植入式迷走神經(jīng)刺激器對紅藻氨酸誘導(dǎo)兔癲癇模型的影響

殷　音， 周慧英， 肖春蘭， 張新國， 周正宇， 王　婧

（1. 蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動物中心， 蘇州215123；2. 常州瑞神安醫(yī)療器械有限公司， 常州 213000）

植入式迷走神經(jīng)刺激器對紅藻氨酸誘導(dǎo)兔癲癇模型的影響

殷音1， 周慧英1， 肖春蘭1， 張新國2， 周正宇1， 王婧1

（1. 蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動物中心， 蘇州215123；2. 常州瑞神安醫(yī)療器械有限公司， 常州 213000）

目的 研究植入式迷走神經(jīng)刺激器（VNS）對實(shí)驗(yàn)兔癲癇模型的影響。方法 實(shí)驗(yàn)兔大腦皮層下注射紅藻氨酸，誘導(dǎo)癲癇模型。將螺旋電極安裝在實(shí)驗(yàn)兔迷走神經(jīng)上，VNS植入左側(cè)背部皮下。將18只實(shí)驗(yàn)兔隨機(jī)分為3組，A組（n=6）僅造模，假手術(shù)不植入VNS； B組（n=6）和C組（n=6）在安裝VNS 1周后進(jìn)行如下操作： B組在造模前2 h開啟迷走神經(jīng)刺激； C組造模后立即開啟刺激。分別觀察以上3組兔臨床反應(yīng)及腦電波，最后病理學(xué)觀察VNS與相鄰肌肉的生物相容性。結(jié)果 癲癇模型誘導(dǎo)成功，癲癇臨床表現(xiàn)明顯； VNS植入后實(shí)驗(yàn)兔存活率100%， 未見明顯異常。B組癲癇波減少，腦電圖逐漸平穩(wěn)，癲癇臨床表現(xiàn)緩解； 而C組癲癇癥狀有一定改善，病理學(xué)觀察未見VNS相鄰的肌肉組織異常。結(jié)論 植入式VNS對實(shí)驗(yàn)兔癲癇模型具有一定的干預(yù)效果，且提前開啟迷走神經(jīng)刺激效果較好，植入式VNS生物相容性良好。

迷走神經(jīng)刺激器（VNS）； 兔； 癲癇模型

癲癇是一類高發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，僅我國就有逾800萬癲癇病人。隨著社會的發(fā)展和人們生活水平的提高，對此類疾病的治療需求越來越迫切。近年的研究發(fā)現(xiàn)， 某些癲癇患者存在諸如抗癲癇藥物治療無效、癲癇發(fā)作頻繁、頑固不愈而又不能準(zhǔn)確定位進(jìn)行手術(shù)治療， 而體內(nèi)植入迷走神經(jīng)刺激器（vagus nerve-stimulator， VNS）是一個(gè)有效方法［1］。

植入式VNS由刺激電極、延長導(dǎo)線和脈沖發(fā)生器組成。通過手術(shù)將刺激電極固定于頸部迷走神經(jīng)干， 脈沖發(fā)生器埋置在鎖骨附近皮下。脈沖發(fā)生器發(fā)出的電脈沖通過一條皮下導(dǎo)線傳到刺激電極，作用于靶點(diǎn)神經(jīng)， 脈沖發(fā)生器發(fā)出高頻電脈沖， 刺激迷走神經(jīng)，有效控制病人癥狀［2］。迷走神經(jīng)刺激不僅能夠減少癲癇的發(fā)作頻率，而且可以減少發(fā)作的時(shí)間和強(qiáng)度。具有風(fēng)險(xiǎn)小，副作用少的優(yōu)點(diǎn)［3］。

治療癲癇的置入式VNS于1997年被美國FDA批準(zhǔn)使用， 并于1999年引入我國， 目前已有27 000例患者接受了VNS手術(shù)。然而，神經(jīng)刺激系統(tǒng)的價(jià)格對我國很多普通家庭仍是難以承受的。因此，研制國產(chǎn)置入式VNS，降低患者治療投入，提出了迫切需求。

基于以上情況，作者采用一款國產(chǎn)抗癲癇VNS系統(tǒng)對紅藻氨酸誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)兔癲癇模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)評價(jià)。通過制作兔癲癇模型，評價(jià)了植入式迷走神經(jīng)刺激器對癲癇模型臨床癥狀和癲癇波改善效果，考察在癲癇發(fā)作前刺激和發(fā)作后刺激其應(yīng)用效果有否不同，并評估其生物相容性，為改進(jìn)國產(chǎn)植入式VNS提供參考。

