全膝關節(jié)置換術應用不同劑量氨甲環(huán)酸有效性的研究

李林濤，吳海山，符培亮，袁 帥，周義欽，吳宇黎

人工全膝關節(jié)置換術是治療終末期膝骨關節(jié)炎成熟而有效的手術方式，能明顯緩解疼痛并改善功能。但是，全膝關節(jié)置換常伴圍術期大量失血，術后輸血率甚至高達10% ～62%［1-2］。盡管異體輸血常被用來治療術后中重度失血，但也可能導致過敏反應、溶血反應、感染甚至腎衰竭等并發(fā)癥。使用止血帶能有效減少術中出血［3］，但是術后仍會出現(xiàn)明顯失血。有研究顯示，減少術后出血能明顯降低患者住院天數(shù)、醫(yī)療支出以及死亡率［4］。目前臨床上有多種方法來保持患者在圍術期的血紅蛋白水平，如血液稀釋、自體血回輸、使用促紅細胞生成素或者抗纖溶藥物等。全膝關節(jié)置換圍術期失血主要基于以下原因:①手術創(chuàng)傷所致的纖溶反應［5］;②術中應用止血帶引起缺血再灌注損傷，引發(fā)纖溶亢進［6］。氨甲環(huán)酸是賴氨酸的衍生物，能夠通過阻斷纖維蛋白原的賴氨酸位點，發(fā)揮強效抗纖溶作用，所以理論上能夠有效減少術中出血，進而減少輸血。目前已有研究證實氨甲環(huán)酸能夠減少全膝置換圍術期失血［7］，但最佳用藥劑量尚不明確，大劑量的氨甲環(huán)酸是否會增加深靜脈血栓風險也需進一步研究。本研究采用隨機雙盲對照研究，比較全膝關節(jié)置換圍術期不同劑量氨甲環(huán)酸對術后血紅蛋白、顯性失血、隱性失血、輸血以及深靜脈血栓發(fā)生率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本隨機對照雙盲研究經(jīng)過上海長征醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，納入2014年1—9月之間擬行初次單側人工全膝關節(jié)置換術的骨關節(jié)炎患者。納入標準:①術前血紅蛋白、血小板、凝血功能正常;②術前下肢靜脈彩超正常。排除標準:①年齡＞80歲;②既往有深靜脈血栓、肺栓塞病史;③對氨甲環(huán)酸過敏;④貧血;⑤凝血功能異常或血小板減少疾病;⑥嚴重的肝腎功能異常;⑦嚴重的慢性心臟疾病;⑧神經(jīng)或腦血管疾病。最終本研究共納入90例并簽署知情同意書。所有患者在術前1 d檢查血紅蛋白、紅細胞容積、凝血功能以及血小板作為基線數(shù)據(jù)。

根據(jù)入院時間，每6例為區(qū)組進行劃分，通過電腦隨機法分為3組，每組30例:關閉切口前靜脈滴注生理鹽水(A組);關閉切口前靜脈滴注氨甲環(huán)酸(天誠藥業(yè)，中國長春)10 mg/kg(B組);關閉切口前靜脈滴注氨甲環(huán)酸15 mg/kg(C組)。分配藥物前組別被隱藏，藥物由專人根據(jù)信封進行分裝并交由護士混合100 ml生理鹽水進行滴注。本實驗采用二次揭盲法，數(shù)據(jù)采集完成后行第一次揭盲，數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析結束后第二次揭盲。

