針對(duì)頭孢西丁合成的研究

周春玲

【摘要】頭孢西丁是臨床醫(yī)療中一種重要的半合成抗生素，其屬于第二代抗生素類型。這種藥物的穩(wěn)定性比較高，所以在臨床中有著廣泛的應(yīng)用，而且有著較大的市場(chǎng)潛力。本文對(duì)頭孢西丁的合成方法進(jìn)行了研究，在藥物生產(chǎn)的過程中，主要有三種合成方式，一種是以7-ACA為原料，一種是以7-MAC為原料，還有一種是以去乙酰7-ACA為原料對(duì)頭孢西丁進(jìn)行合成。筆者對(duì)這三種合成方法的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行了介紹，還對(duì)這三種合成方法進(jìn)行了評(píng)價(jià)，通過比較發(fā)現(xiàn)，采用7-ACA為原料制成的頭孢西丁，具有較多的優(yōu)勢(shì)，其不斷合成工藝簡(jiǎn)單，而且成本較低，原料易取得，而且生產(chǎn)的效率也比較高，適合大量生產(chǎn)。

【關(guān)鍵詞】頭孢西丁 合成 研究 7-ACA

【中圖分類號(hào)】TQ463 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2015）02-0233-02

一前言

頭孢西丁是一種頭霉類半合成抗生素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與頭孢霉素有著較大的相似性，而抗菌活性與第二代頭孢菌素一致，頭孢西丁屬于第二代抗生素。其化學(xué)結(jié)構(gòu)可以降低水解破壞力，而且可以降低細(xì)菌的耐藥性。頭孢西丁藥效的發(fā)揮主要是靠抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成達(dá)到的，可以殺死β細(xì)菌，在藥效發(fā)揮的過程中，還可以產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，其具有較高的抵抗性，對(duì)厭氧菌有著極強(qiáng)的殺滅的作用，可以達(dá)到抗菌譜均衡的效果。通過研究發(fā)現(xiàn)，頭孢菌素的細(xì)菌耐藥性在不斷上升，為了解決這一問題，必須對(duì)頭孢西丁的合成進(jìn)行研究，挖掘其市場(chǎng)潛力，使研究成果發(fā)揮最大的效用價(jià)值。本文對(duì)頭孢西丁的合成進(jìn)行了研究，以供參考。

二合成方法

頭孢西丁有著多種不同的合成方法，本文對(duì)這些合成的方法進(jìn)行了研究，通過對(duì)比的方式，可以選擇出最佳的合成方式，在對(duì)比的過程中，需要考慮合成工藝路線操作的簡(jiǎn)便性、經(jīng)濟(jì)性以及收率、產(chǎn)率等因素。頭孢西丁的合成方法主要有3種，分別是7-ACA原料、7-MAC原料以及去乙酰7-ACA原料的合成方法。下面筆者對(duì)這三種合成方法各自的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹，以供參考。

1、7-ACA為原料的合成方法

7-ACA是7-氨基頭孢烷酸的縮寫，這種合成方法主要采用了羥基保護(hù)的原理，將氨基以特殊的方式進(jìn)行保護(hù)，然后在將該原料與CH3SCL反應(yīng)，在反應(yīng)需要在強(qiáng)堿的條件下進(jìn)行，在C7位引入CH3S，經(jīng)過希夫堿水解后，在與酰氯進(jìn)行反應(yīng)，并引入噻吩去乙?；珻H3S基與甲醇反應(yīng)后，會(huì)轉(zhuǎn)化為CH3O基。這種合成方法的由于在反應(yīng)的過程中需要使用鉈鹽，而這種物質(zhì)具有劇毒，所以，不適合應(yīng)用在頭孢西丁的合成加工以及工業(yè)化生產(chǎn)中。

以羧基保護(hù)的7-ACA為原料，經(jīng)過氨基轉(zhuǎn)化、溴化、疊氮化、氫化還原、脫保護(hù)等步驟得到頭孢西丁。該合成路線長(zhǎng)、收率低、成本高，難以工業(yè)化生產(chǎn)，且疊氮化合物是劇毒和易爆物質(zhì)，存在環(huán)保和安全的隱患。利用發(fā)酵產(chǎn)品頭霉素C為原料，通過?；粨Q反應(yīng)引入噻吩去乙?；?，然后經(jīng)過脫保護(hù)基反應(yīng)得到頭孢西丁。該合成方法原料價(jià)格高，不易獲得。與合成頭孢母環(huán)7-ACA相比，要合成頭孢西丁需要變動(dòng)的結(jié)構(gòu)有3部分：3位去乙酰氧甲基換為氨甲酰氧甲基、7-氨基上引入2-噻吩去乙?；约耙?位甲氧基。故目前工業(yè)上多以頭孢烷酸及其衍生物為原料合成頭孢西丁較為普遍，其中以7-ACA為原料首先酰胺化合成頭孢噻吩酸，然后修飾7-ACA母核的C3位上的側(cè)鏈，最后修飾C7位氨基側(cè)鏈；以7-ACA為原料首先酰胺化合成頭孢噻吩酸，先修飾7-ACA母核的C7位氨基側(cè)鏈，最后修飾C3位上的側(cè)鏈最為常見。7-ACA經(jīng)頭孢噻吩酸先后修飾C3位及C7位側(cè)鏈工藝，該工藝合成路線如圖1所示。

