炎癥性腸病聯(lián)合治療中的藥物相互作用

武麗娜 張波 魯重美

【摘要】氨基水楊酸制劑、腎上腺糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、沙利度胺、環(huán)磷酰胺、抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體等藥物在炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）治療應(yīng)用較廣。目前多種藥物聯(lián)合應(yīng)用在IBD治療中越來(lái)越常見(jiàn)，藥物之間的相互作用也日益受到醫(yī)學(xué)界的重視?，F(xiàn)介紹IBD治療中常見(jiàn)的藥物聯(lián)用對(duì)彼此血藥濃度、毒副作用、治療效果等的影響。

【關(guān)鍵詞】潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩病，藥物相互作用

【中圖分類(lèi)號(hào)】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2015）03-0003-01

炎癥性腸病專(zhuān)指病因未明的炎癥性腸病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn disease，CD）。炎癥性腸病的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢(shì)[1]，發(fā)病人群多為青年，該病對(duì)患者的生活質(zhì)量影響大。近年來(lái)，炎癥性腸病的治療觀念有所改變，僅僅獲得癥狀控制并不夠，現(xiàn)在更強(qiáng)調(diào)粘膜愈合及改變自然病程。觀念改變引導(dǎo)治療相對(duì)更加積極；對(duì)于難治性、復(fù)發(fā)性炎癥性腸病來(lái)說(shuō)，單藥治療并不足夠；對(duì)于激素抵抗的潰瘍性結(jié)腸炎，二線及三線藥物治療可以延緩疾病進(jìn)展至需行結(jié)腸切除術(shù)的時(shí)間；以上這些都使得藥物合用越來(lái)越常見(jiàn)。許多用于治療炎癥性腸病的藥物的治療指數(shù)較窄并有較多的嚴(yán)重副作用，聯(lián)合用藥后藥物之間的相互作用可能會(huì)影響彼此的血藥濃度。這種變化可能增加藥物毒副風(fēng)險(xiǎn)或影響治療效果。 為了治療的安全及有效，充分了解藥物聯(lián)用后對(duì)各藥物血藥濃度的影響至關(guān)重要。

1、氨基水楊酸制劑（Aminosalicylates）

柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SASP）在腸道細(xì)菌作用下分解為磺胺基團(tuán)和5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid ，5-ASA），前者主要經(jīng)肝臟的氮乙酰轉(zhuǎn)移酶2乙?；缓笳咧饕?jīng)腸上皮細(xì)胞的氮乙酰轉(zhuǎn)移酶1乙?；痆2]。吸收后的乙?；蛭匆阴；?-ASA可再次被腸粘膜上皮上的ATP依賴的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，即多藥耐藥基因（Multidrug resistance 1，MDR1）編碼的P-糖蛋白轉(zhuǎn)入回腸腔。5-ASA是藥物的有效成分，腸粘膜局部的5-ASA濃度可以預(yù)測(cè)氨基水楊酸類(lèi)藥物的治療效果。在小腸和肝臟的快速乙?；饔眉癙-糖蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)情況影響了5-ASA的粘膜藥物濃度，所有影響5-ASA乙酰化及膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的藥物均可影響氨基水楊酸制劑的血藥濃度。

但炎癥性腸病中與氨基水楊酸制劑相關(guān)的藥物聯(lián)用多表現(xiàn)為氨基水楊酸影響其他藥物的血藥濃度，粘膜5-ASA的藥物濃度變化較小。

2、腎上腺糖皮質(zhì)激素（Corticosteroids）

腎上腺糖皮質(zhì)激素經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）代謝，其分泌排出是通過(guò)腸道或膽管上皮細(xì)胞上的P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔或膽道。

環(huán)孢素和腎上腺皮質(zhì)激素的代謝和排出途徑是重疊的，兩者都是通過(guò)肝臟及腸道細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，通過(guò)腸道或膽管上皮細(xì)胞上的P-糖蛋白分泌排出至腸腔或膽道。腎上腺糖皮質(zhì)激素與環(huán)孢素合用后對(duì)兩藥都會(huì)有影響。糖皮質(zhì)激素方面，兩藥合用后糖皮質(zhì)激素的生物利用度增加，具體機(jī)制可能與環(huán)孢素競(jìng)爭(zhēng)性抑制P-糖蛋白相關(guān)[3]。

