先天性耳前瘺管的遺傳與臨床特征分析

王英歌　陽(yáng)菊華　張榕　林昶　許元騰　葉勝難福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科，福建省耳鼻咽喉研究所（福州350005）福建醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院福建省生物醫(yī)藥工程研究中心（福州，350005）

·臨床研究·

先天性耳前瘺管的遺傳與臨床特征分析

王英歌1陽(yáng)菊華2張榕1林昶1許元騰1葉勝難1
1福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科，福建省耳鼻咽喉研究所（福州350005）
2福建醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院福建省生物醫(yī)藥工程研究中心（福州，350005）

目的 明確耳前瘺管的遺傳方式及臨床特征。方法調(diào)查我院11年來(lái)先天性耳前瘺管就診138個(gè)患者及其家系，分析就診患者臨床特征，對(duì)138個(gè)家系進(jìn)行系譜分析。結(jié)果82個(gè)家系有家族史，其中垂直傳遞的47個(gè)家系，隔代傳遞的有8個(gè)家系，家族聚集的有27個(gè)家系。發(fā)病側(cè)別無(wú)明顯遺傳規(guī)律。耳前瘺管患者感染好發(fā)于30歲以下。結(jié)論先天性耳前瘺管患者為常染色體顯性遺傳，可表現(xiàn)為外顯不全；反復(fù)感染的耳前瘺管患者需手術(shù)徹底切除瘺管組織才能獲得痊愈。

先天性耳前瘺管；外耳畸形；常染色體顯性遺傳

先天性耳前瘺管（Congenital Preauricular Fistula，CPF，MIM 128700）為第一二腮弓的耳廓原基在發(fā)育過(guò)程中融合不全的遺跡，是一種臨床上很常見(jiàn)的先天性外耳畸形。主要表現(xiàn)為耳輪腳前上方耳瘺或凹陷［1］。既往研究證實(shí)CPF是一種常染色體顯性遺傳?。?，3，4］，近來(lái)報(bào)道CPF屬于多基因相關(guān)病［1］。筆者發(fā)現(xiàn)先天性耳前瘺管患者多數(shù)有家族史，也有部分患者反復(fù)追問(wèn)幾代均無(wú)遺傳性家族史。本文通過(guò)回顧分析我院2004年1月至2015年7月所有先天性耳前瘺管就診患者及其家系，通過(guò)查體、當(dāng)面詢(xún)問(wèn)及電話隨訪的方法獲得患者的家系資料及發(fā)病情況，進(jìn)行系譜分析，確定耳前瘺管的遺傳特征及遺傳規(guī)律，同時(shí)對(duì)就診患者詳細(xì)調(diào)查發(fā)病情況、是否手術(shù)、手術(shù)側(cè)別、是否復(fù)發(fā)，為先天性耳前瘺管治療提供參考。

1　資料與方法

1.1資料來(lái)源

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2004年1月至2015年7月所有先天性耳前瘺管就診的患者及其家系，共138個(gè)患者及家系，詢(xún)問(wèn)三代至五代家系成員，對(duì)家庭成員逐一列表登記，分析遺傳特征。就診患者（先證者）的年齡范圍從1歲4個(gè)月至66歲（13.25±12.83），感染發(fā)病年齡最小40天，最大66歲。

1.2調(diào)查方法

采用回顧分析的方法，所有患者均為本課題組成員親自調(diào)查，手術(shù)患者仔細(xì)查體，記錄患病側(cè)別，既往感染側(cè)別，感染時(shí)間，有無(wú)切開(kāi)排膿引流史，手術(shù)側(cè)別，所有患者均未見(jiàn)其它外耳畸形及聽(tīng)力下降。對(duì)患者家屬講述調(diào)查目的、能來(lái)醫(yī)院的家屬盡量逐一進(jìn)行查體、家系登記，無(wú)法來(lái)院家屬指導(dǎo)患者或家屬對(duì)其余家屬查體并記錄是否患病，登記后統(tǒng)一填寫(xiě)調(diào)查表格，采用Cyrillic軟件繪制家系圖譜。

