不同化療方案聯(lián)合同步放療對中晚期食管癌的效果觀察

管志峰，譚　程，夏曉潔，丁　華，蔡　晶*

（1南通市腫瘤醫(yī)院放療科，江蘇226361；2南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

不同化療方案聯(lián)合同步放療對中晚期食管癌的效果觀察

管志峰1，譚程1，夏曉潔2，丁華1，蔡晶1*

（1南通市腫瘤醫(yī)院放療科，江蘇226361；2南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

目的：初步評價中晚期食管癌患者使用雷替曲塞/奈達(dá)鉑同步放化療的有效性和安全性。方法：將60例Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者隨機(jī)分為雷替曲塞/奈達(dá)鉑方案聯(lián)合放療組與氟尿嘧啶/奈達(dá)鉑聯(lián)合放療組，每組30例，放療劑量為60～66Gy/30～33次。藥物劑量：雷替曲塞2.6mg/m2，奈達(dá)鉑80～100mg/m2，氟尿嘧啶375mg/m2連用5d，化療分別于放療d1和d29天應(yīng)用。結(jié)果：雷替曲塞/奈達(dá)鉑組獲得完全緩解6例（20.0%），部分緩解17例（56.7%），無緩解或病情進(jìn)展7例（23.3%），有效率76.7%。1、2年局部控制率分別為76.7%和43.3%，1、2年生存率分別為76.7%（95%CI：0.6～0.8）、50.0%（95%CI：0.3～0.6）?；颊叩募毙苑派湫允彻苎?、白細(xì)胞下降、消化道反應(yīng)發(fā)生率分別為100%、86.7%、13.3%；不良反應(yīng)≥3級分別為6.7%、13.3%、3.3%。氟尿嘧啶/奈達(dá)鉑聯(lián)合放療組獲得完全緩解5例（16.7%），部分緩解17例（56.7%），無緩解或病情進(jìn)展8例（26.7%），有效率73.4%。1、2年局部控制率分別為73.3%和40.0%，1、2年生存率分別為73.3%（95%CI：0.6～0.8）、46.7%（95%CI：0.3～0.6）?；颊叩募毙苑派湫允彻苎?、白細(xì)胞下降、消化道反應(yīng)發(fā)生率分別為100%、83.3%、26.7%；不良反應(yīng)≥3級分別為13.3%、10.0%、10.0%。結(jié)論：雷替曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑同步放化療對提高中晚期食管癌臨床緩解率、生存率與氟尿嘧啶/奈達(dá)鉑聯(lián)合放療相似，但總體不良反應(yīng)輕。

癌雷替；奈達(dá)鉑；氟尿嘧啶；同步放化療；中晚期食管癌

中晚期食管癌的治療方案大多主張同步放化療，常用的化療方案為順鉑+氟尿嘧啶，或紫杉醇+順鉑，但不良反應(yīng)往往較重，相當(dāng)一部分患者難于耐受，影響治療效果。如何不影響療效，而又能降低治療的不良反應(yīng)，增加治療的耐受性，是目前食管癌治療研究的熱點(diǎn)。本文對我院放療科2013年5月—2015年5月就診的60例Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者，分為雷替曲塞/奈達(dá)鉑方案與氟尿嘧啶/奈達(dá)鉑方案聯(lián)合放療兩組進(jìn)行療效比較，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料60例患者為中晚期食管鱗癌初診患者，病理組織學(xué)確診為食管鱗狀細(xì)胞癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：初治食管鱗癌，年齡＜70歲；KPS評分≥70分；食管X線片顯示無食管瘺或食管穿孔趨勢；無上消化道出血；臨床分期Ⅱ～Ⅲ期（參考國內(nèi)制定的《非手術(shù)治療食管癌臨床分期》進(jìn)行分期［1］）；無明顯化療禁忌；無嚴(yán)重內(nèi)科疾病；未接受過胸部放療和全身化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：哺乳期婦女或孕婦；1月內(nèi)進(jìn)行過放化療或參加過其他臨床試驗(yàn)者。雷替曲塞/奈達(dá)鉑聯(lián)合放療組（A組）30例，男21例，女9例；年齡40～77歲，其中年齡≥60歲23例，＜60歲7例，中位年齡65歲；頸段3例，胸上段8例，胸中段16例，胸下段3例；Ⅱ期9例，Ⅲ期21例。氟尿嘧啶/奈達(dá)鉑聯(lián)合放療組（B組）30例，男22例，女8例；年齡40～76歲，其中年齡≥60歲21例，年齡＜60歲9例，中位年齡64歲；頸段4例，胸上段7例，胸中段15例，胸下段4例；Ⅱ期10例，Ⅲ期20例。