1.2 手術方法及圍術期處理 所有患者采用全身麻醉，患肢行止血帶加壓，壓力為患者收縮壓 +150 mmHg。手術采用髕旁內(nèi)側入路，均由同一手術組完成，假體均為非限制性后穩(wěn)定型骨水泥固定人工全膝關節(jié)假體(Smith＆Nephew，GenesisⅡ，United Kingdom)。術后彈力繃帶加壓包扎，并行關節(jié)腔內(nèi)低負壓吸引24 h，拔管后患者下床部分負重鍛煉。術前30 min及術后12 h 72例行頭孢呋辛(Esseti Farmaceutici s.r.l.，Italy)1.5 g、18 例克林霉素(億邦制藥，中國珠海)靜滴。術后下地行走前使用足底靜脈泵。術后12 h給予低分子肝素0.2 ml(2000 IU，依諾肝素鈉，Aventis，F(xiàn)rench)皮下注射，每隔24 h規(guī)律使用。7 d后改用利伐沙班10 mg(Bayer，German)口服，每日1次，直至術后35 d。當術后復查血紅蛋白低于80 g/L時，予輸注紅細胞懸液。

1.3 觀察指標 ①術中出血量。②記錄術前血紅蛋白含量(Hbpre)、術后24 h引流量(GV)并檢測引流液血紅蛋白含量(Hbg)，實際引流血液量=GV×Hbg/Hbpre。③術后第1、5天復查血常規(guī);④應用Nadler方程計算總血容量［8］，應用血紅蛋白平衡法［9］計算圍術期總失血量及隱性失血量。患者血容量(patient＇s blood volume，PBV)=k1 × h3+k2 ×m+k3，h為身高(m)，m為體重(kg)。男性 k1=0.3669，k2=0.03219，k3=0.6041;女性 k1=0.3561，k2=0.03308，k3=0.1833。根據(jù) PBV 計算血紅蛋白丟失量(Hb loss)=(Hbpre－Hbe)×PBV+Hbt，其中Hbe為第5天血紅蛋白含量，Hbt為輸血中所含血紅蛋白含量。經(jīng)檢驗，1單位紅細胞懸液含52 g血紅蛋白?？偸а?1000×Hb loss/Hbpre;顯性失血量=術中出血量+實際引流血液量;隱性失血量=總失血量－顯性失血量。⑤輸血患者比例:各組輸血患者與每組總人數(shù)的比例。⑥深靜脈血栓與肺栓塞發(fā)生率:術后第5天行雙下肢血管彩超確診深靜脈血栓;術后30 d內(nèi)根據(jù)癥狀對懷疑肺栓塞患者行肺動脈造影確診。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計學分析。術中出血、血紅蛋白含量、總失血量、隱形失血量的組間比較采用單因素方差分析和組間兩兩比較q檢驗，輸血及深靜脈血栓發(fā)生率的比較采用卡方檢驗，組間兩兩比較采用卡方分割法。檢驗水準α =0.05。

2 結果

2.1 基本資料的比較 3組患者的性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、術前血紅蛋白、凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血酶原時間(APTT)、PBV的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 手術相關指標的比較 3組手術時間和術中出血量的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。3組術后引流量對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。其中B、C組明顯低于 A組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);B組高于C組，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 3組行全膝關節(jié)置換術的骨關節(jié)炎患者手術相關指標的比較(±s)

表2 3組行全膝關節(jié)置換術的骨關節(jié)炎患者手術相關指標的比較(±s)

注:A組關閉切口前靜脈滴注生理鹽水;B組關閉切口前靜脈滴注氨甲環(huán)酸10 mg/kg;C組關閉切口前靜脈滴注氨甲環(huán)酸15 mg/kg。與A組比較，aP＜0.05

分組 例 手術時間(min)術中出血量(ml)術后引流量(ml)A組30 86.2 ±11.6 93.7 ±65.0 378.5 ±43.8 B 組 30 82.5 ±11.8 92.7 ±63.5 233.5 ±50.1a C 組 30 83.5 ±13.6 93.0 ±62.7 210.3 ±49.1a F 0.731 0.002 109.329 P 0.484 0.998 ＜0.05

2.3 血紅蛋白含量的比較 術后第1、5天的血紅蛋白相較于術前均有明顯下降(P＜0.05);術后各時間點3組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);B、C組術后血紅蛋白水平均高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。B、C組間各時間點的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 3組行全膝關節(jié)置換術的骨關節(jié)炎患者血紅蛋白含量的比較(±s，g/L)

