與青蒿素齊名的現(xiàn)代生藥能否繼續(xù)獲諾獎

◆本刊實習記者 陳佳印

▲美國禮來公司將麻黃堿推向市場

▲研究出了全合成黃連素的安靜嫻院士

2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎評選結(jié)果的揭曉，立即讓中國科學家屠呦呦成為了公眾關(guān)注的焦點，屠呦呦教授從古方中獲得啟發(fā)，成功利用乙醚提取的方法從黃花蒿中提取出青蒿素，成為現(xiàn)今所有藥物中起效最快的抗惡性瘧原蟲瘧疾藥。諾獎評獎委員會的頒獎詞這樣寫道：“屠呦呦發(fā)現(xiàn)了青蒿素，能極大地降低瘧疾患者的死亡率，這在提升人類健康和減輕患者痛苦方面的作用是不可估量的?！鼻噍锼氐陌l(fā)現(xiàn)打開了我國諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的大門，那么現(xiàn)代醫(yī)學中還有哪些藥物與青蒿素的發(fā)現(xiàn)過程相近，同樣取材于天然植物，歷經(jīng)現(xiàn)代方法提取有效成分，能夠造福人類健康的？本文試列舉出幾個同樣對人類有所貢獻的藥物，若發(fā)現(xiàn)者尚在世或許也會出現(xiàn)在諾獎的獲獎名單中。

我國生物堿類藥物的先驅(qū)麻黃堿

生物堿為植物中重要的有效成分之一，其中有不少因為療效卓越已被分離出的生物堿直接用于防治疾病，關(guān)于我國對天然植物中生物堿類研究的藥物應首推麻黃堿。麻黃堿是第一個作為中國傳統(tǒng)藥材進行化學有效成分及藥理研究、應用于臨床并傳給西方的重要藥物。與屠呦呦教授研究的青蒿素相同，麻黃早在漢朝的《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有記載：“麻黃止咳逆上氣。”東漢末年的中醫(yī)大師張仲景在其《傷寒論》內(nèi)也有一帖提及麻黃湯；《名醫(yī)別錄》已記載：“麻黃生晉地及河東，立秋采莖，陰干令青。”古人雖不知麻黃中的有效成分,但已指出了麻黃的主要產(chǎn)區(qū)，又知何時采集的麻黃其療效最好，并用陰干以保持藥性。

正是在距今130年以前，日本人山梨首先從中國生產(chǎn)的麻黃草中提出一種質(zhì)量不純的粗提物，但當時未進行藥理實驗。1887年日本人長井長義發(fā)現(xiàn)麻黃的提取液中有結(jié)晶，進而將其中的活性成分提出，并定名為麻黃堿。對于麻黃堿的藥理作用，他們只發(fā)現(xiàn)了其能擴大瞳孔，但是這在當時臨床醫(yī)療的價值并不大，于是日本人將之放置到一旁，幾乎停頓了近40年之久，以致麻黃堿最重要的藥理性質(zhì)被忽略了。直到1924年，我國藥理學家陳克恢等人再度提出此生物堿。

當時，陳克恢教授在北京協(xié)和醫(yī)學院藥理系任教，同時進行中藥研究。他從數(shù)百種常用中藥中選擇了麻黃作為第一研究對象，很快便在幾周內(nèi)從麻黃中分離出了麻黃堿。陳克恢和藥理系的主任共同多次研究了麻黃堿的藥理作用，他們通過對犬或毀腦脊髓貓靜脈注射麻黃堿的試驗發(fā)現(xiàn)，這是一種擬交感神經(jīng)藥物，其藥理作用與腎上腺素很相似，能使心肌收縮力增強，血管（特別是內(nèi)臟血管）收縮，支氣管舒張，還對中樞神經(jīng)起興奮作用。陳克恢教授的文章在美國一經(jīng)發(fā)表后，麻黃堿由歷經(jīng)默默無聞40年之久，一躍成為了重要的擬交感神經(jīng)藥物，很快在醫(yī)藥界引起極大轟動。此后他還分析了世界各產(chǎn)地的麻黃草，確認只有中國和東南亞地區(qū)產(chǎn)的含左旋麻黃堿。接著美國、加拿大、歐洲很快對麻黃堿的藥理作用進入臨床觀察研究，不久，麻黃堿就被世界公認成為治療支氣管哮喘的重要藥物, 陳克恢應邀擔任藥理研究部主任的美國禮來公司也將麻黃堿推向了市場，千百萬患支氣管哮喘的病人因口服麻黃堿而得到緩解，如今麻黃堿也成為了臨床廣泛應用的藥物。

陳克恢教授這位中藥研究的先驅(qū)研究了很多結(jié)構(gòu)與麻黃堿類似化合物的藥理作用，從而推動了無數(shù)交感胺類化合物的合成，成為了從祖國醫(yī)藥寶庫中發(fā)掘先導化合物的范例，有人說，麻黃堿的發(fā)現(xiàn)不僅為以后的交感胺類藥物的開發(fā)奠定了基礎,也為研究和開發(fā)天然藥物開辟了一條道路，對醫(yī)藥化學的發(fā)展起了推動作用。

