基于T2和相位的定量腦氧代謝率研究

劉亞，鄭罡，張龍江，盧光明

腦氧代謝率（cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2）表征機(jī)體組織的有氧代謝活動(dòng)，是衡量腦組織的氧利用狀況的一個(gè)綜合性標(biāo)志。測(cè)量此參數(shù)是研究腦組織在生理和病理狀態(tài)的重要手段，尤其在研究缺血性腦血管疾病時(shí)，該方法優(yōu)勢(shì)明顯[1]。對(duì)研究急性腦梗死疾病的發(fā)展過(guò)程、腦出血的預(yù)測(cè)以及各種內(nèi)外科治療效果的判定也都有著非常重要的意義。

當(dāng)前，定量CMRO2的技術(shù)主要是基于同位素自放射成像原理的正電子發(fā)射斷層顯像技術(shù)[2]（positron emission tomography，PET）。其基本過(guò)程如下：首先，吸入放射性同位素15O標(biāo)記的氧氣作為示蹤劑；其次，氣態(tài)形式的15O被吸入人體后先與血液中的血紅蛋白相結(jié)合；再次，經(jīng)過(guò)人體的有氧代謝，轉(zhuǎn)換成含有15O的水；最后，放射性元素15O在人體內(nèi)衰變放出正電子，正負(fù)電子湮滅后轉(zhuǎn)化為一對(duì)光子，最后光子被探測(cè)器檢測(cè)成像。然而，由于15O半衰期較短（123s），在成像過(guò)程中為了得到穩(wěn)定成像，一般需要持續(xù)給人體吸入高劑量的放射性氣體，會(huì)對(duì)人體造成較大的電離輻射傷害。

近年來(lái)，隨著磁共振代謝成像技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了一批無(wú)需外源示蹤劑的全腦及局域性代謝成像技術(shù)。不同于基于自放射成像的PET，這些技術(shù)多基于測(cè)量動(dòng)靜脈含氧量差的菲克原理。這些技術(shù)目前大致可以分為兩個(gè)方案：一種方案是基于T2的靜脈血氧飽和度（venous oxygen saturation，Yv）測(cè)量，結(jié)合全腦水平的腦血流量（cerebral blood flow，CBF）來(lái)測(cè)量全腦的CMRO2；另一種方案是基于靜脈血的磁敏感值測(cè)量Yv，結(jié)合局部的CBF水平來(lái)測(cè)量局部的CMRO2。本文擬對(duì)這兩個(gè)方案及其子方案原理進(jìn)行簡(jiǎn)述。

基于菲克原理的CMRO2測(cè)量

目前，磁共振測(cè)量CMRO2是基于菲克原理，其核心是測(cè)量動(dòng)脈和靜脈的氧飽和度，以及結(jié)合血流動(dòng)力學(xué)，并通過(guò)離體血紅蛋白攜氧量，近似量化CMRO2（圖1），其原理如下公式所示：

其中，Ya為動(dòng)脈血氧飽合度（arterial oxygen saturation，Ya），Ca是單位血液體積中的氧分子數(shù)，其常用值為833.7μmol O2／100mL[3]。Ya可以用脈搏血氧儀測(cè)量，一般接近為100%。

根據(jù)菲克原理，量化CMRO2的核心實(shí)質(zhì)上是測(cè)量Yv和CBF。根據(jù)靜脈與腦組織的生理特性，測(cè)量Yv的方法可以分為根據(jù)靜脈與腦組織的 T2的差異[4－5]和磁 化 率 的差異[6－7]。根據(jù)這兩種特性，分別發(fā)展出了T2弛豫自旋標(biāo)記成像（T2relaxation under spin tagging，TRUST）技術(shù)和基于相位的磁共振技術(shù)。結(jié)合相位對(duì)比技術(shù)（phase contrast，PC）或動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)（arterial spin labeling，ASL）測(cè)量的 CBF，代入公式（1）可以求得CMRO2。