表3 3組行全膝關節(jié)置換術的骨關節(jié)炎患者血紅蛋白含量的比較(±s，g/L)

注:A組關閉切口前靜脈滴注生理鹽水;B組關閉切口前靜脈滴注氨甲環(huán)酸10 mg/kg;C組關閉切口前靜脈滴注氨甲環(huán)酸15 mg/kg。與A組比較，aP＜0.05;與本組術前比較，cP＜0.05

分組 例 術前 術后第1天術后第5天A 組 30 132.2 ±9.5 105.9 ±11.2c97.0 ±13.5c B 組 30 135.5 ±9.9 114.0 ±11.6ac106.1 ±13.3ac C 組 30 135.3 ±12.1 117.5 ±15.1ac109.2 ±14.1ac F 0.915 6.591 6.393 P 0.404 ＜0.05 ＜0.05

2.4 失血量的比較

2.4.1 總失血量:根據(jù)血紅蛋白平衡法計算的術后的總失血量3組對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。其中A組的總失血量大于B、C組，B、C組較A 組分別降低了250.1 ml和324.4 ml，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);雖然C組較B組降低，但是差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表4。

2.4.2 顯性失血量:3組的顯性失血量差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。其中，B、C組之間的差異無統(tǒng)計學意義，但是A組顯性失血量明顯多于B、C兩組，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表4。

2.4.3 隱性失血量:術后的隱性失血量3組的差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。A、B組的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但是A、B組與C組之間的差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 3組行全膝關節(jié)置換術的骨關節(jié)炎患者失血量的比較(±s，ml)

表4 3組行全膝關節(jié)置換術的骨關節(jié)炎患者失血量的比較(±s，ml)

注:A組關閉切口前靜脈滴注生理鹽水;B組關閉切口前靜脈滴注氨甲環(huán)酸10 mg/kg;C組關閉切口前靜脈滴注氨甲環(huán)酸15 mg/kg。與A組比較，aP＜0.05;與B組比較，cP＜0.05

分組 例 總失血量顯性失血量隱性失血量A組30 1128.9 ±392.6 240.5 ±75.0 888.5 ±408.6 B 組 30 878.8 ±333.8a162.3 ±67.1a 716.4 ±349.5 C 組 30 804.5 ±341.9a151.4 ±67.5a 653.0 ±348.2ac F 6.8 14.465 3.255 P ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.5 輸血及并發(fā)癥情況 A、B、C組術后輸血數(shù)分別為6例、2例和1例，3組之間的差異沒有統(tǒng)計學意義(χ2=5.185，P=0.075)。術后第 5 天 3 組下肢血管彩超均未發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓，第30天3組均未出現(xiàn)癥狀性肺栓塞的患者。

3 討論

人工全膝關節(jié)置換在圍術期通常會出現(xiàn)明顯的失血，增加輸血風險和術后感染機會，嚴重的甚至危及生命。如何減少圍術期失血已經(jīng)是骨科醫(yī)生共同關注的熱點和難點。以往的文獻中報道過很多減少術后出血和輸血率的方法［10-11］，如術前自體血儲備、術中使用神經(jīng)阻滯麻醉等。氨甲環(huán)酸作為一種合成的賴氨酸衍生物，能高度親和纖維酶原上的賴氨酸位點，阻斷纖溶酶的降解過程，有效達到止血目的［12］。既往有多項研究發(fā)現(xiàn)，初次單側全膝置換圍術期失血量從 761 ～1784 ml不等［13-15］。Alshryda等［16］回顧了近年來有關氨甲環(huán)酸在人工關節(jié)手術方面的應用，發(fā)現(xiàn)圍術期使用氨甲環(huán)酸可顯著降低術后失血量以及輸血率，但不增加深靜脈血栓的發(fā)生。

