子癇前期大鼠模型建立及相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測(cè)

周　晶， 嚴(yán)國(guó)鋒， 羅章源， 陳東寶， 陳學(xué)進(jìn)， 李　垚

（1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)部， 上海200025；2.復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院， 上海200433；3. 杰升生物科技（上海）有限公司， 上海201112）

子癇前期大鼠模型建立及相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測(cè)

周晶1，2， 嚴(yán)國(guó)鋒1， 羅章源3， 陳東寶1， 陳學(xué)進(jìn)1， 李垚1

（1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)部， 上海200025；2.復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院， 上海200433；3. 杰升生物科技（上海）有限公司， 上海201112）

目的 使用SD大鼠構(gòu)建子癇前期動(dòng)物模型，并采用遙測(cè)法監(jiān)測(cè)模型大鼠的動(dòng)脈血壓，分析掌握模型動(dòng)物在自由活動(dòng)狀態(tài)下的血壓及其他各項(xiàng)生理生化指標(biāo)。方法 將16只SD大鼠分為4組， 遙測(cè)模型組A： 大鼠植入遙測(cè)子并構(gòu)建子癇前期模型。模型組B： 僅構(gòu)建子癇前期模型。遙測(cè)對(duì)照組C： 植入遙測(cè)子并制作模型假手術(shù)。對(duì)照組D： 僅制作子癇前期假手術(shù)。A、C組在遙測(cè)子植入后連續(xù)監(jiān)測(cè)血壓數(shù)據(jù)。各組收集妊娠13.5 d、20.5 d尿液檢測(cè)尿總蛋白、尿肌酐。妊娠21.5 d臨產(chǎn)前將母鼠安樂(lè)死，取肝、腎、胎盤組織進(jìn)行HE染色。結(jié)果 模型組A制模2 d后平均動(dòng)脈壓、收縮壓、舒張壓較對(duì)照組C顯著上升（P＜0.01），妊娠21.5 d時(shí)平均動(dòng)脈壓、收縮壓、舒張壓較對(duì)照組C顯著降低（P＜0.01）。模型組A、B尿總蛋白/肌酐比值顯著高于對(duì)照組C、D （P＜0.01），同時(shí)A、B兩組肝、腎、胎盤組織結(jié)構(gòu)也出現(xiàn)了改變，并且出現(xiàn)70.49%胎鼠發(fā)育停止。結(jié)論 成功構(gòu)建子癇前期大鼠模型，獲得大鼠在自由活動(dòng)狀態(tài)下的動(dòng)脈壓、尿生化、胎盤胎鼠發(fā)育情況，掌握了模型動(dòng)物在妊娠期真實(shí)的、連續(xù)的血壓變化周期。該模型或可成為子癇前期疾病研究的理想動(dòng)物模型。

生理遙測(cè)； 子宮胎盤缺血再灌注模型（RUPP）； 子癇前期（PE）； 平均動(dòng)脈壓（MAP）

子癇前期（preeclampsia， PE） 是一種常見(jiàn)的妊娠期高血壓疾病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為無(wú)高血壓史的孕婦， 在妊娠中、后期血壓升高，出現(xiàn)蛋白尿， 同時(shí)PE極易引起胎盤功能異常、胎兒生長(zhǎng)受限［1，2］。目前關(guān)于PE的病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確。研究表明，PE的發(fā)病原因可能與妊娠早期子宮胎盤動(dòng)脈局部缺血、缺氧有關(guān)，滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕子宮螺旋動(dòng)脈能力發(fā)生異常，細(xì)胞凋亡、壞死、合體化現(xiàn)象增多［3，4］。通過(guò)建立具有子癇前期病癥的動(dòng)物模型，可以進(jìn)一步研究其病因及發(fā)病機(jī)制。

