抗生素的發(fā)展與耐藥菌的產(chǎn)生

胡德良

一、青霉素的發(fā)現(xiàn)

19世紀晚期，研究人員對疾病有了更加清晰地了解，他們開始尋找殺死或抑制細菌的療法。事實證明，這種療法不易找到。直到1928年，亞歷山大·弗萊明在偶然的情況下發(fā)現(xiàn)了青霉素。當(dāng)時弗萊明在做一個實驗，他把一個葡萄球菌培養(yǎng)皿放在長凳上，然后就去度假兩周，而培養(yǎng)皿意外地遭到青霉菌的污染。弗萊明回來之后，他注意到黃綠色的霉菌周圍有清晰的空白暈圈，因為除了霉菌污染區(qū)附近的地方之外，葡萄球菌能夠在培養(yǎng)皿其他各處生長。因此，弗萊明認定青霉菌在某種程度上可以抑制細菌的生長。

此后，牛津大學(xué)的一個研究小組在生物化學(xué)家厄恩斯特·錢恩和霍華德·弗洛里的領(lǐng)導(dǎo)下，用了11年的時間對青霉素進行了分離和提純。1940年，他們在《柳葉刀》雜志上發(fā)表的一篇論文中報道說，為老鼠注射了致命劑量的鏈球菌之后，可以利用青霉素將其治愈。這樣，對病人的實驗立即開始了。1943年，弗洛里在《柳葉刀》雜志的一篇論文中，描述了利用青霉素治療北非的受傷戰(zhàn)士取得了極大的成功。由于二戰(zhàn)期間的作戰(zhàn)，歐洲的青霉素生產(chǎn)受到限制。慶幸的是，到1944年6月6日諾曼底登陸時，美國的制藥公司已經(jīng)能夠制造出足夠的青霉素，可以保障為所有的英美受傷士兵治病。青霉素很快成為治療肺炎、白喉、梅毒、淋病、猩紅熱和許多其他感染的主要療法。由于發(fā)現(xiàn)了青霉素及其對各種傳染病的治療效果，弗萊明、錢恩和弗洛里于1945年獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。

二、抗生素的發(fā)展

抗生素是一大類能夠抑制細菌生長或殺滅細菌的化學(xué)物質(zhì)。抗生素干擾細菌生長所必須的代謝過程，但通常并不損害人類細胞。好幾種不同種類的抗生素有著各種各樣的分子靶點。例如，青霉素和萬古霉素都可以阻止革蘭陽性菌細胞壁的合成，最終導(dǎo)致這種細胞溶解。由于青霉素和萬古霉素僅僅對革蘭陽性菌有效，所以它們被認為是窄譜抗生素。另一方面，四環(huán)素類抗生素可以黏附在核糖體上，降低核糖體的活性，以致阻礙蛋白的產(chǎn)生。該類抗生素對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都有效，因而屬于廣譜抗生素。

從青霉菌中發(fā)現(xiàn)了青霉素之后，研究人員又從土壤細菌和真菌中發(fā)現(xiàn)并分離出了新的抗生素。據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》中的一篇文章報道，在1940～1970年期間，發(fā)現(xiàn)了10種完全不同類型的抗生素，每一種都有著獨特的靶點和作用模式。然而，從1970年至20世紀90年代末，所有的新型抗生素都是這些已有抗生素的衍生品。例如，基于青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，保持這種化學(xué)物質(zhì)的藥理活性，改變結(jié)構(gòu)中的其他部分以克服耐藥性，生產(chǎn)出了幾種青霉素變異體。氨芐西林和阿莫西林就是開發(fā)出來的青霉素變異體，它們也成為廣譜抗生素。

2006年，發(fā)表在《自然生物技術(shù)》雜志上的一項研究發(fā)現(xiàn)，從1998年以來，只有4種全新抗菌機制的抗生素得到了美國食品及藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)，這幾種抗生素有著明顯不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)。那項研究還發(fā)現(xiàn)：只有6種抗生素正在接受第二或第三階段的臨床試驗，而接受相同階段臨床試驗的其他藥物達313種；根據(jù)調(diào)查，14家主要的制藥公司只有8家看似正在進行抗生素的研究與開發(fā)。

三、耐藥菌的產(chǎn)生

抗生素應(yīng)用和濫用的不斷增加導(dǎo)致了耐藥的病原菌株數(shù)量不斷上升，引起了嚴重的公共健康問題。亞歷山大·弗萊明是最早對抗生素問題表示關(guān)心的人之一，他強調(diào)了濫用抗生素會導(dǎo)致耐藥性。1945年，弗萊明在接受諾貝爾獎時，他是以告誡的話語來結(jié)束演講的：“但是，我要提出一條警告……在實驗室里使細菌對青霉素耐藥并不難，只要將它們暴露于藥物濃度不足以殺死它們的環(huán)境即可，而同樣的耐藥情況偶爾也發(fā)生在人體中。”隨著他的警告，耐藥菌株感染的情況也開始增加了。根據(jù)一家醫(yī)院的報告，耐青霉素金黃色葡萄球菌的感染率從1946年的14%上升到1950年的59%。

在抗生素治療方面，理想的劑量和療程將會殺死所有的敏感細菌，而產(chǎn)生耐藥性的幾率會最小。當(dāng)利用抗生素治療細菌感染的時候，特別是如果給藥劑量太小或療程太短的話，任何產(chǎn)生耐藥性的細菌都將存活下來。為了各種非醫(yī)療的目的而使用的抗生素也會造成耐藥菌株的增加。例如，若使細菌不斷地接觸添加到洗手皂、清潔劑、洗滌劑和家畜飼料中的少量抗生素，耐藥菌就會存活下來。