一藥多用的黃連素

撫今追昔，從中藥中提取活性物質(zhì)治病救人，青蒿素并非先例。提到從天然植物中提取的生物堿藥物，還有一個不得不說的黃連素。許多人腹瀉時第一個想到的就是它，物美價廉，方便有效，被人們廣為熟知。黃連自古以來就是中醫(yī)手中一味清熱解毒之良藥，始見于我國漢代的《神農(nóng)本草經(jīng)》，有詳細記載黃連的功效，從黃連、黃柏等植物中提取的生物堿就是黃連素（也稱為小檗堿）。

對于黃連素的提取可以一直追溯到東漢時期，相傳，東漢天師張道陵將黃柏浸泡，把有效成分溶解到水中，獲得了含黃連素等生物堿的水溶液給病人治病。1826年，夏瓦利埃和佩爾坦首次用乙醚提取，從一種黃柏樹皮中析出了金黃色的針狀結(jié)晶，那便是黃連素。20世紀70年代，中國工程院院士安靜嫻選題并研究出了當時為世界首創(chuàng)的全合成黃連素，改寫了中國黃連素只能從植物中提取的歷史。

最初人們對黃連素只研究出了具有抗菌、抗病毒的功效，以致黃連素一直作為非處方藥，常在臨床中用于治療痢疾和腸炎?，F(xiàn)代科學研究發(fā)展到今日，黃連素的治療領(lǐng)域逐漸被深入挖掘，已經(jīng)顯示出越來越多的藥用功效。南京市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科的專家魏敬在臨床意外發(fā)現(xiàn)，黃連素具有降脂降糖的作用，這個發(fā)現(xiàn)讓她非常激動。這項我國天然藥物的自然科學研究歷經(jīng)10余年之久，專家通過多方臨床研究和基礎實驗發(fā)現(xiàn)，黃連素是通過促進肝細胞對“低密度脂蛋白”的吸收來降低血脂的，雖然治療機理與其他降脂藥物不同，但臨床效果并不輸于其他。黃連素不僅安全性好，且價格低廉，比其他西汀類降脂藥物便宜幾十倍。

黃連素新功效的發(fā)現(xiàn)在大大節(jié)約醫(yī)療成本的基礎上，還可以造福我國廣大高血脂病人，為提升人類健康做出了貢獻，使得這個眾所周知的藥物又一次引人矚目。魏敬主任也表示我國天然化藥有成為大品種藥物的潛能，目前，黃連素正在申請臨床以廣泛推廣其運用。隨著醫(yī)學科學研究的不斷進展，相信在不久的將來可以預見，一定會有更多祖國醫(yī)藥寶庫中的藥物獲得領(lǐng)先世界的成就。

癌癥克星紫杉醇

隨著全球癌癥患者的不斷增多，許多年來，人類從未停下研究癌癥藥物的腳步。1958年美國國家癌癥研究所組織多方專家，對近千種植物提取物的抗癌活性進行篩選研究。這項規(guī)模龐大的工程如同神農(nóng)嘗百草一般艱巨地進行著，直到美國農(nóng)業(yè)部專家巴克利在美國西部森林中發(fā)現(xiàn)了太平洋紫杉，隨后便轉(zhuǎn)交給美國北卡羅來納州三角研究所的門羅·沃爾博士。1967年沃爾博士及其同事對離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細胞進行了試驗，紫杉植物的樹皮提取物顯示了很高的細胞毒活性。但該活性成分在天然植物中的含量極低，通過科學家的多方努力，終于在1971年成功利用x-射線分析確定了該活性成分的化學結(jié)構(gòu)，并命名其為“紫杉醇”。

1979年，阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院的蘇珊·霍維茨教授驚喜地發(fā)現(xiàn)，紫杉醇是通過抑制微管形成來殺滅癌細胞的，它不僅能破壞癌細胞的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，而且可以使癌細胞不能再活動和繁殖，紫杉醇的抗癌機制也由此被正式揭開了。最初紫杉醇是從紫杉的樹皮中提取的，但由于該植物是一種生長緩慢的矮小灌木， 紫杉醇在其樹皮中的平均提取收率僅為萬分之一，1公斤的紫杉干樹皮，只能提取0.16毫克的紫杉醇。隨著臨床應用范圍的擴大，紫杉醇的藥源供不應求，世界各國都在加緊對紫杉醇及其衍生物的開發(fā)和研究，后來有位法國科學家皮埃爾·博天研究出了從紫杉的針葉部位上分離紫杉醇的前體10-DAB，以供半合成紫杉醇的方法，合成出的紫杉醇衍生物在試驗中顯示了優(yōu)于紫杉醇的生物活性，且針葉的采摘相比于樹皮，對于樹木的破壞性要小很多，如此一來，紫杉醇產(chǎn)量短缺的情況也得以改善。

隨后的時間里就是漫長的三期臨床試驗，一直到1992年，距離巴克利第一次取下太平洋紫杉樹皮后的30年，在霍維茨教授發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌機制后的13年，紫杉醇這顆新星正式被美國的FDA批準用于治療晚期卵巢癌以及轉(zhuǎn)移性乳腺癌，紫杉醇以其獨特的抗癌機理和顯著的療效贏得了社會的公認，成為了臨床上抗腫瘤的一線用藥，被稱作腫瘤病人的最后一道“防火墻”。目前，各國科學家對于紫杉醇研究的核心，始終是提供一個長期而穩(wěn)定的紫杉醇來源途徑，使征服人類癌癥的希望之樹常青。