理想的子癇前期動(dòng)物模型應(yīng)具有妊娠期特有的高血壓、蛋白尿等臨床病癥［5，6］。本實(shí)驗(yàn)主要采用手術(shù)干預(yù)的方法以SD妊娠鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，通過(guò)狹窄腹主動(dòng)脈（腎動(dòng)脈以下、髂動(dòng)脈分叉以上）及雙側(cè)子宮動(dòng)脈（尾端，與第一個(gè)胚胎齊平處），減少子宮胎盤血流灌注，造成胎盤局部缺血缺氧、再灌注，通過(guò)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)繼發(fā)性高血壓，形成子宮胎盤缺血再灌注（reduced uterine perfusion pressure，RUPP）模型，使母鼠能在造模后產(chǎn)生高血壓、蛋白尿等病癥，模擬人子癇前期的臨床癥狀，從而研究子癇前期的發(fā)病機(jī)制及病因。為了獲得準(zhǔn)確可靠的血壓數(shù)據(jù)，本次實(shí)驗(yàn)采用了生理信號(hào)采集分析系統(tǒng)監(jiān)測(cè)妊娠鼠的動(dòng)脈血壓。該系統(tǒng)通過(guò)預(yù)先埋入妊娠鼠體內(nèi)的壓力遙測(cè)植入子，實(shí)時(shí)傳遞、分析并儲(chǔ)存妊娠鼠的收縮壓、舒張壓，獲得妊娠鼠清醒、安靜狀態(tài)下的平均動(dòng)脈壓（MAP），避免了妊娠鼠應(yīng)激造成的誤差。

1　材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物14～16周齡的清潔級(jí)SD大鼠，雄雌各16只，上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司［SCXK（滬）2012-0002］提供。

1.1.2主要儀器ADINSTRUMENTS公司的動(dòng)物生理信號(hào)采集分析系統(tǒng)（powerlab16/35）。ThermoFisher公司的全自動(dòng)生化分析儀（KONELAB20）。LEICA公司的冰凍切片機(jī)（CM1900）。Olympus公司顯微鏡（BX53）。杰升生物科技（上海）有限公司血壓遙測(cè)系統(tǒng)（Genix2012）。

1.2實(shí)驗(yàn)分組

大鼠飼養(yǎng)于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)部［SYXK（滬）2013-0050］，適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后，按雌雄比1∶1進(jìn)行合籠，以發(fā)現(xiàn)陰栓當(dāng)日記為妊娠0.5 d。隨機(jī)將16只SD雌性大鼠分為4組，每組4只： 遙測(cè)模型組A、模型組B、遙測(cè)對(duì)照組C、對(duì)照組D。A、C組埋入壓力信號(hào)遙測(cè)植入子、監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血壓，臨產(chǎn)前灌注妊娠鼠，取肝、腎、胎盤，進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)。B、D組不含遙測(cè)植入子，臨產(chǎn)前用10%水合氯醛過(guò)量麻醉對(duì)母鼠實(shí)施安死術(shù)，統(tǒng)計(jì)胎鼠數(shù)量、體質(zhì)量。

1.3實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1壓力信號(hào)遙測(cè)植入子埋植取妊娠7.5 d A、C組母鼠，以體積分?jǐn)?shù)4%異氟烷氣體誘導(dǎo)麻醉，1.5%維持，切開(kāi)大鼠頸部皮膚，鈍性分離大鼠頸動(dòng)脈，用針尖劃開(kāi)頸動(dòng)脈，將遙測(cè)植入子導(dǎo)管埋入，植入子系統(tǒng)放置于頸部皮下，縫合創(chuàng)口，并置于37 ℃熱臺(tái)復(fù)蘇， 術(shù)后連續(xù)3 d肌肉注射青霉素2 0000 U/kg。分別于妊娠13.5 d、14.5 d、16.5 d、17.5 d、20.5 d、21.5 d上午9∶00～10∶00監(jiān)測(cè)兩組妊娠鼠動(dòng)脈壓。

1.3.2RUPP模型制作取妊娠14.5 d的A、B組母鼠，以體積分?jǐn)?shù)4%異氟烷氣體誘導(dǎo)麻醉，1.5%維持，沿腹中線切開(kāi)，鈍性分離腹主動(dòng)脈，用0.33 mm內(nèi)徑的U型銀夾套入腹主動(dòng)脈，U型口朝上。用顯微鑷分離雙側(cè)子宮動(dòng)脈尾端，用0.2 mm內(nèi)徑的U型銀夾套入子宮動(dòng)脈。統(tǒng)計(jì)雙側(cè)子宮內(nèi)胚胎數(shù)后進(jìn)行縫合。對(duì)C、D組母鼠進(jìn)行假手術(shù)，手術(shù)步驟同上，僅分離腹主動(dòng)脈與雙側(cè)子宮動(dòng)脈后直接關(guān)腹。