3、免疫抑制劑

3.1、硫唑嘌呤（Azathioprine， AZA）/巰嘌呤（6-mercaptopurine， 6-MP）

硫唑嘌呤是炎癥性腸病治療中最常用的免疫抑制劑。硫唑嘌呤及其代謝產(chǎn)物巰嘌呤需要通過(guò)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（Thiopurine S-methyltransferase ；TPMT）代謝為無(wú)活性的6-甲基巰嘌呤。TPMT的基因型和表型可以預(yù)測(cè)接受硫唑嘌呤治療的患者中是否會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制副作用，低或中等程度的TPMT活性可以引起前體物質(zhì)蓄積，出現(xiàn)致命性的骨髓抑制副作用[4]。

5-ASA是TPMT的強(qiáng)抑制劑，兩藥聯(lián)用TPMT活性受抑制，骨髓抑制的發(fā)生率較單用硫唑嘌呤高，減少硫唑嘌呤劑量可能降低發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外兩藥合用的患者炎癥性腸病的復(fù)發(fā)概率更高。合用硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶或5-氨基水楊酸應(yīng)謹(jǐn)慎，如必須合用應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)，并適當(dāng)調(diào)整兩藥的劑量。

3.2、甲氨蝶呤（Methotrexate， MTX）

甲氨蝶呤在炎癥性腸病治療中也很常見(jiàn)。甲氨蝶呤是葉酸類(lèi)似物，在體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性地與二氫葉酸還原酶結(jié)合阻止二氫葉酸向四氫葉酸轉(zhuǎn)化，干擾葉酸代謝、抑制胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成，從而在炎癥性腸病的治療中發(fā)揮作用。還原葉酸載體是葉酸及MTX等葉酸類(lèi)似物的主要的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它表達(dá)于許多細(xì)胞表面，尤其是在需要攝取葉酸來(lái)合成DNA的細(xì)胞表面。甲氨蝶呤首先需要通過(guò)還原葉酸載體攝入體內(nèi)，進(jìn)而才能有機(jī)會(huì)完成其治療作用。甲氨蝶呤半衰期較長(zhǎng)，大多數(shù)藥物以原型分泌，故個(gè)體腎功能情況是決定甲氨蝶呤血藥濃度的主要因素。

3.2.1、甲氨蝶呤與柳氮磺吡啶

有研究表明，甲氨蝶呤與柳氮磺吡啶聯(lián)用后并不能顯示出協(xié)同效用，體內(nèi)MTX攝入明顯減少，同時(shí)機(jī)體出現(xiàn)明顯葉酸缺乏的表現(xiàn)。該結(jié)果與柳氮磺吡啶非競(jìng)爭(zhēng)性抑制還原葉酸載體相關(guān)，從而自然葉酸及MTX攝入明顯減少。如果在治療中需要聯(lián)合應(yīng)用該兩種藥物，需要增加兩藥的服藥間隔，同時(shí)予補(bǔ)充葉酸。

3.2.2、甲氨蝶呤與腎上腺糖皮質(zhì)激素

有病例報(bào)道稱(chēng)甲氨蝶呤與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用可以抑制甲氨蝶呤的攝入。另有一些報(bào)道稱(chēng)在長(zhǎng)期腎上腺皮質(zhì)激素使用的基礎(chǔ)上加用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤的總清除率可降低近20%[5]。但兩藥聯(lián)用后明確的相互作用并不確定。

3.2.3、甲氨蝶呤與環(huán)孢素（Cyclosporine）

與環(huán)孢素合用易引起甲氨蝶呤的蓄積，增加其血藥濃度和毒性。環(huán)孢素可以阻斷甲氨蝶呤氧化為其無(wú)活性的代謝產(chǎn)物7-OH-MTX，從而增強(qiáng)MTX的藥理作用，但同時(shí)也增加了MTX的藥物毒性，如白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、腎功能損害、粘膜潰瘍等。同時(shí)，環(huán)孢素可以降低腎小球率過(guò)濾，從而影響MTX排泄，使MTX血藥濃度增加，毒性增加。如果必須合用，應(yīng)相應(yīng)減少M(fèi)TX的劑量，并密切監(jiān)測(cè)MTX的藥物毒性。

