還原型谷胱甘肽對(duì)高膽紅素血癥合并腎功能衰竭透析患者血清微炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)及腎功能的影響

薛曉霞 薛冬霞

[摘要] 目的 分析還原型谷胱甘肽對(duì)高膽紅素血癥合并腎功能衰竭透析患者血清微炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)及腎功能的影響。 方法 篩選2012年1月～2014年12月在陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院接受維持性血液透析的終末期腎功能衰竭合并高膽素血癥患者72例為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為小劑量組、中劑量組、大劑量組，分別給予還原型谷胱甘肽500、1000、1500 mg靜脈滴注；另選取健康體檢者20名作為對(duì)照組。檢測(cè)小劑量組、中劑量組、大劑量組治療前后血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、晚期蛋白氧化終產(chǎn)物（AOPP）、丙二醛（MDA）及血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平，并將其與對(duì)照組比較。 結(jié)果 治療前，小劑量組、中劑量組、大劑量組hs-CRP、TNF-α、AOPP、MDA、BUN、Scr水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），且hs-CRP、TNF-α、AOPP、MDA水平均高于對(duì)照組，BUN、Scr水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）；治療后，小劑量組hs-CRP、MDA、Scr水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而TNF-α、AOPP水平則顯著下降，BUN水平顯著上升（P < 0.05）；治療后，中劑量組、大劑量組各項(xiàng)指標(biāo)組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但與小劑量組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。與治療前比較，中劑量組與大劑量組治療后hs-CRP、TNF-α、AOPP、MDA水平均顯著下降，BUN、Scr水平均顯著上升（P < 0.05）。 結(jié)論 對(duì)于行血液透析的終末期腎功能衰竭患者，選擇適當(dāng)劑量的外源性還原型谷胱甘肽進(jìn)行靜脈滴注，可有效抑制微炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)，起到逆轉(zhuǎn)腎功能衰竭的作用。

[關(guān)鍵詞] 谷胱甘肽；血液透析；腎功能衰竭

[中圖分類(lèi)號(hào)] R692.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）09（b）-0122-04

急性腎功能衰竭伴發(fā)高膽紅素血癥是肝移植術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，對(duì)肝腎功能的危害極大，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行血液透析，置換血漿，逆轉(zhuǎn)急性腎功能衰竭[1-3]。對(duì)于終末期腎病患者而言，血液透析改變了血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，透析膜可能引發(fā)不相容性，從而使體內(nèi)的微炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)被加重，其后果是進(jìn)展性動(dòng)脈粥樣硬化等嚴(yán)重心血管疾病的發(fā)生[4-5]。研究表明，還原型谷胱甘肽可有效降低血液透析的副作用[6-7]，本組以靜脈滴注還原型谷胱甘肽的方式對(duì)終末期腎病行血液透析的患者進(jìn)行治療，觀察其體內(nèi)的微炎癥、氧化應(yīng)激狀態(tài)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢性腎臟?。–KD）4～5期的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②術(shù)后血清膽紅素峰值達(dá)342 μmol/L以上；③已進(jìn)入維持性血液透析期，維持性透析6～36個(gè)月；④知情且同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近6個(gè)月曾使用免疫抑制劑、激素，近1個(gè)月有輸血史或曾使用抗氧化藥物、他汀類(lèi)藥物者；②合并急性感染、心力衰竭、腫瘤、病毒性肝炎、血管炎等患者；③近3個(gè)月有手術(shù)、外傷者。剔除研究過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)以及中途退出研究者。

1.2 一般資料

按以上標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入研究對(duì)象72例，研究對(duì)象均為2012年1月～2014年12月在陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）接受維持性血液透析的腎功能衰竭合并高膽素血癥患者，其中，男39例，女33例；平均年齡（54.7±8.8）歲；慢性腎小球腎炎31例，慢性間質(zhì)性腎炎14例，糖尿病腎病13例，高血壓腎病10例，良性小動(dòng)脈性腎硬化4例。將其隨機(jī)分為大劑量組、中劑量組、小劑量組，每組24例。另選取20例我院同期健康體檢者作為對(duì)照組，各組年齡、性別、體重等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.3 治療方法