基于T2的腦氧代謝率測(cè)量

圖1 測(cè)量腦氧代謝的原理圖。

Lu等[8]提出了可以用TRUST技術(shù)測(cè)量全腦的Yv，該技術(shù)原理是通過(guò)定量上矢狀竇中純血的T2弛豫時(shí)間來(lái)定量Yv。在TRUST技術(shù)中，靜脈回流血液被飽和脈沖標(biāo)記，而成像面在標(biāo)記面之下，通過(guò)標(biāo)記和未標(biāo)記影像的差來(lái)獲得靜脈血液信號(hào)。其掃描序列由數(shù)據(jù)采集瓣與控制掃描瓣交錯(cuò)使用，每次采集包含四個(gè)范圍從0ms到160ms的有效的回波時(shí)間（time of echo，TE）。每次掃描前，要先加入一個(gè)預(yù)飽和脈沖來(lái)抑制靜態(tài)組織的信號(hào)，從而增加圖像的信噪比。在圖像數(shù)據(jù)采集之前，預(yù)先打入180°的反轉(zhuǎn)脈沖，將所有的縱向磁化反轉(zhuǎn)，使得T1弛豫是從－1開(kāi)始，增強(qiáng)了縱向磁化信號(hào)。預(yù)先對(duì)成像區(qū)進(jìn)行一次未標(biāo)記血成像，成為控制像。隨后打入控制脈沖來(lái)磁化即將流入的靜脈血，然后需要等待一個(gè)恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔（約1.2s），使標(biāo)記后的血液完全流到標(biāo)記層面并采集圖像成為標(biāo)記像。把標(biāo)記像與控制像相減得到灌注像，灌注像就只含有靜脈竇中的靜脈血的信號(hào)。在數(shù)據(jù)采集之前，先加入一系列非選擇層面的T2預(yù)飽和脈沖，最小限度地減少血液流動(dòng)帶來(lái)的影響。接著施加非選擇性的T2預(yù)制脈沖序列，來(lái)獲得T2加權(quán)信號(hào)，其持續(xù)時(shí)間由有效回波時(shí)間（eTE）表示。使用不同數(shù)量且對(duì)血液流動(dòng)不敏感的T2制備脈沖來(lái)調(diào)制不同的T2加權(quán)信號(hào)。得到了靜脈血液的T2值之后，再使用血液樣本擬合Yv、紅細(xì)胞比容（hematocrit，Hct）以及T2的三維矯正曲線(xiàn)。通過(guò)缺氧控制血氧值，與血氧儀測(cè)得的黃金標(biāo)準(zhǔn)值對(duì)比。樣本用溫水浴控制并穩(wěn)定溫度，氧氣閥控制血液含氧量，當(dāng)血液到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，進(jìn)行TRUST測(cè)試，得到T2預(yù)飽和值，TE值等相關(guān)方程的MR信號(hào)，并引出血液T2值。接著使用雙室交換模型[9]，建立有關(guān)Yv，Hct，T2值的分析方程，其中Hct的值是已知的。關(guān)系方程如下：

經(jīng)過(guò)校正擬合實(shí)驗(yàn)推算出各個(gè)參數(shù)。T2制備時(shí)間與血流信號(hào)的衰減時(shí)間擬合然后得出了靜脈血的T2值，最后根據(jù)T2值和靜脈血氧飽和度曲線(xiàn)擬合，最終獲得靜脈中的Yv值[10]。得到了全腦的Yv，還需要利用PC技術(shù)測(cè)量全腦的CBF[3，11]。在PC技術(shù)中，需要測(cè)量頸內(nèi)動(dòng)脈和椎動(dòng)脈共四根血管的血流值，相加得到總的供給大腦的CBF。最終利用公式（1）計(jì)算出全腦的CMRO2。