1.3.3尿總蛋白、尿肌酐測(cè)定4組母鼠妊娠13.5 d、妊娠20.5 d時(shí)， 放置于代謝籠內(nèi)， 收集尿液， 用Themo公司的生化分析儀檢測(cè)尿總蛋白、尿肌酐指標(biāo)。

1.3.4組織病理學(xué)檢測(cè)A、C兩組母鼠妊娠21.5 d臨產(chǎn)前，用體積分?jǐn)?shù)10%水合氯醛腹腔麻醉，質(zhì)量分?jǐn)?shù)4%多聚甲醛（PFA）經(jīng)心灌注，灌注后取腎、肝、胎盤，置于4%PFA中固定，24 h后用質(zhì)量分?jǐn)?shù)30%蔗糖溶液脫水，進(jìn)行冰凍切片、HE染色，在光鏡下觀察其組織形態(tài)學(xué)改變。

1.3.5胎鼠、胎盤體質(zhì)量測(cè)量B、D兩組母鼠妊娠21.5 d臨產(chǎn)前，用10%水合氯醛過(guò)量麻醉，實(shí)施安死術(shù)，開(kāi)腹取出子宮，分別稱取胎盤及胎鼠體質(zhì)量并記錄。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1動(dòng)脈血壓

實(shí)驗(yàn)通過(guò)壓力信號(hào)遙測(cè)植入子與生理信號(hào)采集儀， 獲取妊娠鼠9∶00～10∶00時(shí)動(dòng)脈壓， 取妊娠鼠安靜狀態(tài)時(shí)連續(xù)測(cè)得的1 500個(gè)心動(dòng)周期的動(dòng)脈壓數(shù)據(jù)， 每50個(gè)周期取一均值， 即每只妊娠鼠每監(jiān)測(cè)日共計(jì)30組動(dòng)脈壓數(shù)據(jù)， 用SPSS19.0軟件進(jìn)行分析， 獲得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。A、C兩組動(dòng)脈壓數(shù)據(jù)比較： A組進(jìn)行RUPP造模手術(shù)2 d后， 動(dòng)脈血壓上升， 但妊娠后期MAP驟然下降。而C組妊娠鼠動(dòng)脈壓較為穩(wěn)定， 假手術(shù)前后（妊娠14.5 d與16.5 d）的MAP較穩(wěn)定， 妊娠21.5 d的MAP升高。比較兩組妊娠鼠MAP、收縮壓、舒張壓發(fā)現(xiàn)， 妊娠14.5 d時(shí)， 兩組動(dòng)脈壓數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），妊娠16.5 d、17.5 d時(shí)，A組MAP、收縮壓、舒張壓均顯著高于C組（P＜0.01）。當(dāng)妊娠21.5 d時(shí)， C組MAP、收縮壓、舒張壓顯著高于A組（P＜0.01）。

2.2尿總蛋白、尿肌酐

尿蛋白是診斷子癇前期的重要指標(biāo)，本實(shí)驗(yàn)用尿總蛋白/尿肌酐（TP/CREA）的比值測(cè)定代替24 h尿蛋白定量［7］，實(shí)驗(yàn)分別收集4組大鼠制模手術(shù)前（妊娠13.5 d）及臨產(chǎn)前（妊娠20.5 d）的尿液， 并利用生化分析儀進(jìn)行分析， 發(fā)現(xiàn)模型組A、B妊娠20.5 d的TP/CREA比值顯著高于妊娠13.5 d的比值（P＜0.01），而對(duì)照組相應(yīng)數(shù)據(jù)無(wú)顯著差異（P＞0.05）， TP/CREA的比值增大是初期腎損傷的敏感指標(biāo)，其比值增大表明模型組出現(xiàn)腎損傷、蛋白尿。

表1　妊娠大鼠動(dòng)脈血壓 mmHg

表2　妊娠大鼠尿總蛋白、尿肌酐

表3　妊娠大鼠胎鼠、胎盤體質(zhì)量

2.3胎鼠體質(zhì)量及胎盤重量

經(jīng)RUPP造模后，模型組B死胎率為70.49%，為對(duì)照組D的14倍，且模型組能正常發(fā)育的胎鼠體質(zhì)量也較對(duì)照組顯著降低（P＜0.01）。而兩組胎盤重量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4組織病理學(xué)檢查