1　材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)材料

普通級實(shí)驗(yàn)兔18只，雌雄各9只，雌性無孕，2.0～2.5 kg，由蘇州大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心［SCXK（蘇）2013-0002］提供，并按照蘇州大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物倫理指導(dǎo)規(guī)范在蘇州大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物設(shè)施內(nèi)開展實(shí)驗(yàn)［SYXK（蘇）2012-0062］。

紅藻氨酸（KA）10 mg/支，購自Sigma公司； 慶大霉素、戊巴比妥鈉注射液購自上海第一生化藥業(yè)有限公司； 植入式VNS系統(tǒng)由常州瑞神安醫(yī)療器械有限公司提供， 產(chǎn)品批號S/N R12115040048； 全數(shù)字化視頻腦電監(jiān)測分析系統(tǒng)（型號： cogneuro）由常州博瑞康科技有限公司提供。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)兔體內(nèi)植入VNS用體積分?jǐn)?shù)2.5%戊巴比妥鈉（1.2 mL/kg）耳緣靜脈麻醉實(shí)驗(yàn)兔，使實(shí)驗(yàn)兔平躺，四肢固定，碘伏消毒手術(shù)野。術(shù)者用手術(shù)刀在實(shí)驗(yàn)兔左胸鎖乳突肌做一縱形直切口，長2～3 cm，然后以此切口用彎頭止血鉗做鈍性分離，尋找左頸動脈，迷走神經(jīng)與其伴行。用眼科鑷仔細(xì)游離迷走神經(jīng)2～3 cm，勿損傷神經(jīng)分支和營養(yǎng)血管，并用彎頭止血鉗在神經(jīng)下穿線備用。將螺旋電極由末端開始仔細(xì)安裝在游離的迷走神經(jīng)上，保證每個(gè)螺旋均與迷走神經(jīng)接觸。最后將螺旋電極導(dǎo)線用縫合線固定在周圍組織上，確保螺旋電極不從迷走神經(jīng)脫落（通過程控儀測定導(dǎo)線阻抗，監(jiān)測螺旋電極與迷走神經(jīng)的接觸情況）。

然后術(shù)者翻轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)兔， 使其側(cè)躺， 同樣備皮、消毒。在左側(cè)背部用手術(shù)刀做一2 cm左右切口，用直無齒止血鉗使表皮與筋膜分離，將脈沖發(fā)生器植入（電極正面朝上），通過隧道式導(dǎo)管在筋膜下分離，將螺旋電極導(dǎo)線運(yùn)輸至脈沖發(fā)生器位置，使二者連接鎖緊。脈沖發(fā)生器與神經(jīng)刺激系統(tǒng)建立通訊，用程控儀測試導(dǎo)線阻抗（需為非開路）。測試完畢，逐層縫合術(shù)口。再次碘伏消毒，術(shù)口關(guān)閉。整個(gè)手術(shù)嚴(yán)格按照無菌手術(shù)要求操作?？p合術(shù)口后，再次對刺激系統(tǒng)進(jìn)行測試（經(jīng)皮遙測）。

1.2.2迷走神經(jīng)刺激系統(tǒng)的調(diào)試及術(shù)后護(hù)理在植入VNS手術(shù)后，連續(xù)3 d肌肉注射80萬單位慶大霉素。術(shù)后1 d、2 d、3 d分別對迷走神經(jīng)刺激系統(tǒng)進(jìn)行測試。

1.2.3兔癲癇模型建立體積分?jǐn)?shù)2.5%戊巴比妥鈉經(jīng)耳緣靜脈麻醉實(shí)驗(yàn)兔。剔除實(shí)驗(yàn)兔頭部毛發(fā)，弧形剪在實(shí)驗(yàn)兔右側(cè)頂部皮膚做一個(gè)十字形切口，用磨鉆磨一直徑2 mm的骨孔至硬膜，注意勿傷及腦組織。用微量注射器取0.1%的紅藻氨酸溶液5～10 μL，做皮層下注射。緩慢抽出注射器，縫合皮膚術(shù)口。以后在需要時(shí)，可以直接經(jīng)皮穿刺注射紅藻氨酸，獲取所需要的癲癇模型［4］。

