以腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)為靶點的高血壓治療新方法

蔡曉娜 屈百鳴

摘要：高血壓是全球共同的健康問題。雖然近年來降壓治療取得了可喜進(jìn)展，但血壓控制達(dá)標(biāo)率不盡如人意，有必要積極尋找更有效的抗高血壓新方法。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是參與高血壓發(fā)病及維持不可或缺的環(huán)節(jié)?，F(xiàn)就RAAS的新藥和新治療方法做一綜述，包括醛固酮合成酶抑制劑、腎胺酶、腎素（原）受體、腎臟去神經(jīng)支配、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2等。

關(guān)鍵詞： 高血壓;腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng);新方法;綜述

中圖分類號：R544R255.3文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10.3969/j.issn.16721349.2015.01.023文章編號：16721349（2015）01006305

作為嚴(yán)重影響人類健康的常見病、多發(fā)病，高血壓是造成心血管疾病和心、腦、腎等靶器官損害的重要危險因素。盡管近三十年來降壓治療取得了很大進(jìn)步，仍有15%～20%的頑固性高血壓患者不能從中獲益[1]。因此，必須積極尋找更有效的抗高血壓新方法，以進(jìn)一步降低高血壓引起的危害。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）由一系列酶、肽類、激素及其受體所組成，在血壓穩(wěn)態(tài)、體液平衡、心血管發(fā)育和重構(gòu)中扮演著重要的角色，更是參與高血壓發(fā)病及維持不可或缺的環(huán)節(jié)?，F(xiàn)有的臨床常用降壓藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素1型受體（AT1R）阻滯劑、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑都以它為靶點。近年來與RAAS相關(guān)的各類新藥和新治療方法的研發(fā)，為抗高血壓治療提供了新手段，現(xiàn)簡要綜述如下。

1腎素抑制劑

腎素是RAAS鏈起始的特異性限速酶，它的作用底物是血管緊張素原（ angiotensinogen，AngG ），作用有高度特異性。腎素裂解血管緊張素原釋放血管緊張素Ⅰ（ angitensin，AngⅠ），產(chǎn)物再經(jīng)過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ angiotensin converting enzyme，ACE ）作用生成血管緊張素Ⅱ（ angiotensinⅡ，AngⅡ）。研究表明，ACEI 或血管緊張素Ⅲ型受體拮抗劑（ARB）阻斷RAAS，會激活旁路途徑，導(dǎo)致血漿腎素活性的代償性增加和AngⅠ的蓄積，反過來激活RAAS，出現(xiàn)“血管緊張素Ⅱ逃逸”現(xiàn)象。而在組織中60% ～ 70%的AngⅡ由旁路途徑產(chǎn)生。腎素抑制劑應(yīng)該是阻斷RAAS的更優(yōu)選擇，可減少AngG向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，降低血漿和尿中的醛固酮水平，從源頭進(jìn)行更完全的阻斷。且腎素抑制劑不會升高緩激肽的水平，而緩激肽水平升高被認(rèn)為是ACEI類藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)的重要原因。阿利吉侖（aliskiren）作為第一個口服有效的直接腎素抑制劑，2007年3月由美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)。它已經(jīng)證明能有效控制血壓（BP），作為單藥治療或與其他降壓藥組合一般耐受性良好。一項有關(guān)其安全性和耐受性的臨床研究匯總分析顯示，每天150 mg 或300 mg 的劑量時阿利吉侖的安全性非常好，與安慰劑或AT1R 阻斷劑相似，且因其很少有咳嗽的不良反應(yīng)而優(yōu)于ACEI[2]。目前研究顯示，在有蛋白尿的高血壓患者中，阿利吉侖和纈沙坦也有類似降壓和減少蛋白尿效果，且降壓水平無統(tǒng)計學(xué)意義[3]。Brown等[4]在阿利吉侖和鈣通道阻滯劑氨氯地平治療1 254例高血壓患者研究中發(fā)現(xiàn)，服用組合（阿利吉侖300 mg/d，氨氯地平10 mg/d），比同等劑量單一療法治療的患者在收縮壓和舒張壓方面多降低6.5/3.7 mmHg。AGELESS 研究以901 例單純收縮期老年高血壓患者（ 年齡> 65 歲）為對象，結(jié)果顯示阿利吉侖降壓效果優(yōu)于雷米普利，且咳嗽發(fā)生率較低。年齡基線越高，阿利吉侖對收縮壓的降壓幅度越大[5]。Guo等[6]研究發(fā)現(xiàn)，對于輕度至中度高血壓患者，阿利吉侖（150 mg/d）可改善動脈僵硬度，其效果與雷米普利（5 mg/d）是相似的，表明除了能降低血壓，阿利吉侖還有血管保護(hù)作用。阿利吉侖能防止和改善果糖喂養(yǎng)高血壓大鼠的胰島素抵抗以及動脈內(nèi)皮功能障礙和氧化血管重塑[7]。有報道稱高血壓病人同時有糖尿病或者中重度腎功能不全時，阿利吉侖不宜與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和醛固酮拮抗劑聯(lián)用[8]。這也提示聯(lián)合使用這幾種藥物時應(yīng)謹(jǐn)慎。阿利吉侖能否減少主要心血管事件和終末器官損害尚需進(jìn)一步研究。

