氟哌噻噸美利曲辛在胃食管反流性咳嗽治療中的作用

弓三東，崔立紅，王曉輝，閆志輝，李 超，賀 星

慢性咳嗽是指時(shí)間＞8周，X線胸片無(wú)明顯異常，以咳嗽為主或咳嗽是唯一癥狀［1］。由胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)導(dǎo)致的慢性咳嗽即為胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux cough，GERC)，是指胃酸和其他胃內(nèi)容物反流進(jìn)入食管，導(dǎo)致以咳嗽為突出表現(xiàn)的一組臨床綜合征［1］，是繼哮喘、鼻后滴流綜合征之后慢性咳嗽的第三大最常見(jiàn)原因［2］。國(guó)外研究表明GERC可占慢性咳嗽的40%［3］，而 GERC在我國(guó)僅占咳嗽的4% ～10%［4］。目前認(rèn)為GERC發(fā)病是多因素共同作用的結(jié)果。主要采取抑酸、促胃動(dòng)力等治療，但部分患者治療效果欠佳。多研究表明，焦慮、抑郁等精神癥狀是臨床上GERD常見(jiàn)的心理障礙［5］。本研究主要觀察伴有焦慮、抑郁狀態(tài)的GERC患者聯(lián)合應(yīng)用氟哌噻噸美利曲辛片與常規(guī)抗反流治療的療效，為GERC患者臨床應(yīng)用抗焦慮、抑郁藥物提供理論依據(jù)，提高GERC的診療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年10月—2013年11月我院GERD專(zhuān)病門(mén)診確診GERC 73例。年齡21～63歲，平均38.4歲，其中男42例，女31例。73例均不同程度以反復(fù)發(fā)作性咳嗽為主要癥狀，時(shí)間均超過(guò)8周。38例伴有不同程度反酸、胸骨后或上腹部燒灼感，24例伴有上腹脹或隱痛，11例以咳嗽為唯一癥狀，且咳嗽與進(jìn)食無(wú)關(guān)?；颊叻磸?fù)就診于耳鼻喉及呼吸內(nèi)科等，經(jīng)相關(guān)診治未見(jiàn)明顯療效，后經(jīng)驗(yàn)性服用抗反流藥物后均有不同程度好轉(zhuǎn)。入組患者均排除嚴(yán)重心肺疾病、檢查前7 d內(nèi)服用過(guò)抑酸藥及促胃腸動(dòng)力藥、妊娠或哺乳期婦女及其他原因引起的咳嗽者。所有患者均填寫(xiě)胃食管反流病問(wèn)卷(GERD-Q量表)、焦慮自評(píng)量表(SAS量表)、抑郁自評(píng)量表(SDS量表)及咳嗽癥狀積分表［6］，均進(jìn)行食管高分辨率測(cè)壓、24 h食管pH值監(jiān)測(cè)。全部病例按照2009年我國(guó)《咳嗽的診斷與治療指南》中胃食管反流性咳嗽診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］確診為GERC。GERC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:①慢性咳嗽，以白天咳嗽為主;②24 h食管 pH值監(jiān)測(cè) DeMeester積分≥14.70和(或)反流與咳嗽癥狀的相關(guān)概率≥75%;③排除咳嗽變異性哮喘、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、上呼吸道咳嗽綜合征等疾病;④抗反流治療后咳嗽明顯減輕或消失。根據(jù)SDS、SAS評(píng)分結(jié)果，將焦慮、抑郁患者按患者治療意愿分為A、B組，無(wú)焦慮抑郁患者，定為C組。A組28例，其中男16例，女12例，年齡(36.1±6.8)歲;B組24例，其中男12例，女12例，年齡(39.6±6.8)歲;C組21例，其中男14例，女7例，年齡(40.2±8.1)歲。3組年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。所有患者均自愿參加研究，檢查前簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)海軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患者首先要求調(diào)整生活飲食習(xí)慣:少食多餐，避免油膩、酸甜及辛辣刺激性食物等，避免飯后立即平臥及睡前進(jìn)食。B、C組進(jìn)行常規(guī)抗反流治療:埃索美拉唑20 mg(阿斯利康制藥有限公司)口服，2/d;莫沙必利5 mg(魯南貝特制藥有限公司)口服，3/d。A組在常規(guī)抗反流治療基礎(chǔ)上加用抗焦慮、抑郁藥物氟哌噻噸美利曲辛片(丹麥靈北藥廠)早、中各1片(氟哌噻噸0.5 mg、美利曲辛10.0 mg)。療程為12周，治療期間禁止服用其他抑酸類(lèi)藥物。治療期間觀察并記錄患者不良反應(yīng)。治療前后查血、尿、便常規(guī)及肝腎功能。