對(duì)照組C（圖1A）肝小葉結(jié)構(gòu)及肝細(xì)胞形態(tài)正常，中央靜脈圓形清晰可見(jiàn)， 肝細(xì)胞索結(jié)構(gòu)清晰， 細(xì)胞大小無(wú)異常， 模型組A（圖1B）肝臟結(jié)構(gòu)尚存在， 但中央靜脈變形（△）， 肝細(xì)胞索紊亂（↑）。模型組A（圖1D）腎小動(dòng)脈管壁（↑↑）較對(duì)照組C（圖1C）明顯增厚， 管腔狹窄； 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮增生（※）， 內(nèi)皮細(xì)胞腫脹增大， 腎小管上皮細(xì)胞水腫。模型組A胎盤（圖1F）底蛻膜（Decidua， De）較對(duì)照組C（圖1E）明顯變薄， 模型組A底蛻膜與海綿滋養(yǎng)層（Spongiotrophoblast， Sp）空泡樣變， 大量纖維蛋白沉淀。迷路帶（Labyrinth， La）滋養(yǎng)葉細(xì)胞增生、細(xì)胞核碎裂及纖維蛋白沉積，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

3　討論

子癇前期的病因與發(fā)病機(jī)制一直是研究熱點(diǎn)與難點(diǎn)，因此對(duì)該病迄今尚無(wú)有效治療方法，構(gòu)建理想的子癇前期動(dòng)物模型無(wú)疑為相關(guān)研究提供良好基礎(chǔ)。傳統(tǒng)子癇前期動(dòng)物模型的制作方法主要分為3類： （1）環(huán)境刺激法，將妊娠鼠放置于4 ℃環(huán)境中反復(fù)刺激，激活妊娠鼠體內(nèi)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)，造成妊娠后期實(shí)驗(yàn)鼠血壓的升高［8］。（2）化學(xué)藥物干擾法，應(yīng)用L-精氨酸（L-arginine）抑制一氧化氮合成，從血管內(nèi)皮水平來(lái)反應(yīng)妊娠高血壓征的病理發(fā)生［9，10］。靜脈注射低劑量?jī)?nèi)毒素，產(chǎn)生PE模型［11］。（3）手術(shù)干預(yù)法，通過(guò)降低子宮胎盤血流灌注量造成妊娠高血壓動(dòng)物模型［12，13］。

本實(shí)驗(yàn)參考了Ashley 等［12，13］的妊娠期高血壓動(dòng)物造模方法，通過(guò)手術(shù)限制妊娠母鼠腹主動(dòng)脈及雙側(cè)子宮動(dòng)脈的血流量，造成胎盤局部缺血缺氧，從而制作子癇前期的妊娠大鼠模型。經(jīng)手術(shù)RUPP造模實(shí)驗(yàn)后，妊娠大鼠出現(xiàn)收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓升高，模型組母鼠妊娠16.5 d時(shí)MAP即上升到139±15.71 mmHg，這與Javadian等［14］報(bào)道的實(shí)驗(yàn)結(jié)果無(wú)明顯差異。本研究顯示妊娠20.5 d時(shí)模型組母鼠動(dòng)脈血壓下降而對(duì)照組上升，原因可能是由于子宮動(dòng)脈供血不足，模型組妊娠鼠體內(nèi)70.49%胎鼠死亡，胎盤被吸收，僅少量胎鼠能正常發(fā)育，從而子宮動(dòng)脈供血負(fù)擔(dān)減輕所造成； 而對(duì)照組母鼠隨著體內(nèi)胎兒發(fā)育生長(zhǎng)，子宮動(dòng)脈供血量增多， 血壓適應(yīng)性增高。模型組妊娠鼠尿總蛋白/肌酐比值增大， 說(shuō)明妊娠鼠出現(xiàn)蛋白尿。模型組胎鼠正常發(fā)育率、體質(zhì)量降低， 母鼠肝、腎、胎盤組織結(jié)構(gòu)改變，這些均符合子癇前期特有臨床癥狀。