3.2.4、甲氨蝶呤與硫唑嘌呤

甲氨蝶呤與硫唑嘌呤均有肝毒性，理論上甲氨蝶呤與硫唑嘌呤合用肝毒性可能會(huì)增加，但目前尚無(wú)相關(guān)病例報(bào)道。目前臨床上甲氨蝶呤多用于對(duì)于硫唑嘌呤不耐受或無(wú)反應(yīng)的患者的維持治療[6]，兩藥聯(lián)合應(yīng)用的情況較少。若聯(lián)合使用兩藥需密切注意肝毒性相關(guān)的臨床癥狀體征，定期監(jiān)測(cè)肝功能。

3.3、環(huán)孢素

環(huán)孢素在炎癥性腸病的治療中使用相對(duì)較少，主要用于急性重度潰瘍性結(jié)腸炎的治療。目前沒(méi)有針對(duì)炎癥性腸病患者使用環(huán)孢素的藥代動(dòng)力學(xué)研究，大多數(shù)結(jié)論來(lái)自于移植患者。環(huán)孢素屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑家族，其代謝依靠肝臟及腸道的細(xì)胞色素P450酶，抑制細(xì)胞色素P450酶可以增加環(huán)孢素的血藥濃度。另外，P-糖蛋白可以將環(huán)孢素從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外基質(zhì)。P-糖蛋白分布廣泛，如腸上皮細(xì)胞、膽管上皮等，可以將環(huán)孢素分泌排出至腸道、膽汁中。P-糖蛋白對(duì)口服環(huán)孢素的生物利用度有重要影響，抑制P-糖蛋白也可能增加環(huán)孢素的血藥濃度。影響細(xì)胞色素P450酶或P-糖蛋白的藥物與環(huán)孢素聯(lián)用時(shí)均可以影響環(huán)孢素的血藥濃度。

3.3.1、環(huán)孢素與柳氮磺吡啶

柳氮磺吡啶對(duì)環(huán)孢素血藥濃度的確切影響尚不確定，曾有報(bào)道一位腎移植患者聯(lián)合使用柳氮磺吡啶和環(huán)孢素治療后，監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血藥濃度的偏低。這可能與5-ASA誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶有關(guān)。

3.3.2、環(huán)孢素與腎上腺糖皮質(zhì)激素

有研究指出腎上腺糖皮質(zhì)激素與環(huán)孢素合用后約79%的患者體內(nèi)環(huán)孢素的血藥濃度會(huì)改變，其中約50%的患者體內(nèi)環(huán)孢素血藥濃度降低，另外29%的患者體內(nèi)環(huán)孢素血藥濃度升高。大多數(shù)患者兩藥合用時(shí)環(huán)孢素血藥濃度下降的具體機(jī)制尚未明確，大量的研究表明糖皮質(zhì)激素可以誘導(dǎo)大鼠細(xì)胞色素P450酶活性，進(jìn)而降低環(huán)孢素的血藥濃度；另一種解釋可能與糖皮質(zhì)激素可以增加大鼠細(xì)胞系P-糖蛋白表達(dá)，增加環(huán)孢素分泌排出有關(guān)[7]。另外一部分患者兩藥合用時(shí)環(huán)孢素血藥濃度升高可能與糖皮質(zhì)激素競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞色素P450酶有關(guān)，至于P-糖蛋白的基因多態(tài)性表達(dá)是否參與了該機(jī)制尚未可知。

3.3.3、環(huán)孢素與硫唑嘌呤

環(huán)孢素與硫唑嘌呤合并會(huì)降低環(huán)孢素的血藥濃度。硫唑嘌呤不通過(guò)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，這種影響不是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制代謝形成的，具體的機(jī)制可能是硫唑嘌呤通過(guò)影響環(huán)孢素的轉(zhuǎn)運(yùn)而降低環(huán)孢素的血藥濃度，但尚不確定。有研究表明，硫唑嘌呤的轉(zhuǎn)運(yùn)也依賴MDR基因編碼的膜蛋白，但并非MDR1編碼的P-糖蛋白，而是MDR4、MDR5編碼的膜蛋白[8]。硫唑嘌呤這種影響出現(xiàn)較早，故當(dāng)加用或停用硫唑嘌呤時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的血藥濃度。

3.3.4、環(huán)孢素與沙利度胺（Thalidomide）

環(huán)孢素與沙利度胺合用后，環(huán)孢素經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝和清除的作用增強(qiáng)，同時(shí)沙利度胺可使肝微粒體表達(dá)細(xì)胞色素P450酶增加，從而進(jìn)一步增強(qiáng)上述作用，使得環(huán)孢素的血藥濃度降低。

3.3.5、環(huán)孢素與抗腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor α，TNF-α）單克隆抗體