研究開(kāi)始前，大劑量組、中劑量組、小劑量組患者均已開(kāi)始進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)流程的透析治療，透析機(jī)為Fresenous（4008s），血液透析器（德國(guó)貝朗公司），透析膜為一次性聚醚砜膜，面積1.4 m2；透析液為碳酸氫鹽，流量為500 mL/min。血管通路設(shè)置為A-V內(nèi)瘺，血流量180～210 mL/min。每周行3次透析治療，同時(shí)給予低分子肝素抗凝、降血壓、控制代謝等常規(guī)治療。研究開(kāi)始后，小劑量組、中劑量組、大劑量組分別將還原型谷胱甘肽（商品名：阿托莫蘭）500、1000、1500 mg加入500 mL葡萄糖注射液中，靜脈滴注，20～30滴/min，每天1次，療程4周。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)

三個(gè)治療組在治療前及治療結(jié)束后清晨采集空腹靜脈血2 mL，置于速凝管中，用于生化檢測(cè)；再采集5 mL靜脈血，加入離心管中（裝有抗凝劑），混勻后以3000 r/min的轉(zhuǎn)速離心5 min，將下層血漿置于EP管中，保存于-70℃的冰箱待測(cè)。對(duì)照組以同樣的方法采集空腹靜脈血。

以全自動(dòng)血漿蛋白分析儀（德靈-Ⅱ型）及全自動(dòng)生化分析儀（日立7600-010型）完成對(duì)血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、丙二醛（MDA）及血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）的檢測(cè)。其中，hs-CRP以乳膠增強(qiáng)透射免疫比濁法測(cè)定，TNF-α以放射免疫法測(cè)定，MDA以硫代巴比妥酸法測(cè)定。采用Acclaim液相色譜儀、1640型電化學(xué)檢測(cè)器與紫外分光光度計(jì)測(cè)定晚期蛋白氧化終產(chǎn)物（AOPP）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 15.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，先行正態(tài)檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布者兩兩比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多樣本間行單因素方差分析，不符合正態(tài)分布或方差不齊者，行秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組炎癥及氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前，小劑量組、中劑量組、大劑量組hs-CRP、TNF-α、AOPP、MDA水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。治療4周后，小劑量組hs-CRP、MDA與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而TNF-α、AOPP則顯著下降（P < 0.05），但仍舊高于對(duì)照組（P < 0.05）；治療4周后，中劑量組與大劑量組hs-CRP、TNF-α、AOPP、MDA水平均顯著低于小劑量組（P < 0.05），但兩組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與治療前比較，中劑量組與大劑量組hs-CRP、TNF-α、AOPP、MDA水平均顯著下降（P < 0.05），但其hs-CRP、TNF-α、AOPP仍舊高于對(duì)照組（P < 0.05），而MDA已降至正常范圍（與對(duì)照組比較，P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 三組腎功能比較

治療前，小劑量組、中劑量組、大劑量組BUN、Scr均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。治療4周后，小劑量組BUN顯著上升（P < 0.05），而Scr未見(jiàn)顯著變化（P > 0.05）；治療4周后，中劑量組、大劑量組BUN、Scr均高于小劑量組（P < 0.05），但兩組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與治療前比較，中劑量組、大劑量組BUN、Scr均顯著上升（P < 0.05），但仍舊低于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

研究表明，體內(nèi)膽紅素超過(guò)30 μmol/L時(shí)，患者罹患神經(jīng)功能性失調(diào)及心血管疾病的概率增加。肝移植術(shù)后，急性腎功能衰竭伴發(fā)高膽紅素血癥是術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，極易引起腎性高血壓，增加顱腦及全身出血的危險(xiǎn)[8-10]。因此，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行血液透析，置換血漿，防止病情進(jìn)一步惡化。對(duì)于終末期腎病患者而言，由于血液透析改變了患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，以及透析膜可能引發(fā)的不相容性等，其體內(nèi)的微炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)隨著血液透析的進(jìn)行而加重，主要表現(xiàn)為體內(nèi)過(guò)氧化產(chǎn)物、炎癥因子水平、晚期蛋白化產(chǎn)物的水平增高，如hs-CRP、TNF-α、AOPP、MDA等。其中，hs-CRP是低水平炎癥的敏感標(biāo)志物，是預(yù)測(cè)心血管并發(fā)癥的重要指標(biāo)；AOPP是最新發(fā)現(xiàn)的尿毒癥毒素，其是各種蛋白質(zhì)氧化終產(chǎn)物的總稱(chēng)，可促進(jìn)炎性反應(yīng)，激發(fā)中性粒子的呼吸，導(dǎo)致更嚴(yán)重的氧化應(yīng)激反應(yīng)。而hs-CRP、AOPP均可促進(jìn)TNF-α、MDA等的產(chǎn)生，活化單核細(xì)胞，放大氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管疾病[11-13]。本研究表明，研究開(kāi)展前，處于透析期的小劑量組、中劑量組、大劑量組患者的hs-CRP、TNF-α、AOPP、MDA均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），說(shuō)明血液透析確會(huì)加重腎病患者的微炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，其可能的機(jī)制為[14-15]：①腎功能衰竭導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力下降，降低了腸道黏膜對(duì)內(nèi)毒素的屏障作用，從而導(dǎo)致多種促炎癥代謝產(chǎn)物的滯留。②血液透析膜的相容性差、透析液污染、通路炎癥、代謝紊亂等均可能導(dǎo)致體內(nèi)微炎癥反應(yīng)。③炎癥活化因子通過(guò)白細(xì)胞膜上的氧化酶復(fù)合物加大了氧化應(yīng)激反應(yīng)。