Xu等[3]招募36名22～62歲的志愿者利用TRUST技術(shù)和PC技術(shù)測(cè)算全腦的CMRO2，得出的結(jié)果為（132.1±20.0）mol／100g／min，與以往文獻(xiàn)記載的用PET技術(shù)做的結(jié)果有很強(qiáng)的一致性。Xu等[12]用TRUST等技術(shù)研究了血液中二氧化碳水平對(duì)大腦活動(dòng)的影響，發(fā)現(xiàn)血碳酸過(guò)多會(huì)減少大腦的代謝活動(dòng)，導(dǎo)致大腦自發(fā)連通性降低，腦電圖中低頻率功率譜相對(duì)增加，最終得出二氧化碳會(huì)對(duì)腦活動(dòng)起到抑制作用的結(jié)論。Xu等[13]用TRUST技術(shù)和ASL技術(shù)做了10名22～35歲的健康年輕人攝入200mg咖啡因后CBF、CMRO2和氧攝取分?jǐn)?shù)（oxygen extraction fraction，OEF）隨著時(shí)間變化的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)CBF減少，OEF顯著增加，CMRO2沒(méi)有顯著變化。同時(shí)發(fā)現(xiàn)不同腦區(qū)CBF變化不一，他做了兩種解釋?zhuān)谝?，不同腦區(qū)對(duì)咖啡因的依賴(lài)性可能不同；第二，咖啡因?qū)o脈血管的影響可能是區(qū)域性的。

基于相位的腦氧代謝率測(cè)量

測(cè)量局部腦氧代謝率首先要測(cè)量出局部腦區(qū)的Yv?；谙辔坏拇殴舱窦夹g(shù)根據(jù)靜脈血與周?chē)M織的磁敏感值的不同來(lái)成像（圖2），最后可以計(jì)算出局部腦區(qū)的Yv。然后再利用ASL技術(shù)測(cè)算出局部腦區(qū)的CBF，利用菲克原理可以測(cè)算出局部腦區(qū)的CMRO2。不同物質(zhì)在磁場(chǎng)內(nèi)的表現(xiàn)，可分為順磁性逆磁性及鐵磁性物質(zhì)。相位圖對(duì)順磁性物質(zhì)十分敏感，如脫氧血紅蛋白、含鐵血黃素、鈣沉積等[14]，這些物質(zhì)使得在相位圖中顯示出很明顯的低信號(hào)。

含氧血紅蛋白在磁場(chǎng)中的順磁性較弱，然而當(dāng)含氧血紅蛋白經(jīng)過(guò)組織后變?yōu)槊撗跹t蛋白時(shí)，脫氧血紅蛋白中二價(jià)鐵含量升高使得脫氧血紅蛋白在磁場(chǎng)中具有較高的順磁性。因此，可以采用順磁性的不同來(lái)反映靜脈中脫氧血紅蛋白的含量。人腦在高強(qiáng)度磁場(chǎng)條件下，相位圖可以很好地記錄下局部腦組織順磁性物質(zhì)的分布情況，這對(duì)人們分析順磁性物質(zhì)在人腦分布情況是非常有用的。由于脫氧血紅蛋白在動(dòng)脈中含量極少而主要存在于靜脈血管和組織微靜脈中，所以采集到的圖像主要包含了靜脈與組織微靜脈的信息。在腦組織中，運(yùn)用該技術(shù)可以獲取這些信息，也就可以獲得腦組織中的脫氧血紅蛋白的含量。

Fernandez－Seara等[15]和 Haacke等[16]用靜脈與組織之間的磁敏感的差異測(cè)量了頸靜脈的Yv。由于脫氧血紅蛋白的順磁性，靜脈的磁敏感值與周?chē)M織的磁敏感值會(huì)有差異，用Δχvein－tissue表示。在相同的外加磁場(chǎng)下，它們產(chǎn)生的局部磁場(chǎng)也會(huì)不同，差異用 ΔΒvein－tissue表 示，由拉莫方程可得：

其中，Δω是靜脈與組織之間質(zhì)子的角頻率差值，γ為回轉(zhuǎn)磁率。TE時(shí)間下的靜脈與組織之間質(zhì)子的相位差Δφvein－tissue為：

由此可以看出，主磁場(chǎng)內(nèi)兩種物質(zhì)間的磁化率差異引起局部磁場(chǎng)的差異，進(jìn)而產(chǎn)生質(zhì)子角頻率的偏移，最終導(dǎo)致相位的差異。