1.2治療方法

1.2.1化療方案：雷替曲塞2.6mg/m2，d1+奈達(dá)鉑80～100mg/m2，d1，奈達(dá)鉑80～100mg/m2，d1+氟尿嘧啶375mg/m2，d1～5，于放療d1、d29天開始應(yīng)用。如第1療程化療出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，第2療程化療藥物劑量則減為正常劑量的80%；如出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，則不行第2療程化療。

1.2.2放療方案：6MV-X線外照射，采用直線加速器。腫瘤大體靶區(qū)（GTV）為CT，食管造影可見病灶，包括原發(fā)腫瘤及短徑＞1.0cm的淋巴結(jié)，食管氣管溝的淋巴結(jié)即使短徑＜1.0cm，也考慮為轉(zhuǎn)移灶歸入GTV。臨床靶區(qū)（CTV）不進(jìn)行淋巴結(jié)引流區(qū)預(yù)防照射，食管原發(fā)灶上下外放3cm，參考文獻(xiàn)勾畫［2］。臨床靶區(qū)（PTV）為CTV外擴(kuò)8～10mm。計劃靶區(qū)（PTV）采用三維適形放療（3D-CRT）或調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）。計劃評價要求95%處方劑量照射95%PTV，照射劑量為60～66Gy/30～33次，1次/d，5次/w，治療6～6.5w。肺平均照射劑量（MLD），雙肺V20，脊髓受量，心臟V30、V40分別要小于等于13Gy，25%～28%，45Gy，40%，30%。

1.2.3療效、不良反應(yīng)評價及隨訪：根據(jù)RECIST評價標(biāo)準(zhǔn)評定療效。CR率+PR率為總有效率（ORR）。局部控制時間（PFS）：治療開始當(dāng)天至疾病進(jìn)展的時間；生存時間（OS）：治療第1天至死亡或末次隨訪時間。治療相關(guān)毒性反應(yīng)依據(jù)NCI-CTC2.0版進(jìn)行Grade分級，每周評估并記錄患者的治療相關(guān)不良反應(yīng)1次，統(tǒng)計不良反應(yīng)分級記錄最嚴(yán)重的1次。放療DT36～40Gy/18～20次時復(fù)查食管造影，DT60～66Gy/30～33次時復(fù)查食管造影及胸部CT，進(jìn)行近期療效評價。放療結(jié)束后1個月進(jìn)行首次隨訪，再次評價近期療效，后每3月隨訪1次。末次隨訪時間為2015年5月，中位隨訪時間17.5個月（5～24個月），2例失訪，全組隨訪率95.0%。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理使用SPSS 16.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料組間差異性比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1治療完成情況 （1）雷替曲塞/奈達(dá)鉑聯(lián)合放療組：有2例患者因嚴(yán)重的不良反應(yīng)而中斷放療（6.7%）。因不良反應(yīng)而延遲放療的中位時間為2天（1～3天），不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后癥狀均得到有效緩解并繼續(xù)放療，100%患者完成了放射治療，其中28例（93.3%）患者進(jìn)行了2個療程的同步化療。該組有3例發(fā)生Ⅲ度以上骨髓抑制而延遲了第2療程的化療。1例患者因Ⅳ度骨髓抑制未行第2療程化療。（2）氟尿嘧啶/奈達(dá)鉑聯(lián)合放療組：有3例患者因嚴(yán)重的不良反應(yīng)中斷放療（10.0%）。因不良反應(yīng)而延遲放療的中位時間為2.3d（1～4d）。經(jīng)對癥處理后不良反應(yīng)均得到有效緩解，100%患者完成了放射治療。27例（90.0%）患者完成了2個療程的同步化療。1例患者因消化道反應(yīng)達(dá)3級，第2療程減量化療。1例因重度放射性食管粘膜損傷拒絕行第2周期化療。3例患者因發(fā)生Ⅲ度骨髓抑制而延遲第2療程的化療。未出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制病例。

2.2療效評價 （1）雷替曲塞/奈達(dá)鉑聯(lián)合放療組：CR 6例（20.0%），PR 17例（56.7%），無緩解或病情進(jìn)展7例（23.3%），有效率76.7%。1、2年局部控制率分別為76.7%和43.3%，1年生存率為76.7%（95% CI：0.6～0.8）、2年生存率為50.0%（95%CI：0.3～0.6）。至最后一次隨訪，10例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：其中5例發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3例肺部轉(zhuǎn)移，2例多發(fā)轉(zhuǎn)移。（2）氟尿嘧啶/奈達(dá)鉑聯(lián)合放療組：CR 5例（16.7%），PR 17例（56.7%），無緩解或病情進(jìn)展8例（26.7%），有效率73.4%。1、2年局部控制率分別為73.3%和40.0%，1年生存率分別為73.3%（95%CI：0.6～0.8）、2年生存率為46.7%（95%CI：0.3～0.6）。至最后一次隨訪，11例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：其中6例發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3例肺部轉(zhuǎn)移，2例多發(fā)轉(zhuǎn)移。見表1。