1.2.4實(shí)驗(yàn)分組、迷走神經(jīng)刺激及觀察18只實(shí)驗(yàn)兔隨機(jī)分3組。A組： 模型組（6只）， 假手術(shù)不安裝VNS，僅造癲癇模型； B組： 造模前刺激組（6只），安裝VNS 1周，開啟迷走神經(jīng)刺激2 d，然后用紅藻氨酸誘導(dǎo)癲癇模型； C組： 造模后刺激（6只），安裝刺激器1周，造模后立即開啟迷走神經(jīng)刺激。

迷走神經(jīng)刺激模式設(shè)為幅度0.25 mA，脈沖開60 s， 脈寬500 μs， 脈沖關(guān)2 min， 頻率30 Hz。啟動刺激，測量并記錄家兔的反應(yīng)，B組C組刺激參數(shù)設(shè)置相同，啟動時(shí)間不同。

用全數(shù)字化視頻腦電監(jiān)測分析系統(tǒng)分別對正常的家兔進(jìn)行腦電評測。電極位置： 地線在鼻上方，參考在耳后，腦電在額頂部且左右各一。安裝方法： 按照電極位置，切開確定位置一小區(qū)域，放置盤狀電極， 并緊貼皮膚，用視頻腦電監(jiān)測分析系統(tǒng)檢測連接強(qiáng)度， 如導(dǎo)電性不佳則用無菌生理鹽水滴加在盤狀電極上增強(qiáng)導(dǎo)電性， 醫(yī)用縫合線縫合傷口。

密切觀察模型兔臨床表現(xiàn)，根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分［5，6］。并使用SPSS19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和方差檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　模型兔臨床表現(xiàn)評分Table 1 Clinical evaluation index in model rabbits

2　結(jié)果

1.1兔癲癇模型

A組兔造模注射紅藻氨酸（5 μg） 30 min左右，兔即出現(xiàn)強(qiáng)直或陣攣肢體抽搐。間隔5～10 min，出現(xiàn)一次抽搐，呈持續(xù)性。注射10 μg，則在30 min后出現(xiàn)全身性抽搐，持續(xù)約5～20 s后恢復(fù)。頭向一側(cè)后傾，呈現(xiàn)觀星狀態(tài)。四肢肌肉張力消失，不能站立。1 h病程發(fā)展到高潮，四肢呈現(xiàn)不斷劃水狀態(tài)，頭努力后傾，四肢與軀干扭曲。2 h后，抽搐程度逐漸減輕。以后間隔1～3 h， 出現(xiàn)抽搐一次。且37.5%兔造模后4 h仍舊有四肢劃水狀態(tài)。選擇注射10 μg模型進(jìn)行評分， 臨床觀察分值為4分（圖1）。大腦頂葉皮層注射紅藻氨酸后30 min即可記錄到癲癇波，注射5 μg主要捕捉到棘波，注射10 μg，能捕捉到棘波，棘慢綜合波等多種波形，頻率從2～3 Hz到30 Hz， 腦電波波動明顯。而正常家兔在清醒平靜狀態(tài)下， 腦電頻率為14～18 Hz，電壓波幅在20～50 mV， 腦電波平穩(wěn)（圖2）。

2.2VNS安裝手術(shù)結(jié)果與存活率

12只實(shí)驗(yàn)兔在造模前陸續(xù)安裝VNS， 安裝手術(shù)后1 h左右，家兔麻醉完全恢復(fù)， 可飲水、進(jìn)食、排便和輕微活動。家兔術(shù)后恢復(fù)正常，傷口愈合良好。手術(shù)后1 d就可正常站立、行走和進(jìn)食。術(shù)后3 d時(shí)兔已可正常跑動，頸部也可正常彎曲。

脈沖發(fā)生器的通訊、編程、阻抗測試等功能正常，經(jīng)測試，手術(shù)后3 d實(shí)驗(yàn)兔VNS與神經(jīng)之間導(dǎo)線阻抗多為3 kΩ，即在正常范圍，長期測試沒有發(fā)生明顯變化。阻抗測試如圖1所示。手術(shù)后7 d觀察，VNS安裝后存活率100%。所有實(shí)驗(yàn)兔均健康，無明顯不適反應(yīng)。