在慢性炎癥狀態(tài)下，體內(nèi)TNFα等細(xì)胞因子水平升高，可以抑制細(xì)胞色素P450酶的形成。環(huán)孢素與抗TNF-α單克隆抗體合用，抗TNF-α單克隆抗體可使體內(nèi)細(xì)胞色素P450酶水平回升，增加細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的環(huán)孢素代謝，可能會(huì)降低環(huán)孢素的血藥濃度。

3.4、沙利度胺

沙利度胺曾作為鎮(zhèn)靜止吐藥物用于妊娠婦女，但因其嚴(yán)重的致畸作用而禁用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)及抗新生血管生成作用，除了治療多發(fā)性骨髓瘤外，對(duì)炎癥性腸病特別是克羅恩病也有一定的治療效果。

目前對(duì)于沙利度胺藥代動(dòng)力學(xué)的研究主要來(lái)源于動(dòng)物試驗(yàn)，人體試驗(yàn)的的數(shù)據(jù)資料較少。盡管沙利度胺主要通過(guò)非酶水解作用經(jīng)腎臟排出，但動(dòng)物研究提示它也可能經(jīng)過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝。小鼠試驗(yàn)中，環(huán)磷酰胺與沙利度胺聯(lián)用會(huì)增加沙利度胺的半衰期和血漿濃度時(shí)間曲線下面積，從而抑制沙利度胺代謝[9]。

3.5、環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）

環(huán)磷酰胺廣泛應(yīng)用于抗腫瘤及免疫抑制治療，在炎癥性腸病的治療中使用相對(duì)較少。環(huán)磷酰胺是無(wú)活性的前體藥物，需要在體內(nèi)代謝為有活性的磷酰胺氮芥發(fā)揮作用。

糖皮質(zhì)激素（如地塞米松、潑尼松等）與環(huán)磷酰胺合用可以通過(guò)誘導(dǎo)CYP酶使環(huán)磷酰胺代謝增加。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，地塞米松誘導(dǎo)環(huán)磷酰胺得到的大多數(shù)代謝產(chǎn)物為無(wú)活性的二氯乙基環(huán)磷酰胺，而磷酰胺氮芥的前體4羥基環(huán)磷酰胺的血漿時(shí)間曲線下面積減小。但該作用并未經(jīng)臨床證實(shí)。

4、生物產(chǎn)品

目前治療炎癥性腸病的生物制劑主要為抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體，包括英夫利西單抗及阿達(dá)木單抗等，可以特異性抑制TNF-α。單克隆抗體的分子量較大，清除較慢。

甲氨蝶呤可能會(huì)減少英夫利西單抗的血藥清除。兩藥聯(lián)用后初始英夫利西單抗的血藥峰濃度并不受甲氨蝶呤影響，但4周后英夫利西單抗的血藥濃度明顯高于非聯(lián)合用藥組，具體的機(jī)制尚不清楚[10]。

在剛剛結(jié)束的2014年美國(guó)消化疾病周（Digestive Disease Week，DDW）上，F(xiàn)rank報(bào)道，生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑治療可能增加老年患者淋巴瘤發(fā)生率，對(duì)年輕男性患者長(zhǎng)期使用聯(lián)合治療也可使肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生率增加。建議對(duì)中青年IBD患者采用生物制劑和免疫抑制劑聯(lián)合治療，而對(duì)于老年患者特別是年齡大于75歲的IBD患者使用單藥治療，

綜上所述，在炎癥性腸病的聯(lián)合治療中，許多藥物聯(lián)用方案都會(huì)通過(guò)影響彼此藥物攝入、代謝、排出等不同方式影響藥物的血藥濃度。若藥物的血藥濃度增加，則藥物副作用風(fēng)險(xiǎn)增加；若血藥濃度降低，則治療效果不充分，原發(fā)病的控制效果有限。充分了解藥物聯(lián)用后各藥物藥代動(dòng)力學(xué)的變化才能實(shí)現(xiàn)最小的毒副作用和最大的臨床效果。目前已知的藥物聯(lián)用后的相互作用并非都來(lái)自于炎癥性腸病患者，故需要進(jìn)一步高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)行論證。另外，許多藥物代謝存在個(gè)體化和基因相關(guān)的差異，在臨床應(yīng)用中仍需警惕個(gè)體化差異，并進(jìn)行嚴(yán)密的臨床監(jiān)測(cè)。

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