藥物起效需要在人體中達到一定的血藥濃度。Fiechtner等［17］通過對氨甲環(huán)酸藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸抑制纖溶反應的最低血漿濃度為10～15 mg/L。但是增加氨甲環(huán)酸劑量是否能明顯減少圍術期出血和術后輸血率尚無定論。Panteli等［18］通過薈萃分析認為當氨甲環(huán)酸劑量＜2 g時，僅能達到術后血紅蛋白下降最大值，而不減少輸血量。更大劑量氨甲環(huán)酸才能減少術后的輸血。但是大劑量的氨甲環(huán)酸也面臨著增加術后深靜脈血栓和肺栓塞發(fā)生率的風險。由于全膝關節(jié)置換術中止血帶的廣泛應用，術中出血大大減少，因此本研究采用關閉切口前使用氨甲環(huán)酸。結果發(fā)現(xiàn)，10 mg/kg和15 mg/kg氨甲環(huán)酸均能降低術后失血量和輸血率，同時劑量的增加也未帶來深靜脈血栓等并發(fā)癥發(fā)生率的增加。但是應用10 mg/kg與15 mg/kg的兩組之間降低總失血量和隱性失血量的差異并無統(tǒng)計學意義，表明在全膝關節(jié)置換圍術期氨甲環(huán)酸的止血效果并不單純與劑量成正比，可能還與氨甲環(huán)酸半衰期2～3 h等有關。纖溶亢進一般持續(xù)到術后8 h，且在全膝關節(jié)置換術后需要早期功能鍛煉，并且會同時合用抗凝藥，使得凝血功能和纖溶系統(tǒng)改變不同于其他手術。因此，通過術后重復給藥的方式或許能提高氨甲環(huán)酸的止血效果。Camarasa等［15］也通過研究證實術后3 h重復使用氨甲環(huán)酸能有效減少引流量，輸血患者比例也下降了16%。

臨床常用術中失血和術后引流評估圍術期失血量，卻忽視了術后的隱性失血。隱性失血包括在肌間軟組織外滲的血液，關節(jié)腔內(nèi)積血以及溶血引起的血紅蛋白下降。Gao等［19］研究證實，全膝關節(jié)置換術后第3天的隱性失血量高達1256.6 ml，會明顯加重患肢腫脹。張瑜哲等［20］研究發(fā)現(xiàn)，應用氨甲環(huán)酸在明顯減少顯性失血量(400 ml)的同時也能顯著減少術后的隱性失血量。本研究結果也印證了氨甲環(huán)酸在減少全膝關節(jié)置換圍術期隱性失血的作用;相較A組，B、C組的術后第5天隱性失血量分別減少了172.1 ml和235.5 ml;A、B組與C組之間的差異均有統(tǒng)計學意義，高劑量氨甲環(huán)酸對于降低隱性失血可能有意義。

氨甲環(huán)酸價格低廉，給藥途徑簡單，廣泛應用于全膝關節(jié)置換圍術期，大量研究表明其能顯著減少術后出血、降低輸血率，且在一定劑量范圍內(nèi)不會增加深靜脈血栓和肺梗死的發(fā)生率，是一種安全、有效的止血藥物。本研究結果表明，氨甲環(huán)酸能減少初次單側全膝關節(jié)置換術后顯性及隱性失血量，不增加深靜脈血栓和肺梗死的發(fā)生率。但是閉合切口前單次給藥10 mg/kg和15 mg/kg對于減少術中失血量和輸血率方面無明顯差異，但15 mg/kg的氨甲環(huán)酸可能有減少隱性失血的作用。作為隨機雙盲對照研究，證據(jù)等級較高，結論相對客觀。不足之處在于研究例數(shù)偏少，劑量范圍可能不夠廣泛，對深靜脈血栓和肺梗死的診斷也并未全部采用靜脈造影，且未監(jiān)測術后D-二聚體變化，均可能導致偏倚。對于靜脈應用氨甲環(huán)酸的時間目前研究尚未形成統(tǒng)一，本研究僅分析了關閉切口前使用的效果，未分析其他時間點或重復用藥的效果，因此給藥時間的最佳時間點還需進一步研究。

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