細(xì)胞保護(hù)劑可減少血液透析對(duì)炎性反應(yīng)的作用，研究表明，還原型谷胱甘肽正是血液透析的一種有效的細(xì)胞保護(hù)劑。還原型谷胱甘肽是人體細(xì)胞質(zhì)自然合成的一種三肽，包含谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸及巰基（-SH），廣泛存在于人體細(xì)胞中，是一種重要的抗氧化物質(zhì)[16-17]。谷胱甘肽的巰基結(jié)合體內(nèi)自由基，避免蛋白質(zhì)或酶中的巰基被氧化；同時(shí)，其還可激活多種酶，促進(jìn)脂肪、糖類(lèi)、蛋白質(zhì)的代謝，降低血漿內(nèi)皮素水平，從而起到減輕微血管損傷的作用；此外，谷胱甘肽還可結(jié)合嗜電子毒物，從而阻斷毒物對(duì)DNA、RNA的損害?？傊€原型谷胱甘肽不僅可以控制氧化應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)，還可抑制炎癥因子的活化水平[18-20]。終末期腎病血液透析治療時(shí)，患者體內(nèi)的微炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)消耗了大量的內(nèi)源性谷胱甘肽，因而適當(dāng)補(bǔ)充外源性谷胱甘肽可降低對(duì)組織細(xì)胞的損傷[21-24]。

本研究表明，中劑量組與大劑量組在使用外源性谷胱甘肽配合透析治療4周后，其hs-CRP、TNF-α、AOPP、MDA均有了顯著下降，BUN、Scr顯著上升，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），尤其是MDA與對(duì)照組比較未見(jiàn)顯著差異，說(shuō)明已恢復(fù)至正常水平。但是，治療后，小劑量組的hs-CRP、MDA、Scr與治療前比較未見(jiàn)明顯變化，僅TNF-α、AOPP有顯著下降，BUN顯著上升（P < 0.05）；說(shuō)明靜脈滴注小劑量（500 mg/500 mL葡萄糖注射液）的還原型谷胱甘肽并不能取得理想的療效；而中劑量（1000 mg）、大劑量（1500 mg）治療后的6項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著差異（P > 0.05），且均優(yōu)于小劑量組，說(shuō)明只有當(dāng)外源性谷胱甘肽的劑量達(dá)到一定水平后，其對(duì)微炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)的抑制，對(duì)腎功能的保護(hù)才有明顯的成效。但是具體劑量猶未可知，本組缺乏大樣本數(shù)據(jù)，需進(jìn)一步進(jìn)行研究。此外，此外，本組研究使用外源性谷胱甘肽的研究周期為4周，除MDA外，其余指標(biāo)均未降至正常范圍。若延長(zhǎng)治療周期，上述指標(biāo)能否均恢復(fù)至正常水平，也有待進(jìn)一步的研究。

綜上所述，對(duì)于行血液透析的腎功能衰竭患者，靜脈滴注適當(dāng)劑量的外源性還原型谷胱甘肽，可降低患者體內(nèi)hs-CRP、TNF-α、AOPP、MDA水平，促進(jìn)BUN、Scr的恢復(fù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張寶珍.新生兒重癥高膽換血治療前后心肌酶譜變化研究[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2014.