2.3VNS干預(yù)及治療觀察

實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)過迷走提前刺激干預(yù)，以10 μg KA造模后實(shí)驗(yàn)兔癲癇發(fā)作程度明顯下降，肢體和身體抽搐減輕，腦袋向一側(cè)傾斜癥狀減輕并時(shí)間變短，精神狀態(tài)恢復(fù)快，四肢劃水減少，對癲癇癥狀具有明顯的抑制作用，其臨床指標(biāo)明顯降低為1.67分 （圖1，B組與A組比較P＜0.01， 與 C組比較P＜0.05）。 腦電圖逐漸平穩(wěn)，60 s后棘波減少或消失，迷走神經(jīng)刺激及腦電波如圖2所示。而造模后，再行迷走神經(jīng)刺激， 臨床指標(biāo)有所改善， 為3.33分， 與A組無顯著差異， 癲癇波未見明顯改善。

圖1　3組兔癲癇發(fā)作的臨床評價(jià)指標(biāo)Figure 1 The clinical evaluation indexes in 3 groups of rabbit

2.4植入式VNS生物相容性評價(jià)

實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，實(shí)施安死術(shù)，取VNS相鄰肌肉組織部分， 作HE染色后進(jìn)行病理學(xué)觀察（圖3）。結(jié)果顯示植入式VNS對兔周圍機(jī)體無明顯影響， 未見與正常組織明顯差異。顯示VNS在動物機(jī)體內(nèi)放置具有一定的生物相容性。

圖2　造模前后迷走刺激干預(yù)后腦電波Figure 2 The epileptiform electrocorticograms after the stimulation of vagus nerve before and after modeling

3　討論

癲癇是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病， 每年新發(fā)病患者65～75萬人，其中約有25%的患者發(fā)展為頑固難愈性癲癇［7］，表現(xiàn)為長期自發(fā)反復(fù)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。無法根治的主要原因在于癲癇反復(fù)發(fā)作的發(fā)病機(jī)制尚未闡明。有研究認(rèn)為癲癇是腦電異常同步所致［8］， 迷走神經(jīng)刺激可引起腦電活動的變化［9］， 這一發(fā)現(xiàn)使體內(nèi)植入電刺激器成為極有前景的非藥物抗癇手段。

盡管刺激迷走神經(jīng)降低癲癇發(fā)作的研究已有幾十年歷史， 且經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)證實(shí)均有明確的抗癲癇作用［10］，但其原理目前尚不完全明確［6］。通過兔實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，癲癇是由于異常腦電的同步性發(fā)放， VNS可以引起癲癇樣放電的腦電形式發(fā)生改變，長期刺激后，能使棘波間期延長。VNS治療癲癇的有關(guān)機(jī)制可能是： 一定頻率的脈沖刺激，對腦電的同步性發(fā)放造成沖擊，從而抑制異常腦電發(fā)放的同步性，改變了腦電波上的同步性放電為非同步性，這在抑制癲癇發(fā)作中起到重要作用。

KA是一種腦內(nèi)興奮氨基酸遞質(zhì)（谷氨酸）的結(jié)構(gòu)類似物，具有強(qiáng)烈的興奮性神經(jīng)毒作用，能與中樞內(nèi)特異性受體結(jié)合造成選擇性損害。本實(shí)驗(yàn)中，注射KA 30 min左右，臨床可觀察到兔即出現(xiàn)肢體抽搐，呈持續(xù)性。2 h后，抽搐程度逐漸減輕。37.5%兔造模后4 h仍舊有四肢劃水狀態(tài)。根據(jù)模型要求不同，通過控制注射KA劑量大小，可獲取不同類型的癲癇模型。5 μg KA形成單純發(fā)作模型；10 μg KA可形成復(fù)雜發(fā)作繼全身發(fā)作模型。本模型制作方法較為簡便，且可改變注入KA劑量以形成不同的癲癇模型并可反復(fù)注射成模。

本實(shí)驗(yàn)中，固定植入式迷走神經(jīng)刺激參數(shù)（改變迷走神經(jīng)刺激參數(shù)實(shí)驗(yàn)已進(jìn)行， 結(jié)果未發(fā)表），在誘導(dǎo)癲癇前開始刺激和誘導(dǎo)癲癇后開啟刺激對抑制癲癇發(fā)作具有顯著差異。在癲癇發(fā)作前及時(shí)啟動，可產(chǎn)生顯著縮短發(fā)作持續(xù)期的效應(yīng)，甚至可完全抑制癲癇發(fā)作。有文獻(xiàn)報(bào)道［10-12］，癲癇發(fā)作包括癲癇灶的同步放電與向全腦擴(kuò)布兩個(gè)過程，癇性發(fā)作后開啟VNS刺激只影響后一過程，而癇性發(fā)作前即給予VNS則可干預(yù)兩個(gè)過程。這可能是預(yù)先給予VNS可產(chǎn)生完全抑制癲癇發(fā)作的原因之一。