1.3 觀察方法及療效評(píng)估 第4、8、12周進(jìn)行門(mén)診隨訪，填寫(xiě)上述相關(guān)量表，對(duì)比不同組患者在不同治療時(shí)間后GERD-Q量表及咳嗽癥狀積分變化。療效判定標(biāo)準(zhǔn)［1］為治療12周后，痊愈:咳嗽癥狀積分為1分或0分;顯效:咳嗽癥狀積分治療后得分減少3分或以上;有效:咳喘癥狀積分治療后得分減少1～2分;無(wú)效:治療后咳嗽癥狀積分無(wú)減少或增加。其中總顯效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析在SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件上進(jìn)行，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示，采用χ2檢驗(yàn)。服從正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn);取α=0.05為顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 GERD-Q量表評(píng)分比較 3組治療第4、8、12周后GERD-Q積分較治療前均有所下降(P＜0.01)，見(jiàn)表1。

表1 3組胃食管反流性咳嗽治療前后GERD-Q積分變化(±s，分)

表1 3組胃食管反流性咳嗽治療前后GERD-Q積分變化(±s，分)

注:A、B組為焦慮抑郁患者，A組在常規(guī)抗反流治療基礎(chǔ)上加用氟哌噻噸美利曲辛片，B、C組進(jìn)行常規(guī)抗反流治療;與本組治療前比較，bP＜0.01

組別 例 治療前 治療后4周 治療后8周 治療后12周A 組 28 9.07 ±1.05 7.32 ±0.82b 5.11 ±0.64b 3.82 ±0.80b B 組 24 9.29 ±1.33 8.41 ±0.71b 6.50 ±0.93b 5.25 ±0.92b C 組 21 8.81 ±1.29 7.38 ±0.74b 5.05 ±0.69b 3.91 ±0.89b

治療第4周后GERD-Q量表評(píng)分降低程度A組高于B組(P＜0.01);C組高于B組(P＜0.05);A、C組比較無(wú)明顯差異(P＞0.05)。治療第8周后GERD-Q量表評(píng)分降低程度A組高于B組(P＜0.01);C組高于B組(P＜0.05);A、C組比較無(wú)明顯差異(P＞0.05)。治療第12周后GERD-Q量表評(píng)分降低程度A組高于B組(P＜0.01);C組高于B組(P＜0.05);A、C組比較無(wú)明顯差異(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 氟哌噻噸美利曲辛片治療GERC患者的咳嗽癥狀積分比較 3組在治療第4、8、12周后咳嗽癥狀積分較治療前均有下降(P＜0.01)。見(jiàn)表3。治療第4周后咳嗽癥狀積分降低程度A組高于B組(P＜0.01);C組高于B組(P＜0.01);A、C組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。治療第8周后咳嗽癥狀積分降低程度A組高于B組(P＜0.05);C組高于B組(P＜0.01);A、C組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。治療第12周后咳嗽癥狀積分降低程度A組高于B組(P＜0.01);C組高于B組(P＜0.01);A、C組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見(jiàn)表4。

表2 3組胃食管反流性咳嗽治療后比治療前GERD-Q量表評(píng)分降低值的比較(±s，分)

表2 3組胃食管反流性咳嗽治療后比治療前GERD-Q量表評(píng)分降低值的比較(±s，分)

注:A、B組為焦慮抑郁患者，A組在常規(guī)抗反流治療基礎(chǔ)上加用氟哌噻噸美利曲辛片，B、C組進(jìn)行常規(guī)抗反流治療;與A組比較，bP＜0.01;與B組比較，aP＜0.05