圖1　大鼠肝、腎、胎盤組織病理學(xué)觀察

傳統(tǒng)的大鼠血壓測(cè)量是尾套加壓法，測(cè)量加溫狀態(tài)下鼠尾外周即時(shí)血壓， 易造成大鼠應(yīng)激反應(yīng)，重復(fù)性差、容易產(chǎn)生誤差。而利用壓力信號(hào)遙測(cè)技術(shù)（國(guó)內(nèi)已有研究人員將該技術(shù)運(yùn)用于比格犬［15］，但用于小動(dòng)物的研究報(bào)道較少），能在不影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物自由活動(dòng)的情況下，長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)并記錄分析實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的動(dòng)脈血壓，減少了人為因素引起的外界刺激，從而可獲得較為穩(wěn)定而持續(xù)的動(dòng)脈血壓，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更為精確、可靠。本實(shí)驗(yàn)所用血壓遙測(cè)系統(tǒng)通過(guò)向模型妊娠鼠頸動(dòng)脈埋入壓力信號(hào)遙測(cè)植入子，并配合生理信號(hào)記錄儀采集一系列生理數(shù)據(jù)，監(jiān)測(cè)妊娠鼠在清醒、安靜狀態(tài)下的連續(xù)動(dòng)脈血壓。該遙測(cè)系統(tǒng)能夠采集到的數(shù)據(jù)較為真實(shí)，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的自身血壓數(shù)據(jù)對(duì)照減少實(shí)驗(yàn)所需的動(dòng)物數(shù)量，遵循動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的“3 R”原則。

綜上所述，利用壓力信號(hào)遙測(cè)系統(tǒng)，能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)妊娠鼠的動(dòng)脈血壓，獲得妊娠鼠自由狀態(tài)時(shí)真實(shí)、可靠的血壓數(shù)據(jù)。采用狹窄妊娠鼠腹主動(dòng)脈與雙側(cè)子宮動(dòng)脈，可以形成妊娠鼠子宮胎盤缺血再灌注，使妊娠鼠在手術(shù)后即出現(xiàn)了高血壓，蛋白尿，胎鼠宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等癥狀，是比較理想的子癇前期動(dòng)物模型構(gòu)建方式。

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Establishment of Preeclampsia Model in Rat and Detection on Related Indicators

ZHOU Jing1，2， YAN Guo-feng1， LUO Zhang-yuan3， CHEN Dong-bao1， CHEN Xue-jin1， LI Yao1
（1. Department of Laboratory Animal Science； Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 20025， China； 2. School of Life Sciences Fudan University， Shanghai 200433， China；3. Genix Biotek Science Technology Co.Ltd.， Shanghai 201112，China）

Objective To establish preeclampsia SD rat model and monitor the alterations of related indicators in conscious rats. Methods Sixteen SD rats were divided into 4 groups randomly. Telemetrical modeling group A， which was implanted radiotelemetry and built preeclampsia model. Group B was modeling control group， which only built preeclampsia model without radiotelemetry implantation. Group C was implanted radiotelemetry and operated sham-operation of preeclampsia modeling. Group D was only operated sham-operation of preeclampsia modeling. Blood pressure of rats in groups A and C were monitored continuously after radiotelemetry implantation. Urine samples were collected from each group at pregnant day 13.5 and day 20.5 for urine TP and creatinine test. Pregnant rats were euthanieed at day 21.5 of pregnancy， and then the liver， kidney and placenta tissues were collected for HE staining. Results Mean arterial pressure， systolic pressure and diastolic pressure of group A were significant higher than those of group C （P＜0.01） after modeling 2 days， but at the day 21.5 of pregnancy， mean arterial pressure， systolic pressure and diastolic pressure of group A were significantly decreased compared to group C （P＜0.01）. In groups A and B urine TP/creatinine ratio were significantly higher than those of groups C and D（P＜0.01）， also their liver， kidney and placenta tissue structure get pathological changes， and 70.49% fetal growth were ceased in groups A and B. Conclusion Preeclampsia model rats have been established successfully. This rat model will contribute to research of preeclampsia.

Radiotelemetry； Reduced uterine perfusion pressure （RUPP）； Preeclampsia（PE）；Mean arterial pressure（MAP）

Q95-33

A

1674-5817（2015）06-0448-05

10.3969/j.issn.1674-5817.2015.06.004

2015-09-15

周晶（1985-）， 女， 生物工程碩士研究生在讀。E-mail： zj2008@shsmu.edu.cn

李垚（1979-）， 男， 助理研究員。E-mail： yao.li@shsmu.edu.cn