PASI75、PASI90患者的比例;②次要療效評價指標:皮膚病生活質量指數(shù)(DLQI)、醫(yī)師整體評分(PGA)、視覺模擬評分(VAS)、患者生活狀況的綜合評價(SF-36)。PGA分5 級[5]評估療效,0 為痊愈,1 為幾乎痊愈,2 為輕度,3為中度,4為重度。

    3.安全性評價:詳細記錄各種不良事件和不良反應病例,嚴重程度按照輕、中、重度進行評價,同時按肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關及肯定無關進行藥物的相關性因果分析;記錄對不良事件采取的措施及轉歸。

    4.研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析:采用SAS 9.2軟件分析。除非劣效檢驗外,一般統(tǒng)計檢驗均采用雙側檢驗,P≤0.05被認為差異有統(tǒng)計學意義。PASI應答率采用χ2檢驗或Fisher精確概率法比較組間差異,并計算組間差異單側95%的可信區(qū)間,根據(jù)δ=20%的非劣標準進行非劣效檢驗。DLQI、PGA、VAS、SF-36的實測值、變化值歷時性變化,采用t檢驗比較組間差異。PGA達到“痊愈”和“幾乎痊愈”的比例采用卡方檢驗或Fisher確切概率法比較組間差異。主要采用描述性統(tǒng)計分析評定藥物的安全性,發(fā)生率較高(>10%)的不良事件和不良反應的比較采用Fisher確切概率法,發(fā)生率較低的不良事件和不良反應僅用描述性統(tǒng)計。

    結 果

    一、一般資料

    本研究5家中心共篩選254例,實際入組180例,試驗組和對照組各90例。研究中因失訪和不符合入組條件而脫落和剔除的病例共6例,其中試驗組中因用藥依從性差、超過訪視時間窗1例、不符合入組條件(肝功能異常)1例;對照組中因用藥依從性差、超過訪視時間窗1例,失訪1例,因ALT持續(xù)升高和妊娠各退出1例。兩組性別、年齡、病期及療前癥狀體征積分等差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),具備可比性。

    二、療效評估

    全分析集(FAS)分析中,達 PASI50、PASI75、PASI90的患者隨著療程延長而增加(表1),用藥后各隨訪期達PASI50、PASI75的患者比例兩組間差異均無統(tǒng)計學意義。用藥后2、6周時達PASI90的患者比例兩組間差異均無統(tǒng)計學意義,療程結束后試驗組高于對照組(P<0.05)。

    治療12周,試驗組和對照組DLQI總評分、VAS評分和SF-36總評分的改善值差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12周后試驗組PGA幾乎痊愈率(FAS)為 41.6%(37/89),對照組為 26.4%(23/87),兩者差異有統(tǒng)計學意義(χ2=0.034,P < 0.05)。

    表1 重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病不同時間銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)(PASI)50、PASI75、PASI90的患者比例全分析集)[例(%)]

    三、安全性評估

    試驗過程中試驗組有32例(35.6%)發(fā)生不良事件,其中15例(16.7%)為不良反應;對照組有25例(27.8%)發(fā)生不良事件,其中9例(10.0%)為不良反應,不良事件發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.188,P>0.05)。兩組不良反應程度較輕,未經(jīng)處理或經(jīng)相應治療均能恢復正常。

    與藥物有關或可能有關的不良反應有:上呼吸道感染,試驗組有1例,對照組3例。對照組1例2次頭痛、心慌不良。試驗組2例3次注射部位反應不良事件,對照組有1例。白細胞減少試驗組有2例,對照組有1例。轉氨酶升高試驗組有5例,對照組有2例。PPD試驗異常試驗組2例,對照組2例;另外試驗組還出現(xiàn)3例尿常規(guī)異常,1例血糖異常升高。試驗過程中對照組有1例意外妊娠,與藥物無關。尚有數(shù)例胃腸道反應、骨骼關節(jié)痛、皮膚系統(tǒng)相關不良事件,研究者判斷與藥物無關。

    討 論

    目前,銀屑病被認為是一種由遺傳和環(huán)境因素相互作用所引起的主要由T淋巴細胞介導的自身免疫性疾?。?]。TNF-α是T細胞分泌的多種細胞因子之一,作為重要的早期炎癥細胞因子,能夠誘導角質形成細胞產(chǎn)生細胞間黏附分子(ICAM)-1、CD40及主要組織相容性抗原(MHC)類分子,激活JNK和核因子KB(NF-KB)信號通路,促進T淋巴細胞與角質形成細胞之間的相互作用,從而引起角質形成細胞內(nèi)角質蛋白表達模式的改變,導致角質形成細胞增殖、角化不全、表皮突延長、顆粒層消失、炎癥浸潤及微血管形成[8-9]?;趯@種免疫機制的了解,人們研發(fā)了一系列針對TNF-α多種靶向性生物制劑[10]。