2腎素（原）受體

2002年，Nguyen等[9]從人的腎小球系膜細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并克隆了腎素（原）受體[（pro）renin receptor，PRR]。它既可以與腎素原結(jié)合，也可以與腎素結(jié)合，而且該受體對腎素原具有更高的親和力。腎素（原）與腎素（原）受體結(jié)合除了通過Ang途徑發(fā)揮作用，還能激活有絲分裂原激活蛋白（MAP）激酶ERK1（p44）和ERK2（p42）磷酸化，上調(diào)促纖維化分子如轉(zhuǎn)化生長因子β、纖溶酶原激活抑制因子1、I型膠原和纖維連接蛋白的表達(dá)，興奮p38 MAP激酶/熱休克蛋白27路徑，導(dǎo)致肌動蛋白動力改變，這些非Ang 途徑導(dǎo)致組織纖維化和細(xì)胞肥大，可引起心血管和腎臟病變。Li等[10]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元特定PRR（ATP6AP2）基因敲除小鼠能通過降低ATI Ⅱ受體表達(dá)減少血管緊張素Ⅱ依賴型高血壓病的發(fā)生。Watanabe等[11，12]先后報道妊娠期血漿（P）RR的高水平與分娩時先兆子癇的發(fā)生率顯著相關(guān)，而且妊娠早期高濃度的血漿（P）RR能預(yù)測妊娠以后血壓升高和妊娠期糖尿?。℅DM）的發(fā)展。 基于腎素（原）及其受體的重要病理生理作用，人們開始尋找腎素（原）受體的拮抗劑。通過模仿腎素（原）與PRR相結(jié)合的“把手區(qū)”結(jié)構(gòu)設(shè)計出來的PRR抑制劑（把手區(qū)肽HRP），可以競爭性結(jié)合PRR，抑制腎素（原）的活化及非依賴與RAAS的細(xì)胞內(nèi)信號傳遞。在給高鹽飲食的自發(fā)性高血壓小鼠中，該肽鏈可以降低心肌的纖維化、肥大和肌酐水平，改善左心室功能[13]。PRR作為治療高血壓的一個新靶點，可為高血壓及糖尿病等的防治提供新的思路和借鑒。而對PRR抑制劑的療效雖然仍存在爭議，但隨著更多實驗研究的開展和對HRP認(rèn)知的不斷深入，HRP會更好地為臨床所用。