組別 例 治療后4周治療后8周治療后12周A組28 1.75 ±0.65 3.96 ±0.58 5.25 ±0.75 B 組 24 0.88 ±0.60b 2.79 ±1.02b 4.04 ±0.86b C 組 21 1.43 ±0.68a 3.76 ±0.62a 4.90 ±0.94a

表3 3組胃食管反流性咳嗽治療前后咳嗽癥狀積分變化(±s，分)

表3 3組胃食管反流性咳嗽治療前后咳嗽癥狀積分變化(±s，分)

注:A、B組為焦慮抑郁患者，A組在常規(guī)抗反流治療基礎(chǔ)上加用氟哌噻噸美利曲辛片，B、C組進(jìn)行常規(guī)抗反流治療;與本組治療前比較，bP＜0.01

組別 例 治療前 治療后4周 治療后8周 治療后12周A 組 28 8.93 ±0.86 7.22 ±0.32b 4.99 ±0.68b 2.72 ±0.95b B 組 24 8.92 ±0.65 7.38 ±0.21b 6.29 ±0.74b 4.34 ±0.78b C 組 21 7.72 ±0.59 5.69 ±0.39b 4.62 ±0.69b 1.93 ±0.82b

表4 3組胃食管反流性咳嗽治療后比治療前咳嗽癥狀積分降低值的比較(±s，分)

表4 3組胃食管反流性咳嗽治療后比治療前咳嗽癥狀積分降低值的比較(±s，分)

注:A、B組為焦慮抑郁患者，A組在常規(guī)抗反流治療基礎(chǔ)上加用氟哌噻噸美利曲辛片，B、C組進(jìn)行常規(guī)抗反流治療;與A組比較，aP＜0.05;bP＜0.01;與B組比較，dP＜0.01

組別 例 治療后4周治療后8周治療后12周A組28 1.71 ±0.46 3.94 ±0.85 6.21 ±1.07 B 組 24 1.54 ±0.51b 2.63 ±0.65a 4.58 ±0.88b C 組 21 2.03 ±0.22d 3.10 ±0.54d 5.79 ±0.87d

2.3 3組治療效果比較 治療12周后，A組痊愈3例，顯效17例，有效8例，總顯效率達(dá)71.4%。B組顯效10例，有效14例，總顯效率達(dá)41.7%。C組痊愈6例，顯效10例，有效5例，總顯效率達(dá)76.2%。A、C組總有效率明顯高于B組(P＜0.05)。A組與C組比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 3組均完成了12周的治療，患者治療前后的血常規(guī)、尿便常規(guī)及肝腎功未見(jiàn)明顯變化。A組1例出現(xiàn)頭暈，B組1例腹瀉，1例惡心，癥狀均較輕微，未經(jīng)特殊處理自行好轉(zhuǎn)。

3 討論

GERD引起慢性咳嗽的可能機(jī)制［7］包括:①胃內(nèi)容物高位反流而誤吸入肺引起吸入性肺炎，可直接刺激氣道黏膜引發(fā)咳嗽［8］。胃內(nèi)容物反流可直接刺激咽喉部咳嗽感受器，引起氣道黏液分泌增加［9］。②大部分GERC患者胃內(nèi)容物僅低位反流入食管下端，食管下端黏膜感受器受到反流物的刺激，通過(guò)食管―支氣管反射興奮咳嗽中樞引起咳嗽。③GERC患者氣道高敏感性可能是咳嗽發(fā)生的直接原因。④反流造成食管微環(huán)境的改變，可有較多的產(chǎn)酸菌如鏈球菌類(lèi)及乳酸菌定植，可通過(guò)自身的質(zhì)子泵產(chǎn)酸而引起咳嗽［10-11］。精神心理因素等與胃食管反流病的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系［12］。精神心理因素可以通過(guò)腦－腸反射改變胃腸道的激素分泌以及動(dòng)力反應(yīng)［13］。本研究中73例均符合 GERC診斷，伴焦慮、抑郁狀態(tài)的有52例，占71.2%。據(jù)相關(guān)報(bào)道［14］，53%的慢性咳嗽者可伴有壓抑等精神癥狀。