表1　兩組食管癌患者的療效　例（%）

2.3不良反應(yīng)兩組最常見的不良反應(yīng)為食管炎、骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。食管炎主要表現(xiàn)為進(jìn)食痛，兩組發(fā)生率100%，其中雷替曲塞組3級毒性2例，未出現(xiàn)4級毒性，氟尿嘧啶組3級毒性4例，4級毒性1例，經(jīng)抗炎消腫及口服藥物促進(jìn)食管粘膜修復(fù)等積極對癥治療后癥狀均可有效緩解。骨髓抑制：雷替曲塞組發(fā)生率86.7%，其中3級以上骨髓抑制發(fā)生率13.3%；氟尿嘧啶組發(fā)生率83.3%，3級以上骨髓抑制發(fā)生率10.0%。胃腸道不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲下降，進(jìn)食減少，雷替曲塞組發(fā)生率13.3%，其中3級以上發(fā)生率3.3%；氟尿嘧啶組發(fā)生率26.7%，其中3級以上發(fā)生率10.0%。見表2。

表2　兩組同步放化療食管癌患者的不良反應(yīng)Grade分級比較　例

3　討　論

同步放化療目前是不可或不愿手術(shù)切除食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［3］，近年來同步放化療在食管癌治療中的地位越加突出。2014年NCCN指南提示T1bN+ M0、T2-T4a，N0-1M0分期的食管癌，病灶長度大于2cm或非高分化的可手術(shù)食管癌，建議術(shù)前行同步放化療。但部分患者因難以耐受治療相關(guān)不良反應(yīng)而推遲或中斷治療，進(jìn)而影響局控率及生存率。

目前食管癌同步放化療常規(guī)推薦的化療方案為順鉑+5-Fu。順鉑的消化道反應(yīng)及腎毒性相對較大；5-Fu是治療中晚期食管癌的經(jīng)典化療藥物之一［4］，5-FU給藥時間長，對食管粘膜的毒性較大，與放療聯(lián)合會加重食管粘膜損傷。食管癌的發(fā)病年齡高峰期為50～70歲，大多為中老年患者，化療耐受性較差。因此，放療界一直在努力尋找低毒、有效、耐受性好的食管癌同步放化療的化療方案。

雷替曲塞為新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑，通過還原型葉酸甲氨蝶呤（一種細(xì)胞膜載體）進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞胞內(nèi)被葉酸聚谷氨酸合成酶代謝，并合成多聚谷氨酸化合物，能阻礙細(xì)胞DNA的合成，并長時間發(fā)揮作用，目前主要用于治療晚期結(jié)直腸癌［5］。普遍報道雷替曲塞在結(jié)直腸癌及胃癌、頭頸部腫瘤中有良好的效果及較低的不良反應(yīng)，療效與氟尿嘧啶近似，但不良反應(yīng)相對較低［6-8］。近幾年國內(nèi)也有不少報道雷替曲塞在食管癌中的應(yīng)用，夏鈾鈾等［9］的研究認(rèn)為雷替曲塞/奧沙利鉑同步放化療治療食管癌的有效率及2年OS均優(yōu)于單純放療，且患者的耐受性良好，值得進(jìn)一步臨床研究，但該研究未進(jìn)行與傳統(tǒng)鉑類+氟尿嘧啶類方案同步放化療的比較。

本研究表明，雷替曲塞/奈達(dá)鉑放化療治療中晚期食管癌的近期有效率為79.97%、1年生存率76.7%，2年生存率50.0%，稍優(yōu)于氟尿嘧啶/奈達(dá)鉑組。雷替曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑同步放化療的常見不良反應(yīng)為食管炎、骨髓抑制、消化道反應(yīng)。與氟尿嘧啶聯(lián)合奈達(dá)鉑同步放化療相比，食管炎及消化道反應(yīng)明顯降低，而骨髓抑制及肝臟毒性類似。雷替曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑同步放化療組患者最常見的≥3級不良反應(yīng)是食管炎和白細(xì)胞減少。多數(shù)不良反應(yīng)較輕，經(jīng)對癥處理后均能得到有效控制，未影響治療的持續(xù)性。雷替曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑同步方案不良反應(yīng)較輕，且雷替曲塞給藥時間短，提高了治療的依從性和耐受性。

綜上所述，雷替曲塞/奈達(dá)鉑同步放化療是中晚期食管癌有效的治療方案，與氟尿嘧啶/奈達(dá)鉑聯(lián)合放療相比，1、2年局部控制率及生存率相似，但總體不良反應(yīng)更輕，安全性較好，給藥方便。然而本研究病例數(shù)較少，且為單中心研究，也未進(jìn)行分層分析，療效評價有一定的局限性，值得臨床進(jìn)一步研究。

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1006-2440（2015）06-0624-03

2015-09-10

蔡晶，E-mail：cj7227@sina.com