3血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2在腎素血管緊張素系統(tǒng)中起負(fù)調(diào)控作用。ACE2是2000年被發(fā)現(xiàn)的ACE同族物，但發(fā)揮與ACE相拮抗的作用，ACE2能裂解AngⅠ，生成血管緊張素19（Ang19），最近研究顯示Ang 19具有抗纖維化作用[14]，再由ACE 裂解生成血管緊張素17（ Ang17），ACE2 還可以裂解Ang Ⅱ直接生成Ang17。Ang17具有舒張血管、利鈉利尿、降血壓、抑制細(xì)胞增殖、抗炎、抗凝、改善心臟功能、保護(hù)血管內(nèi)皮、促細(xì)胞凋亡、促進(jìn)傷口愈合、保護(hù)糖尿病視網(wǎng)膜[15]等作用。另外，ACE2對Ang 19和有血管舒張作用的Ang 17、Ang 15降解作用很弱，并對緩激肽降解無影響。Ye等[16]發(fā)現(xiàn)，預(yù)先使用ACE2抑制劑MLN4760和重組ACE2的小鼠，在血管緊張素Ⅱ輸液期間，血壓明顯高于只使用重組ACE2的小鼠，而且MLN4760防止人類和小鼠中由ACE2驅(qū)動的血管緊張素Ⅱ的降解。Jose 等[17]還率先發(fā)現(xiàn)ACE2在ST段抬高型心肌梗死患者的急性期表達(dá)增加，其活性與心肌梗死面積大小、后期左心室收縮功能和左室重塑相關(guān)。ACE2缺乏會增加氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙乃至腦功能障礙[18]。針對ACE2為靶點的藥物開發(fā)，將對心血管疾病尤其是高血壓的治療帶來又一突破，不過仍需對ACE2 進(jìn)行更加深入全面的研究。

4醛固酮合成酶抑制劑

醛固酮為腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)中關(guān)鍵組成部分，長時間的血漿內(nèi)高醛固酮水平會使循環(huán)血量增加，進(jìn)而導(dǎo)致血壓升高，刺激心肌纖維細(xì)胞，引起心臟肥厚、心肌纖維化及充血性心力衰竭。盡管ARB能降低血漿醛固酮濃度，但經(jīng)其長期治療后，醛固酮濃度又會逐漸恢復(fù)到原來的水平嗎，即“醛固酮突破現(xiàn)象”。故阻斷醛固酮的合成成為治療高血壓新的研究方向。醛固酮合酶（ CYP11B2） 作為腎上腺皮質(zhì)激素生物合成的關(guān)鍵酶，抑制該酶就可以減少醛固酮的合成，且此方法可以避免醛固酮受體拮抗劑引起的甾體激素副作用和反應(yīng)性醛固酮升高。LCI699 是第一個有效的、可口服的醛固酮合酶抑制劑。Schumacher等[19]研究顯示，LCI699在原發(fā)性醛固酮增多癥患者中能減少醛固酮合成，增加血鉀濃度和腎素活性，并降低了平均24 h動態(tài)血壓（ABPM）。Karns等[20]還發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性高血壓患者中，LCI699與安慰劑相比能明顯降低血壓，效果呈劑量依賴性，與鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑依普利酮相似。又有一項針對LCI699有效性和安全性的比較研究發(fā)現(xiàn)，頑固性高血壓患者應(yīng)用LCI699后，除了可有效降低血漿醛固酮水平和血壓，安全性和耐受性良好，與安慰劑組及依普利酮組無明顯差異。抑制醛固酮的合成可以抑制高血壓心臟的纖維化，抑制視網(wǎng)膜病變時新生血管的形成[21]。雖然醛固酮合成酶抑制劑的安全性和有效性令人鼓舞，但LCI699間接影響下丘腦垂體腎上腺軸，引起ACTH和11去氧皮質(zhì)酮的代償積累[19]，可能會影響其療效，因此還需大型臨床研究進(jìn)一步評價醛固酮合成酶抑制劑的特異性。