最后根據(jù)ΔΒvein－tissue和 Δχvein－tissue的近似關(guān)系計(jì)算得出

然后利用Δχvein－tissue與 Yv的線(xiàn)性關(guān)系[16]：

計(jì)算出更精確的Yv值，公式如下：

其中，Δχdo為動(dòng)靜脈之間的磁敏感差異值；Β0為主磁場(chǎng)場(chǎng)強(qiáng)；γ＝2.67×108rad／s·T。

Fan等[7]提出了采用多TE回波GRE序列采集相位圖，最后定量Yv，這樣可以減少誤差。以上都是在假設(shè)靜脈血管方向與主磁場(chǎng)方向平行，且靜脈血管無(wú)限長(zhǎng)的情況下得出的Yv的值。

獲得局部腦區(qū)的Yv之后，可以采用ASL技術(shù)測(cè)算相應(yīng)腦區(qū)的CBF。ASL的基本原理是對(duì)成像平面的上游動(dòng)脈血液中的水分子進(jìn)行標(biāo)記后使其自旋狀態(tài)發(fā)生改變，改變后的血液整體磁化強(qiáng)度就會(huì)隨之發(fā)生改變，待磁化強(qiáng)度改變的血液對(duì)組織灌注后進(jìn)行標(biāo)記成像[17]。ASL技術(shù)標(biāo)記的血液是動(dòng)脈血，成像面在標(biāo)記面的上面，標(biāo)記的血液流向成像平面后對(duì)組織進(jìn)行灌注，灌注像是標(biāo)記像與控制像的差值，就只有動(dòng)脈血的信號(hào)，從中可以計(jì)算出各腦區(qū)的CBF。把測(cè)得的Yv與CBF代入公式（1）中，從而計(jì)算出局部腦區(qū)的CMRO2。

圖2 不同物質(zhì)在MRI中的絕對(duì)磁敏感值[7]。

Shen等[18]用六只大鼠做了一個(gè)創(chuàng)傷性腦損傷對(duì)CBF的影響，他用基于相位的磁共振技術(shù)檢測(cè)大鼠的Yv的變化，該方法新穎、安全、無(wú)創(chuàng)，為實(shí)驗(yàn)起了重要的作用。Jain等[19]用新穎的磁共振技術(shù)研究了輕度血碳酸過(guò)多癥對(duì)腦代謝的影響，他用基于相位的磁共振技術(shù)監(jiān)測(cè)了Yv的變化，用PC技術(shù)測(cè)量整個(gè)大腦的CBF，得出的結(jié)果與以往文獻(xiàn)記載的結(jié)果相一致，同時(shí)該測(cè)量方案提高了測(cè)量精度和可靠性。Fan等[20]通過(guò)讓人體吸入二氧化碳，探索該技術(shù)能否檢測(cè)到由血碳酸過(guò)多引起的OEF的變化。結(jié)果表明用該技術(shù)測(cè)得的OEF的變化與其之前用偽連續(xù)式動(dòng)脈自旋轉(zhuǎn)標(biāo)記技術(shù)（pseudo continuous arterial spin labeling，PCASL）技術(shù)測(cè)的結(jié)果有顯著的相關(guān)性，這一發(fā)現(xiàn)表明用該技術(shù)對(duì)測(cè)量OEF具有一定的前景。

討論

TRUST技術(shù)通過(guò)定量上矢狀竇中純血的T2弛豫時(shí)間來(lái)定量計(jì)算Yv，它與PC技術(shù)或者ASL技術(shù)相結(jié)合可以非侵入地測(cè)量全腦的CMRO2。該技術(shù)可以檢測(cè)到整個(gè)大腦生理狀態(tài)的改變，如老化、睡眠、高碳酸血癥和氧過(guò)多等癥，以及了解靜息狀態(tài)的大腦活動(dòng)。由于TRUST采用回波平面成像（echo－planar imaging，EPI）序列來(lái)采集，空間分辨率低，無(wú)法分辨腦中小靜脈的T2信號(hào)，區(qū)域化測(cè)量CMRO2難以實(shí)現(xiàn)。

基于相位的磁共振方法不僅可以測(cè)量區(qū)域腦區(qū)的Yv，也可以根據(jù)上矢狀竇與周?chē)X組織的的磁敏感差異定量全腦水平的Yv[21]，該技術(shù)與PC或者ASL技術(shù)相結(jié)合可以測(cè)量全腦水平的CMRO2。基于相位的磁共振方法測(cè)量Yv與其他磁共振方法相比，它提供了一個(gè)更高時(shí)間分辨力[22]；第二，靜脈血管周?chē)M織的磁化率接近于水[23]，因而無(wú)需校準(zhǔn)。