2　結(jié)果

臨床資料分析見(jiàn)表1

表1　患者的手術(shù)年齡分布特征

家系圖譜見(jiàn)圖1

圖1　

圖2　

圖3　

遺傳特征分析見(jiàn)表2

表2　遺傳特征分析

2.1138個(gè)家系中，調(diào)查人數(shù)4346人，患者328人，其中男167，占50.91%，女161人，占49.09%，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，P＞0.05，男女性別分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.259.42%（82/138）CPF患者有家族史，可表現(xiàn)為垂直傳遞（至少三個(gè)患者）36個(gè)家系（見(jiàn)圖1），其中CPF-08，CPF-77，CPF-86四代中均有患者，CPF-44家系中患者人數(shù)11人，CPF-86家系中患者人數(shù)達(dá)16人之多；垂直傳遞（兩個(gè)患者）11個(gè)家系（見(jiàn)圖2A）。隔代遺傳8個(gè)家系（見(jiàn)圖2B），其中CPF-29是隔兩代發(fā)生的。家族聚集現(xiàn)象，家系中有3個(gè)患者以上的有9個(gè)家系（見(jiàn)圖2C），2個(gè)患者的有18個(gè)家系（見(jiàn)圖3）。

2.3部分家系存在耳前瘺管家系重疊，即夫妻雙方均為耳前瘺管患者且非近親婚配，如CPF-33和CPF-47。CPF-33家系中第二代有夫妻雙方均為患者，其子女均患病且傳遞到第三代；CPF-47第三代夫妻雙方都是耳前瘺管患者，其兩個(gè)子女均為患者，夫妻雙方共患病的子女患病率明顯增加。

2.4138個(gè)家系中共有患者328人（先證者及其家屬），其中4位先證者家屬（6耳）先前已行耳前瘺管切除術(shù)。先證者中12人經(jīng)保守治療后暫時(shí)拒絕手術(shù)，在我院行耳前瘺管切除的先證者為126人（184耳），其中5例（5耳）為術(shù)后復(fù)發(fā)患者，先天性耳前瘺管感染型占43.90%（144/328），復(fù)發(fā)率為2.72%，我院手術(shù)后1例（1耳）復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為0.54%。138例（199耳）先證者中，左耳患病為36例，占26.09%，右耳患病為41例，占29.71%，雙耳患病61例，占44.20%。先天性耳前瘺管感染好發(fā)于30歲以下，占92.06%，10歲以下最常見(jiàn)占66.7%，反復(fù)感染者最終手術(shù)。

3　討論

先天性耳前瘺管為常見(jiàn)的先天性耳畸形。瘺管是一種可有分支而彎曲的盲管，深淺、長(zhǎng)短不一，開(kāi)口很小，多位于耳輪腳前（如圖4），少數(shù)可在耳廓之三角窩或耳甲腔部。管壁為復(fù)層鱗狀上皮，含有毛囊、汗腺及皮脂腺等，擠壓瘺口周?chē)?，偶有少許粘稠皮脂腺樣物自瘺口溢出。平時(shí)無(wú)自覺(jué)癥狀，但由于皮屑及皮脂腺分泌物堆積，形成皮脂腺囊腫，極易感染而發(fā)展成膿腫。一旦感染，瘺管口周?chē)つw紅腫，疼痛，發(fā)熱，形成膿腫，反復(fù)感染經(jīng)久不愈［5］。先天性耳前瘺管臨床上可分為單純型、感染型及分泌型，感染型占先天性耳前瘺管發(fā)病的82.58%，分泌型占3.87%，單純型占13.15%，其中感染型及分泌型需手術(shù)治療［6］。先天性耳前瘺管患者一般罕見(jiàn)伴其它外耳畸形及聽(tīng)力障礙。馬瑞霞等［7］曾報(bào)道先天性耳前瘺管及耳輪后凹的家系，認(rèn)為耳前瘺管和耳輪后凹為同一基因控制的疾病。筆者收集所有患者均未見(jiàn)其它外耳畸形及綜合征。

圖4　先天性耳前瘺管（右）未感染

圖5　先天性耳前瘺管感染術(shù)中見(jiàn)兩個(gè)瘺口（左）

先天性耳前瘺管發(fā)病率有地區(qū)和人種差異，白種人發(fā)生率低于黑人，黃種人介于白種人和黑人之間。美國(guó)高加索人群發(fā)生率為0.1-0.9%，英國(guó)人發(fā)生率為0.9%，臺(tái)灣人群為1.0-2.5.黑色人群為4-10%［8］。既往報(bào)道中國(guó)人群發(fā)生率不同地域之間報(bào)道存在差別，山西汾陽(yáng)的發(fā)生率為3.3%［9］，上海地區(qū)的發(fā)病率為3.06%［10］，山東菏澤地區(qū)的發(fā)生率為2.133［11］，臺(tái)灣華人報(bào)道發(fā)病率為2.5%［12］，新加坡華人的發(fā)病率為1.36%［13］。筆者曾調(diào)查福州市六所幼兒園，耳前瘺管發(fā)生率高達(dá)4.77%。發(fā)病率如此高的一種疾病有必要明白它的遺傳特征及臨床特征。