[2] 孫長(zhǎng)琴.新生兒高膽紅素血癥研究新進(jìn)展[J].海南醫(yī)學(xué)，2009，20（5）：296-299.

[3] 張榮，張永艷，孫大權(quán).高膽紅素血癥新生兒肝功能與心肌酶檢測(cè)的臨床觀察[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2008，15（31）：4395-4396.

[4] 張國(guó)玲.維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)的相關(guān)性研究及ACEI類(lèi)藥物的干預(yù)作用[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2013.

[5] 李立.維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)與血管通路功能喪失的相關(guān)性研究[D].南京：東南大學(xué)，2006.

[6] 賈貞，王丹，游松.谷胱甘肽的研究進(jìn)展[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，26（3）：238-242.

[7] Fiderkiewicz B，Rydzewska-Rosoxowska A，My■liwiec M，et al. Factors associated with irritable bowel syndrome symptoms in hemodialysis patients [J]. World J Gastroenterol，2011，17（15）：1976-1981.

[8] An Y，Xiao YB，Zhong QJ，et al. Hyperbilirubinemia after extracorporeal circulation surgery：a recent and prospective stud y [J]. World J Gastroenterol，2006，12（41）：6722-6726.

[9] Duan ZJ，Li LL，Ju J，et al. Treatment of hyperbilirubinemia with blood purification in China [J]. World J Gastroenterol，2006，12（46）：7467-7471.

[10] Zhao Lidong，Wei Xiaoquan，Cong Tao，et al. Hyperbilirubinemia and auditory neuropathy [J]. J Otol，2013，8（1）：1-5.

[11] Eva Sticova，Milan Jirsa. New insights in bilirubin met-abolism and their clinical implications [J]. World J Gastroenterol，2013，19（38）：6398-6407.

[12] Jain P，Nijhawan S. Occult hepatitis C virus infection is more common than hepatitis B infection in maintenance hemodialysis patients [J]. World J Gastroenterol，2011，14（14）：2288.

[13] Montasser D，Bahadi A，Zajjari Y，et al. Infective endocarditis in chronic hemodialysis patients：experience from Morocco [J]. Saudi J Kidney Dis Transpl，2011，22（1）：160.

[14] 黃泳璋.血液灌流聯(lián)合血液透析對(duì)維持性血液透析患者毒素清除作用和臨床療效的研究[D].廣州：廣州醫(yī)科大學(xué)，2012.

[15] 張娟.維持性血液透析對(duì)脾腎氣虛兼濕濁證尿毒癥患者中醫(yī)證候及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的影響[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[16] 柯從玉，孟祖超.谷胱甘肽鍵合柱對(duì)變性核糖核酸酶的復(fù)性研究[J].高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，2012，33（5）：925-930.

[17] 楊培慧，齊劍英，馮德雄，等.谷胱甘肽的應(yīng)用及其檢測(cè)方法[J].中國(guó)生化藥物雜志，2002，23（1）：52-54.

[18] Gaitanarou E，Seretis E，Xinopoulos D，et al. Immunohistochemical localization of glutathione S-transferase-pi in human colorectal polyps [J]. World J Gastroenterol，2008， 14（26）：4179-4184.

[19] 段喜華，唐中華，郭曉瑞.植物谷胱甘肽的生物合成及其生物學(xué)功能[J].植物研究，2010，52（1）：98-105.

[20] 陸蓮英.急危重癥腎功能衰竭血液凈化透析患者頸內(nèi)靜脈置管護(hù)理體會(huì)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（36）：55-56.

[21] 石春珍，王水華.扶正化毒方對(duì)糖尿病腎病維持性血液透析患者血液高凝狀態(tài)的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20（19）：206-209.

[22] 李卓，張鴻，史偉，等.高通量血液透析治療對(duì)糖尿病腎病血液透析患者預(yù)后的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2014，14（12）：35-36，39.

[23] 莊巧瑜，謝揚(yáng).細(xì)節(jié)管理在終末期糖尿病腎病血液透析護(hù)理中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2013，13（11）：77-79.

[24] Song Q，Luo Z，Tong XM，et al. Glutathione as the end capper for cyclodextrin/PEG polyrotaxanes [J]. Chin J Polym Sci，2014，32（8）：1003-1009.

（收稿日期：2015-04-10 本文編輯：張瑜杰）