TRUST技術(shù)與基于相位的磁共振技術(shù)相比，TRUST技術(shù)測(cè)量Yv的方法更為直接[24]。TRUST技術(shù)是通過(guò)T2加權(quán)測(cè)得標(biāo)記的靜脈血與未標(biāo)記的靜脈血之間的圖像信號(hào)之差直接測(cè)量Yv的信息，測(cè)得的結(jié)果穩(wěn)定性較高。該技術(shù)使用自旋標(biāo)記原理從周?chē)M織中分離出血信號(hào)，因此，避免了手動(dòng)選擇興趣區(qū)（regions of interest，ROI）區(qū)域，或者要使圖像的體素比血管管腔小等問(wèn)題；而基于相位的磁共振技術(shù)是利用靜脈與周?chē)M織間的磁敏感差異形成圖像對(duì)比來(lái)解算Yv的信息。該技術(shù)測(cè)得的Yv的結(jié)果與靜脈血管走向及靜脈擴(kuò)張程度有復(fù)雜的關(guān)系，雖然有學(xué)者[21]假設(shè)血管為無(wú)限長(zhǎng)圓柱并與主磁場(chǎng)平行來(lái)簡(jiǎn)化該技術(shù)對(duì)Yv的測(cè)量，但是這種情況會(huì)對(duì)實(shí)際血管的分析帶來(lái)影響，加之在計(jì)算過(guò)程中對(duì)靜脈和組織間磁感應(yīng)強(qiáng)度和磁敏感之間的關(guān)系進(jìn)行了近似，所以采用基于相位的磁共振技術(shù)測(cè)量Yv會(huì)有誤差。Fan等[7]通過(guò)測(cè)量大腦血管和周?chē)X軟組織之間的磁化率差異，依據(jù)CMRO2和CBF之間的線(xiàn)性關(guān)系近似計(jì)算得出了區(qū)域CMRO2，但這種近似具有很強(qiáng)的假設(shè)性[21]，所以用基于相位的磁共振技術(shù)測(cè)得的CMRO2的值不如用TRUST技術(shù)測(cè)的精確。

總結(jié)

基于T2與相位的定量CMRO2的磁共振技術(shù)是近年來(lái)新提出來(lái)的，它具有非侵襲、安全可靠、成本低等優(yōu)點(diǎn)。以后隨著高場(chǎng)強(qiáng)設(shè)備的引入，用TRUST技術(shù)測(cè)量小血管的Yv將會(huì)成為可能，隨著TRUST技術(shù)理論進(jìn)一步完善，以后會(huì)縮短它的掃描時(shí)間，更好的應(yīng)用于臨床與研究；基于相位的磁共振技術(shù)分辨力會(huì)進(jìn)一步提高，以后隨著理論進(jìn)一步完善，比如把血管長(zhǎng)度、傾斜度等限制問(wèn)題解決，它的測(cè)量精度會(huì)進(jìn)一步提高，以后會(huì)更好地應(yīng)用于臨床診斷、鑒別診斷及科學(xué)研究之中。

[1]付占立，張春麗，王榮福.PET局部腦氧代謝率測(cè)定[J].同位素，2006，19（3）：184－189.

[2]Ito H，Ibaraki M，Kanno I，et al.Changes in cerebral blood flow and cerebral oxygen metabolism during neural activation measured by positron emission tomography：comparisonwith blood oxygenation level－dependent contrast measured by functional magnetic resonance imaging[J].J Cereb Blood Flow Metab，2005，25（3）：371－377.

[3]Xu F，Ge Y，Lu H.Noninvasive quantification of whole－brain cerebral metabolic rate of oxygen（CMRO2）by MRI[J].Magn Reson Med，2009，62（1）：141－148.

[4]Lisa C.Krishnamurthy，Peiying Liu，Yulin Ge，et al.Vessel－specific quantification of blood oxygenation with T2－relaxation－underphase－contrast MRI[J].Magn Reson Med，2013，71（3）：978－989.