5腎臟去神經(jīng)支配

交感神經(jīng)已被證明在原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓患者中均過度興奮，如阻塞性睡眠呼吸暫停和肥胖相關(guān)的高血壓。腎交感神經(jīng)激活會促進(jìn)腎素分泌，減少尿鈉排泄，導(dǎo)致腎血管收縮，腎血流量減少，導(dǎo)致高血壓復(fù)雜的病理生理改變，譬如容量負(fù)荷增加和腎臟疾病進(jìn)展等。早在20世紀(jì)30年代，已有學(xué)者嘗試通過外科手段行選擇交感神經(jīng)切除術(shù)治療高血壓的報道，雖然血壓得到有效控制，但由于并發(fā)癥多、圍術(shù)期死亡率高而被淘汰[22]。隨著醫(yī)療器械技術(shù)的進(jìn)步，使用射頻導(dǎo)管通過微創(chuàng)介入途徑有選擇性地破壞腎交感神經(jīng)，從而降低血壓的方法脫穎而出——腎臟交感神經(jīng)消融術(shù)（renal sympathetic denervation，RSD）。Krum等于2007年6月—2010年5月，在澳大利亞、歐洲和美國19個研究機(jī)構(gòu)對153例難治性高血壓患者應(yīng)用Symplicity腎去神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行了經(jīng)導(dǎo)管射頻去腎神經(jīng)治療，治療前患者血壓為（176±17）/（98±15）mm Hg，平均使用5種抗高血壓藥物，治療后1月、3月、6月、12月、18月和24月時血壓分別下降了20/10 mmHg、24/11 mmHg、25/11 mmHg、23/11 mmHg、26/14 mmHg和32/14 mmHg;治療2年后，96%的患者收縮壓低于160 mmHg，39% 的患者收縮壓低于140 mmHg。其中有3例發(fā)生穿刺部位的假性血管瘤，1例患者發(fā)生腎動脈夾層，經(jīng)處理后未遺留后遺癥[23]。最近Ksler等[24]又報道了SymplicityHTN1研究術(shù)后3年隨訪血壓平穩(wěn)降低，除了平均血壓水平，還應(yīng)用24 h動態(tài)血壓監(jiān)測來評估RSD術(shù)后的血壓變異性，結(jié)果提示RSD可以明顯降低血壓的變異性，對24 h的血壓變異性影響大于血壓平均水平的下降[25]。另外還有研究報道RSD在降低血壓水平的同時，也顯著減少左室質(zhì)量，提高左室收縮功能，改善心率控制，減少心房顫動發(fā)生的敏感性[26]。Prochnau等[27]于2011年12月在德國首先用標(biāo)準(zhǔn)電生理導(dǎo)管行經(jīng)導(dǎo)管射頻去腎神經(jīng)治療，手術(shù)結(jié)束時發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎動脈管壁變得不規(guī)則，但不影響腎血流，3個月及12個月后未發(fā)現(xiàn)腎功能損害及腎動脈狹窄，進(jìn)一步闡明了經(jīng)導(dǎo)管射頻去腎神經(jīng)的可行性和安全性。而且美國目前正在開展Simplicity HTN3研究，它是一項前瞻性、多中心單盲對照研究，主要有效性終點為術(shù)后6個月患者診室收縮壓與基礎(chǔ)收縮壓的變化，研究同時將臨床隨訪時間延長到術(shù)后3年，以期評價消融治療的遠(yuǎn)期效果及安全性[28]。但是最近又有相關(guān)聲明稱因患者招募問題等Simplicity HTN3研究失敗。經(jīng)導(dǎo)管射頻去腎神經(jīng)是一種新的治療方法，仍有眾多需要解決的問題，如腎交感神經(jīng)經(jīng)初步消融破壞后其神經(jīng)纖維是否會再生或恢復(fù)，特別是腎交感傳出神經(jīng)可能在血壓下降后代償性的再生，有Waksman等[29]評估腎臟去神經(jīng)支配近距離放射治療的安全性和可行性時，發(fā)現(xiàn)由低劑量β輻射介導(dǎo)的去腎交感神經(jīng)治療在避免重大腎動脈損害的同時，會導(dǎo)致神經(jīng)纖維化。因此今后還需要選擇更合適的觀測指標(biāo)來評估該方法的安全性和有效性，同時進(jìn)行設(shè)計更合理的大樣本前瞻性隨機(jī)臨床試驗的研究探索。

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（收稿日期：20140224）

（本文編輯王雅潔）