細菌的耐藥性對于普遍存在而易于傳播的傳染病來說是特別危險的。如肺結(jié)核、瘧疾和兒童耳部感染都已經(jīng)變得非常難以治療。1940年，隨著異煙肼的發(fā)現(xiàn)，美國的肺結(jié)核病幾乎被掃光，但是現(xiàn)在該病病例又正在呈現(xiàn)出上升的趨勢，就是因為出現(xiàn)了只能利用療效較差的藥物進行治療的耐藥菌株。每年有將近兩百萬病人在住院期間遭受細菌感染。金黃色葡萄球菌通常存在于醫(yī)院中，感染那些免疫系統(tǒng)變差的病人，引起敗血癥和肺炎。菌株已經(jīng)被分離出來，它們對甲氧西林、苯唑西林、青霉素、阿莫西林都具有耐藥性，甚至對萬古霉素也有耐藥性，而萬古霉素是選擇其他抗生素都無效的時候才使用的一種抗生素。抗生素和抗菌清潔劑在醫(yī)院里的普遍使用，意味著美國70%以上遭受感染的醫(yī)院至少對于一種抗生素具有耐藥性。

四、細菌的耐藥機制

細菌通過各種各樣的途徑來獲得耐藥性。在某些情況中，細菌本身的酶產(chǎn)生了使抗生素喪失活性的能力，抗生素失去活性之后，細菌再擇機而動。這樣的情況也常見：細菌中實際的靶分子被改變，藥物無法黏附其上，或者細菌可以找到一種途徑來獲得必要的代謝物，避開遭受侵襲的代謝通道。如果細菌通過阻攔藥物的進入或降低被排斥的速度，找到了制止藥物在細胞內(nèi)積累的途徑，那么最終耐藥性就產(chǎn)生了。

一些細菌天生就有所謂的“耐藥基因”。實際上，在一條冰川中所發(fā)現(xiàn)的封凍了兩千年的細菌，對某些抗生素具有耐藥性。許多細菌和真菌都產(chǎn)生抗生化合物，可以保護自己不受其他微生物的侵襲，結(jié)果一些微生物通過進化表現(xiàn)出對這些抗生化合物的耐藥性。耐藥基因也可以產(chǎn)生于自發(fā)突變，然后通過正常的基因交流過程被傳遞到其他細菌中。例如，細菌細胞常常通過一個叫做“接合”的過程可以把染色體之外的一種環(huán)狀DNA鏈（被稱為“質(zhì)?！保┺D(zhuǎn)移到另外一個細菌上。同樣，細菌通過一個叫做“轉(zhuǎn)化”的過程獲得死亡細菌釋放的基因，并且將這些基因并入自己的染色體或質(zhì)粒之中。還有，在一個被稱為“轉(zhuǎn)導(dǎo)”的過程中，一種叫做噬菌體的細菌病毒可以侵入細胞，并將細胞原有的基因材料剔除。有時，當(dāng)噬菌體感染另外一個細胞時，該細胞的基因會被整合納入噬菌體的染色體或質(zhì)粒之中。

五、細菌的多重耐藥性

隨著時間的推移，對多種抗生素耐藥的細菌越來越常見了。不久前，如果一種感染對一線的藥物療法表現(xiàn)出耐藥性，通?？梢赃x擇一種替代藥物或?qū)嵤┞?lián)合用藥。但是，現(xiàn)在情況已經(jīng)不是這樣了。

根據(jù)美國疾病控制中心（CDC）提供的數(shù)據(jù)，早在1980～1992年之間，由于傳染病菌的反復(fù)出現(xiàn)，傳染病的平均死亡率上升了58%，使傳染病成為心臟病和癌癥之后的第三大殺手。在許多醫(yī)院里，耐藥性感染達到了危機的地步，部分原因是耐藥細菌常常潛伏在醫(yī)院環(huán)境中。

在醫(yī)院里，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）對幾乎所有的抗生素都表現(xiàn)出耐藥性。萬古霉素成為治療這種疾病最終采用的手段。此外，耐萬古霉素腸球菌（VRE）菌株作為一種無法醫(yī)治的病原已經(jīng)出現(xiàn)。由于對萬古霉素的耐藥性是可以轉(zhuǎn)移的，這種耐藥性很可能會轉(zhuǎn)移到金黃色葡萄球菌上。對萬古霉素不敏感的MRSA菌株已經(jīng)出現(xiàn)，由于缺乏可用以治病的抗生素已經(jīng)造成了病人的死亡。近年來，不可醫(yī)治的傳染病對公眾健康造成的緊迫威脅引起了臨床醫(yī)生、微生物學(xué)家以及大眾媒體的關(guān)注。

六、控制措施

為了控制細菌耐藥性繼續(xù)發(fā)展，針對個人的幾點建議如下：

1.只有在細菌感染時才使用抗生素。

2.如果可能的話，要識別致病菌。

3.使用對癥的抗生素，不要依賴廣譜抗生素。

4.不要癥狀一減輕就停用抗生素，要在整個療程中堅持用藥。

5.對于多數(shù)的感冒、咳嗽、支氣管炎、鼻竇感染和眼部感染，不要使用抗生素，這些都有可能是病毒引起的。

有人認為政府的立法將會有助于使公眾認識到限制濫用抗生素的重要性，這種限制不但要針對人類的臨床應(yīng)用，還要針對以人類消費為目的的動物飼養(yǎng)方面的用藥。 【編輯：遲昊】