[5]Varsha Jain，Jeremy Magland，Michael Langham，et al.High temporal resolution in vivo blood oximetry via projection－based T2measurement[J].Magn Reson Med，2014，70（3）：785－790.

[6]Jain V，Langham MC，Wehrli FW.MRI estimation of global brain oxygen consumption rate[J].J Cereb Blood Flow Metab，2010，30（9）：1598－1607.

[7]Fan AP.Phase－based regional oxygen metabolism in magnetice imaging at high field[D].Palo Alto：Stanford Unversity，2010.

[8]Lu H，Ge Y.Quantitative evaluation of oxygenation in venous vessels using T2－relaxation－under－spin－tagging MRI[J].Magn Reson Med，2008，60（2）：357－363.

[9]Barth M，Moser E.Proton NMR relaxation times of human blood samples at 1.5Tand implications for functional MRI[J].Cell Mol Biol，1997，43（5）：783－791.

[10]Lu H，Xu F，Grgac K，et al.Calibration and validation of TRUST MRI for the estimation of cerebral blood oxygenation[J].Magn Reson Med，2012，67（1）：42－49.

[11]Haacke EM，Brown RW，Thompson MR，et al.Magnetic resonance imaging：physical principles and sequence design[M].New York：Wiley－Liss，1999.

[12]Xu F，Jinsoo Uh，Brier M.The influence of carbon dioxide on brain activity and metabolism in conscious humans[J].J Cereb Blood Flow Metab，2011，31（1）：58－67.

[13]Xu F，Liu P，Pekar JJ，et al.Does acute caffeine ingestion alter brain metabolism in young adults[J].Neuroimage，2015，110（1）：39－47.

[14]Sehgal V，Delproposto Z，Haacke EM，et al.Clinical applications of neuroimaging with susceptibility－weighted imaging[J].J Magn Reson Imaging，2005，22（4）：439－450.

[15]Fernandez－Seara MA，Techawiboonwong A，Detre JA，et al.MR susceptometry for measuring global brain oxygen extraction[J].Magn Reson Med，2006，55（5）：967－973.

[16]Haacke EM，Lai S，Reichenbach JR，et al.In vivo measurement of blood oxygen saturation using magnetic resonance imaging：a direct validation of the blood oxygen level dependent concept in functional brain imaging[J].Hum Brain Mapp，1997，5（5）：341－346.

[17]Golay X，Hendrikse J，Lim TC.Perfusion imaging using arterial spin labeling[J].Top Magn Reson Imaging，2004，15（1）：10－27.

[18]Shena Y，Kou Z，Kreipke CW，et al.In vivo measurement of tissue damage，oxygen saturation changes and blood flow changes after experimental traumatic brain injury in rats using susceptibility weighted imaging[J].Magn Reson Imaging，2007，25（2）：219－227.

[19]Jain V，Langham MC，F(xiàn)loyd TF，et al.Rapid magnetic resonance measurement of global cerebral metabolic rate of oxygen consumption in humans during rest and hypercapnia[J].J Cereb Blood Flow Metab，2011，31（7）：1504－1512.

[20]Fan AP，Evans KC，Stout JN，et al.Regional quantification of cerebral venous oxygenation from MRI susceptibility during hypercapnia[J].Neuroimage，2015，104（1）：146－155.

[21]Fan AP，Benner T，Bolar DS，et al.Phase－based regional oxygen metabolism （PROM）using MRI[J].Magn Reson Med，2012，67（3）：669－678.

[22]Langham MC，F(xiàn)loyd TF，Mohler ER III，et al.Evaluation of cuffinduced ischemia in the lower extremity by magnetic resonance oximetry[J].J Am Coll Cardiol，2010，55（6）：598－606.

[23]Schenck JF.The role of magnetic susceptibility in magnetic resonance imaging：MRI magnetic compatibility of the first and second kinds[J].Med Phys，1996，23（6）：815－850.

[24]Ge Y，Zhang Z，Lu H，et al.Characterizing brain oxygen metabolism in patients with multiple sclerosis with T2relaxation under spin tagging MRI[J].J Cereb Blood Flow Metab，2012，32（3）：403－412.