    重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是由TNF-α受體P75胞外段二聚體和IgG1抗體Fc段組成的全人源性可溶性受體,可與TNF-α三聚體以1∶1的比例結合,使之喪失生物學活性,從而達到控制炎癥、阻斷病情進展的作用。1998年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白用于治療關節(jié)病性銀屑病,后于2004年5月批準治療中重度斑塊狀尋常性銀屑?。?1]。

    本臨床試驗采用兩種國產(chǎn)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度斑塊狀尋常性銀屑病。從療效上看,兩組均可從治療第2周起迅速改善患者的病情,觀察結束時,兩組達PASI50、PASI75的比例差異無統(tǒng)計學意義,試驗組達PASI90的比例顯著高于對照組。

    國外應用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(每周2次,每次25 mg,12周)治療銀屑病達 PASI75的比例為 30%~49%[12-15],本文中試驗組和對照組分別為51.1%和50.0%,略高于國外,這可能與國內(nèi)較少采取免疫抑制劑治療、參與藥物試驗的患者對系統(tǒng)治療的敏感性高以及國內(nèi)患者體重較輕有關[16]。

    安全性方面,試驗組不良反應發(fā)生率為16.7%,對照組為10.0%,除1例出現(xiàn)嚴重不良事件(意外妊娠,與藥物無關),兩組不良反應多為輕度,大多未經(jīng)治療即自行恢復。薈萃分析顯示,發(fā)生嚴重心血管意外或腫瘤的概率較低,與采用傳統(tǒng)治療的患者差異無統(tǒng)計學意義[17-18]。

    國產(chǎn)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病安全有效。盡管如此,短期臨床試驗不能發(fā)現(xiàn)罕見的遠期不良反應,應對銀屑病生物治療的安全性進行持續(xù)監(jiān)測。

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    Recombinant human tumor necrosis factor receptor typeⅡ-IgG Fc fusion protein for the treatment of moderate to severe psoriasis vulgaris:a multicenter,randomized,parallel-group,controlled clinical trial

    Li Chengrang*,Yang Xueyuan,Gu Jun,Hao Fei,Zheng Min,Guo Zaipei,Zheng Qingshan.*Hospital of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

    ObjectiveTo evaluate the safety and efficacy of a domestic recombinant human tumor necrosis factor receptor typeⅡ-IgG Fc fusion protein (rhTNFR-Fc)for the treatment of moderate to severe psoriasis vulgaris.MethodsA multicenter,randomized,double blind,parallel-group,positive drug-controlled clinical trial was conducted.According to random numbers generated by a hierarchical segmentation method using the SAS 9.2 software,patients with moderate to severe psoriasis vulgaris were randomly divided into two groups to be injected with two kinds of domestic rhTNFR-Fc under the trade names of Anbainuo(test group)and Yisaipu(control group)respectively at a dose of 25 mg twice a week for 12 consecutive weeks.The primary endpoint was the proportion of patients achieving a 50%,75%and 90%reduction in psoriasis area and severity index(PASI50,PASI75 and PASI90)at week 2,6 and 12 after initiation of the treatment.Adverse reactions were also recorded.Statistical analysis was carried out by using the chi-square test,Fisher′s exact test,two-samplet-test,and noninferiority trials with the software SAS 9.2.ResultsA total of 180 patients were enrolled in this study from 5 centers,and 174 completed this trial,of whom,88 were assigned to the test group and 86 to the control group.Analysis of the full analysis set (FAS)revealed no significant differences in PASI50(75.6%(68/90)vs.82.2%(74/90),P > 0.05)or PASI75(51.1%(46/90)vs.50.0%(45/90),P > 0.05)between the test group and control group,but a significant increase in PASI90 in the test group compared with the control group (30.0% (27/90)vs.16.7% (15/90),χ2=4.472,P<0.05)at week 12.Drug-related adverse reactions included elevation of transaminases,leukopenia,upper respiratory infections,injection-site reactions,abnormalities in urine routine test and purified protein derivative(PPD)skin test results,etc.There was no significant difference between the two groups in the incidence rate of adverse reactions(χ2=0.188,P > 0.05),most of which were mild,and subsided spontaneously or after appropriate treatment.Conclusion The domestic rhTNFR-Fc(trade name:Anbainuo)25 mg twice a week for 12 weeks is effective and safe for the treatment of moderate to severe psoriasisvulgaris.

    Psoriasis;Biological agents;Randomized controlled trials;Treatment outcome;Drug toxicity;Recombinant human tumor necrosis factor receptor typeⅡ-antibody fusion protein

    Yang Xueyuan,Email:yangxueyuan@medmail.com.cn

    作者單位:210042南京,中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院皮膚病醫(yī)院(李誠讓、楊雪源);上海長海醫(yī)院皮膚科(顧軍);第三軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院皮膚科(郝飛);浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院皮膚科(鄭敏);四川大學華西醫(yī)院皮膚科(郭在培);上海中醫(yī)藥大學藥物臨床研究中心(鄭青山)

    10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.08.007

    楊雪源,Email:yangxueyuan@medmail.com.cn

    2015-05-30)

    (本文編輯:尚淑賢)

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