既往研究證實(shí)CPF是一種常染色體顯性遺傳?。?，3，4］。2003年Zou等將先天性耳前瘺管的致病位點(diǎn)定位于染色體的8q11.1-q13.3區(qū)域［14］。既往臨床研究表明該病多為散發(fā)，少數(shù)具有家族遺傳史。W.A.Adegbiji等報(bào)道23.8%有家族史［8］；黃躍［15］對(duì)64例、93耳先天性耳前瘺管患者及家系調(diào)查，證實(shí)有遺傳性家族史的7例，發(fā)生率為10.9%；余健等［16］調(diào)查結(jié)果顯示有家族遺傳史的占28.09%。而筆者對(duì)138個(gè)家系調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)具有家族史的患者占59.42%，有家族史的患者中，垂直傳遞的占57.31%，說(shuō)明先天性耳前瘺管可能是常染色體顯性遺傳。

8個(gè)家系屬于隔代遺傳，隔代遺傳一般伴性遺傳多見(jiàn)，而在垂直傳遞的家系中（CPF-12、CPF-19、CPF-73、CPF-86、CPF-90）來(lái)看，上一代傳給子代時(shí)可以出現(xiàn)男性患者或者女性患者，說(shuō)明不存在伴性遺傳，隔代遺傳的現(xiàn)象說(shuō)明存在不完全顯性即“外顯不全”。家族聚集現(xiàn)象，如CPF-36中II：1、3、5、7、9均為患者，而他們各自子代中均未出現(xiàn)患者，直到IV：7出現(xiàn)一個(gè)患者。CFP-27中IV：4、19、23、27均為患者，而她們各自的子代也均未出現(xiàn)患者，她們的侄子及侄女為患者。這些家族聚集的現(xiàn)象可以用不完全顯性來(lái)解釋。

發(fā)病側(cè)別在個(gè)別家系中有一致性，例如CPF-44中除∏：1為雙耳前瘺管外，余10個(gè)患者均為右側(cè)耳前瘺管；CPF-132所有患者均為雙側(cè)耳前瘺管。但大多數(shù)家系世代間發(fā)病耳側(cè)別無(wú)明顯遺傳特征，CPF-4家系中母親為右側(cè)患病，女兒為左側(cè)；CPF-5姑姑為雙側(cè)患病，表哥及先證者均為左側(cè)患?。籆PF-33家系中第二代夫妻雙方均為雙側(cè)，女兒為左側(cè)，兒子為右側(cè)，孫子為雙側(cè)；CPF-68中第二代及第三代均為右側(cè)患病，第三代中有的左側(cè)患病，有的雙側(cè)患??；CPF-98中父親為右側(cè)患病，兩個(gè)兒子分別左側(cè)及右側(cè)患病。有學(xué)者推測(cè)左右兩側(cè)耳前瘺管很可能是分別由兩個(gè)致病基因所決定的，在遺傳傳遞中，出現(xiàn)了不規(guī)則顯性遺傳［4］。而筆者認(rèn)為在胚胎形成過(guò)程中因某種原因而導(dǎo)致個(gè)體間表現(xiàn)度（expressivity）的差異更為合理。

雖然筆者發(fā)現(xiàn)有家族史患者遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)報(bào)道，但是仍有56個(gè)（40.58%）家系無(wú)遺傳性家族史，無(wú)法用常染色體顯性遺傳解釋。筆者分析有些患者家系復(fù)雜，存在孩子出生后寄養(yǎng)或失散以至于無(wú)法考證，或者患者的第一代（一般調(diào)查為四代）中家屬已去逝無(wú)法考證發(fā)病情況。散發(fā)病例也可能由于孕婦在早孕期有“感冒”病史、用藥史或放射線接觸史或環(huán)境造成胚胎發(fā)育異常所致。這種情況用可以多基因遺傳病解釋。既往報(bào)道CPF單耳多見(jiàn)［1，17，18］，女多于男［1，18］，而筆者發(fā)現(xiàn)先證者中雙耳前瘺管人數(shù)（59/ 138）多于單側(cè)耳前瘺管患者，左（36/138），右（41/ 138），左右側(cè)患病率無(wú)明顯差異（P＞0.05），這與彭玉成等［4］報(bào)道一致。患者發(fā)病側(cè)別及性別無(wú)明顯差異。雖然大多數(shù)患者瘺管較淺的平時(shí)無(wú)自覺(jué)癥狀或者僅在瘺口周?chē)猩僭S分泌物。瘺管深在或者有分支的患者，由于瘺管組織類(lèi)似上皮組織內(nèi)陷形成囊袋，上皮分泌及脫屑在囊袋中堆積，分泌物發(fā)臭，排出受阻極易感染使局部紅腫甚至發(fā)展成膿腫，嚴(yán)重者必須手術(shù)治療，多個(gè)分支常常是耳前瘺管難以徹底切除及手術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素。圖5的患者有兩個(gè)瘺口且根蒂部交錯(cuò)，反復(fù)感染膿腫形成，感染控制后1個(gè)月左右手術(shù)，術(shù)中仔細(xì)分離切除必要時(shí)顯微鏡輔助，患者I期愈合且無(wú)復(fù)發(fā)。先天性耳前瘺管患者感染后，輕者保守治療需要2周左右時(shí)間，一旦膿腫形成，切開(kāi)排膿需要沖洗換藥的時(shí)間通常需要1個(gè)月左右，而且耳前瘺管一旦發(fā)生感染，往往會(huì)反復(fù)感染，最終需要手術(shù)切除。