本方法噻吩酸的合成反應(yīng)收率為81.7%；氨甲?；磻?yīng)溫度為-20～30℃，收率為87.5%；甲氧基化（4）到（1）反應(yīng)溫度為-70～10℃，收率為85.3%。總收率可達(dá)60.98%。工藝簡(jiǎn)單、步驟少、易操作、原料易購(gòu)，在節(jié)約成本的同時(shí)大幅提高了反應(yīng)產(chǎn)率，產(chǎn)品質(zhì)量也有了提高。

2、7-MAC為原料的合成方法

7-MAC原料工藝合成路線如圖2所示。

本方法采用新的合成路線得到高收率的頭孢西丁，步驟1為7-MAC制備中間體（5），可以運(yùn)用多種常規(guī)?；椒ǎ磻?yīng)溫度為-20～60℃，無需在低溫（-80～-90℃）和嚴(yán)格無水條件，且酰基化完全，在節(jié)約成本的同時(shí)大幅提高了中間體的收率，副產(chǎn)物少，并可實(shí)現(xiàn)一鍋化，收率為91.5%；步驟2為中間體經(jīng)過水解反應(yīng)得到（6）的過程是使用NaOH等無機(jī)堿或與低級(jí)醇的混合物來實(shí)現(xiàn)的，適宜溫度為-70～40℃，收率為88.9%；步驟3為（6）水解反應(yīng)得到（1），反應(yīng)過程溫度-90～10℃，收率為80.3%；總收率為65.3%。由于省去了甲氧基化步驟，故該工藝簡(jiǎn)單易操作，收率高。

3、去乙酰7-ACA原料的合成方法

以去去乙酰7-ACA（8）為原料，引入噻吩去乙酰基，得去去乙酰噻吩酸（9），然后在3位上引入氨甲酰甲氧基，得到中間體（6R，7S）-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-（2-噻吩基）去乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸（4），該中間體再與甲醇鋰反應(yīng)，在7位上引入甲氧基得頭孢西丁酸。

該路線步驟1溫度為室溫，丙酮為溶劑，收率為85.5%；步驟2溫度為-30℃，四氫呋喃為溶劑，收率為74.93%；步驟3溫度為-60℃，甲醇為溶劑，收率為70.84%，總收率為45.38%。優(yōu)點(diǎn)在于工藝簡(jiǎn)單易操作，條件溫和，但反應(yīng)收率有待提高，該工藝合成路線如圖3所示。

三結(jié)語

提高頭孢西丁合成的質(zhì)量，需要優(yōu)化合成的工藝，在藥品生產(chǎn)的過程中，頭孢的合成有著多種方式，在選擇的過程中，要結(jié)合實(shí)際情況與要求，還要選擇操作簡(jiǎn)單、原料易獲得并且成本低廉的方式。通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)，采用7-ACA為原料的合成方式，具有較多的優(yōu)勢(shì)，其不但合成的成本較低，而且合成的效率較高，適合大規(guī)模生產(chǎn)。7-ACA合成工藝路線的優(yōu)勢(shì)在于，7-ACA以及頭孢噻肟酸很容易獲得，這些原材料的價(jià)格比較低，而且污染性以及毒性較小，簡(jiǎn)化了提純的步驟，在制藥生產(chǎn)中得到了廣泛的應(yīng)用。頭孢西丁合成的過程中，需要對(duì)C7位以及C3進(jìn)行修飾，這項(xiàng)技術(shù)相對(duì)比較成熟，而且工藝條件得到了較大的改善，有著較高的生產(chǎn)效率，可以進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。7-MAC原料的工藝路線也有一定優(yōu)勢(shì)，比如操作簡(jiǎn)單，收率高等，但是7-MAC這一原料的成本比較高，而且不易獲取，所以生產(chǎn)的成本比較高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。去乙酰7-ACA原料工藝路線的優(yōu)勢(shì)在于工藝簡(jiǎn)單，但是缺點(diǎn)是收率比較低。這些不同的合成方法都具有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，相比較而言，還是7-ACA原料工藝路線最佳，其他工藝方法有著較大的提升空間，也有著一定市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿Α?/p>

參考文獻(xiàn)

[1] 劉佐周. 頭孢類抗生素側(cè)鏈的合成[D]. 中南大學(xué) 2007

[2] 任吉民，張?jiān)雒?，李華，張立. 國(guó)外頭孢菌素市場(chǎng)淺析[J]. 中國(guó)藥房. 2005（04）

[3]戴國(guó)興，王磊，陳守濤. 頭孢西丁合成工藝的研究[J]. 煤炭與化工. 2014（08）

[4] 張致平. β-內(nèi)酰胺類抗生素研究的進(jìn)展[J]. 中國(guó)新藥雜志. 2002（01）