迷走神經(jīng)刺激技術(shù)已開展多年，但是目前國內(nèi)還沒有相關(guān)的自主知識產(chǎn)權(quán)生產(chǎn)商，國外主要生產(chǎn)的Cyberonics VNS，其售價(jià)往往要1～2萬美元，電池耗盡就要更換新一套設(shè)備，這無疑既增加了手術(shù)痛苦和風(fēng)險(xiǎn)，又加重了病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而國內(nèi)的VNS研發(fā)剛剛起步，尚未有成品問世［13］。本文通過建立癲癇兔模型，并對國產(chǎn)植入式VNS進(jìn)行測試，評價(jià)植入式VNS對癲癇兔模型的影響。兔實(shí)驗(yàn)表明，其長期測試工作狀態(tài)穩(wěn)定，與體內(nèi)組織相容性好。本實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，在癲癇發(fā)作前開始迷走神經(jīng)刺激，抑制癲癇癥狀效果較好，提示在實(shí)際應(yīng)用中如能在癲癇發(fā)作前提前開啟迷走神經(jīng)刺激，可能會增強(qiáng)抗癲癇效果。如能在VNS中加裝腦電分析系統(tǒng)，實(shí)時(shí)監(jiān)測腦電癲癇波，提前開啟迷走神經(jīng)刺激，不失為一個(gè)可行的研究思路。本實(shí)驗(yàn)的研究內(nèi)容為應(yīng)用型國產(chǎn)迷走神經(jīng)刺激系統(tǒng)研發(fā)提供了一定的參考。

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Effect of Implantable Vagus Nerve Stimulator on Epilepsy Models Induced by Kainic Acid in Rabbit

YIN Yin1， ZHOU Hui-ying1， XIAO Chun-lan1， ZHANG Xin-guo2， ZHOU Zheng-yu1， WANG Jing1
（1. Laboratory Animal Center， Medical College， Soochow University， Suzhou 215123， China；2. Changzhou RuiShenAn Medical Instrument Co.， LTD， Changzhou 213000， China）

Objective To study the intervention effect of implantable vagus nerve-stimulator （VNS）on epileptic rabbit model induced by kainic acid （KA）. Methods The epileptic model of adult rabbit was established through the micro-injection of kainic acid into the cerebral cortex of animal. To relieve the epilepsy by VNS， the spiral electrode was placed on the vagus nerve， while the stimulator was implanted in subcutaneous tissue of the left animal back. Then 18 rabbits were randomly divided into 3 groups including epilepsy model group （group A， n=6）， VNS pretreatment group （group B， n=6） and the VNS treatment group （group C， n=6）. In group A， none VNS was implanted in the epileptic animal. In group B and C， VNSs were implanted 7 days before the KA injection for the epilepsy induction. The electricity stimulation was performed 2 hours before epilepsy in group B. However， stimulation carried out immediately when epilepsy emerges in group C. Epileptic behaviors and electroencephalography were observed and tested subsequently in all groups. The subcutaneous tissues around VNS were also observed via H. E stain to show the biocompatibility of VNS. Results All the animals showed stable epileptic seizure induced by KA and survived after the VNS plantation without obvious anomaly. The epileptiform electrocorticogram were ameliorated and the epileptic seizure remarkably suppressed in group B and were slightly restrained in group C. The tissues around the implanted VNS showed no obvious distinctions comparing with normal animal tissues in H.E stain. Conclusion VNS could alleviate the seizure of epileptic animal and show better effect when the vagus nerve is stimulated ahead of time. The implantable VNS is also biocompatible with animal subcutaneous tissues.

Vagus nerve-stimulator（VNS）； Rabbit； Epileptic model

Q95-33

A

1674-5817（2015）06-0462-05

10.3969/j.issn.1674-5817.2015.06.007

2015-05-22

蘇州市應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃（SYN201404）

殷音（1983-）， 女， 主要從事實(shí)驗(yàn)動物心血管、神經(jīng)模型研究。 E-mail： 108058979@qq.com

王婧（1982-）， 女， 博士研究生， 實(shí)驗(yàn)師， 職業(yè)獸醫(yī)師， 主要從事實(shí)驗(yàn)動物模型與機(jī)體免疫研究。E-mail： wangjing82@suda.edu.cn