先天性耳前瘺管雖然不像耳廓畸形影響外觀及心理健康，也不如先天性聾病的危害性大，但是感染型耳前瘺管給患者仍帶來(lái)痛苦及困擾，尤其是嬰幼兒及兒童患者。先天性耳前瘺管患者瘺口在耳輪和耳屏之間，絕大多數(shù)瘺口位于耳輪腳處，為單一盲端且根部止于耳輪腳軟骨膜，但有少數(shù)患者瘺管出現(xiàn)多個(gè)分支（6/199），手術(shù)難度增加，其中有一例患者瘺管組織穿過(guò)腮腺與面神經(jīng)交錯(cuò)，通過(guò)腮腺淺葉切除及面神經(jīng)解剖才完整切除瘺管。本組病例中經(jīng)過(guò)第一次手術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)再次入住我科的手術(shù)患者有（5/ 126），此126例手術(shù)患者經(jīng)我科手術(shù)后，1例患者復(fù)發(fā)后第二次手術(shù)后未復(fù)發(fā)，術(shù)后切口局部瘢痕形成的患者占（11/126）。張迪等［19］報(bào)道即便耳前組織整塊切除術(shù)治療耳前瘺管，術(shù)后仍存在復(fù)發(fā)病例，復(fù)發(fā)率約2.1%（4/187）。Kavuturu V.S［20］報(bào)道采用放大鏡下擴(kuò)大切除可以達(dá)到零復(fù)發(fā)。雖然手術(shù)最終可以解決耳前瘺管反復(fù)感染帶來(lái)的困擾，但是畢竟過(guò)程都是曲折的，個(gè)別患者因此甚至受到心理創(chuàng)傷。

先天性耳前瘺管符合常染色體顯性遺傳，但存在不規(guī)則顯性遺傳及表現(xiàn)度的差異。先天性耳前瘺管到目前為止發(fā)病機(jī)制不明，亦未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)致病基因，本課題組正致力于先天性耳前瘺管基因定位的研究，希望將先天性耳前瘺管的診療及預(yù)防提高到分子生物學(xué)水平。

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Inheritance and clinical characteristics of congenital preauricular fistula

WANG Yingge1，YANG Juhua2，ZHANG Rong1，LIN chang1，XU Yuanteng1，YE Shengnan1
1 Department of Otolaryngology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of FuJian Medical University，F(xiàn)uzhou，350005，China
2 School of Biomedical Engineering，F(xiàn)uJian Medical University，F(xiàn)uzhou，350005，China Corresponding author：Ye ShengnanEmail：yeshengnan63@yahoo.com

Objective To determine the inheritance and clinical characteristics of congenital preauricular fistula. Methods Inheritance and clinical characteristics of 138 cases of congenital preauricular fistula with familial incidence treated in our hospital in the past 11 years were reviewed and analyzed.Results A family history was revealed in 82 cases, among which 47 showed vertical inheritance,8 showed an atavistic pattern,and 27 showed familial susceptibility.No hereditary pattern could be determined regarding the affected sides.Infection of preauricular fistula was noticed especially in patients below 30 years of age.Conclusion Congenital preauricular fistula is probably inherited by incomplete autosomal dominance.Patients with recurrent infections may be best managed by complete excision of fistula tissues.

Congenital Preauricular Fistula；Auricle malformation；Autosomal dominance heredity

R764.71

A

1672-2922（2015）04-654-4

2015-10-14審核人：郭維維）

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.04.019

福建省科技廳（2013J01301）

王英歌，主治醫(yī)師，研究方向：耳科基礎(chǔ)與臨床

葉勝難，yeshengnan63@yahoo.com