GERC的治療目的是消除癥狀，預(yù)防復(fù)發(fā)和防止并發(fā)癥。目前的治療主要是改變生活方式和藥物治療。藥物治療以質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和促動(dòng)力藥為主。PPI單藥或聯(lián)用促動(dòng)力藥對(duì)75%的GERC有效［15］，主要用于酸反流性GERC療效較好。而當(dāng)抑酸、促動(dòng)力等常規(guī)治療效果欠佳時(shí)，應(yīng)注意精神心理因素對(duì)疾病的影響及精神藥物在臨床中的應(yīng)用。何智敏等［16］研究41例GERC患者，發(fā)現(xiàn)抑郁和(或)焦慮患病率為80.5%。加用氟哌噻噸美利曲辛片治療后，消化系統(tǒng)癥狀均得到明顯改善。

小劑量氟哌噻噸作用于突觸前膜多巴胺自身調(diào)節(jié)受體，可促進(jìn)多巴胺合成和釋放，具有抗焦慮和抗抑郁作用;小劑量美利曲辛可抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素及5-羥色胺的再攝取作用，提高突觸間隙的單胺類(lèi)遞質(zhì)含量，具有興奮特性;因而氟哌噻噸美利曲辛片同時(shí)具有抗抑郁、抗焦慮和興奮特性［17］。氟哌噻噸和美利曲辛的副作用可相互拮抗，從而減少錐體外系癥狀等不良反應(yīng)出現(xiàn)［18］。因氟哌噻噸美利曲辛片起效快、安全性高，故臨床上可用于治療功能性胃腸病及胃食管反流病等消化系統(tǒng)疾病。

本研究3組治療第4、8、12周后的GERD-Q評(píng)分持續(xù)下降，表明3組反流癥狀均逐漸好轉(zhuǎn)。其中B組評(píng)分下降程度低于C組，提示常規(guī)抗反流治療時(shí)，伴有焦慮、抑郁癥狀的GERC患者反流癥狀改善程度不及其他GERC患者，其原因可能與患者的精神狀態(tài)相關(guān)。馬曉鸝等［19］研究指出:焦慮和抑郁狀態(tài)會(huì)削弱PPI的治療效果。GERD-Q評(píng)分下降程度A組較B組高，A、C組無(wú)差異，表明在常規(guī)抗反流基礎(chǔ)上加用氟哌噻噸美利曲辛片治療可更好改善伴焦慮、抑郁狀態(tài)的GERC患者的反流癥狀。

本研究3組在治療后第4、8、12周后的咳嗽癥狀積分持續(xù)下降，表明3組在治療后的咳嗽癥狀均逐漸好轉(zhuǎn)?？人园Y狀積分降低程度A組高于B組，A、C組兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明在常規(guī)抗反流的基礎(chǔ)上加用氟哌噻噸美利曲辛片治療后可以更好地改善伴有焦慮、抑郁的GERC患者的咳嗽癥狀、提高患者的生活質(zhì)量。

A、C組總有效率均明顯高于B組總有效率。A、C組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示A組在常規(guī)抗反流的基礎(chǔ)上加用氟哌噻噸美利曲辛片治療后，在反流癥狀、咳嗽癥狀改善方面優(yōu)于B組，同C組患者療效相當(dāng)，無(wú)明顯副作用。結(jié)果亦提示GERC患者的治療所需時(shí)間較長(zhǎng)，治療12周療效可能仍尚未達(dá)到頂峰［6］，仍需鞏固療效。

綜上所述，GERC的發(fā)病是多因素互相聯(lián)系、互相影響、共同作用的結(jié)果。本研究觀察了埃索美拉唑、莫沙必利聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片治療伴有焦慮、抑郁狀態(tài)GERC患者的臨床療效，具有價(jià)格低廉、療效確切、服用方便、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，為臨床上GERC患者應(yīng)用抗焦慮、抑郁藥物提供了一定依據(jù)。相信隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展、研究水平的提高，我國(guó)GERC患者的治療前景將更為廣闊。

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