左羥丙哌嗪泡騰滴丸的制備及質(zhì)量考察

王 軍

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430060)

左羥丙哌嗪(LP)為中樞非成癮性鎮(zhèn)咳祛痰藥，通過抑制組胺和促神經(jīng)肽釋放起作用，臨床常用于治療各類咳嗽。目前，國內(nèi)外上市及正在研究的有滴劑、膠囊、口服液、分散片、緩釋片、口腔崩解片等多種LP劑型[1]。本實驗室前期利用藥物分散度高、生物利用度好的滴丸技術(shù)，成功制備了LP滴丸[2]。而泡騰滴丸是將泡騰劑加入滴丸中，可進一步加快滴丸的溶散，促進藥物的溶解吸收[3－4]。筆者擬制備LP泡騰滴丸，在前期研究基礎(chǔ)上對其處方工藝采用正交試驗進一步優(yōu)化，并對其質(zhì)量進行考察，為研發(fā)LP新制劑奠定基礎(chǔ)。

1 儀器與試藥

滴丸制備裝置(自制);崩解時限測定儀(上海精密儀器廠);AG245型電子天平(美國Mettler Toledo公司);Agilent 1100型高效液相色譜儀(美國Agilent公司)。LP原料(湖南九典制藥有限公司，批號為20130909，含量為99.48%);LP對照品(湖北省食品藥品監(jiān)督檢驗研究所，批號為100678－200401，含量為99.85%);聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)、液體石蠟(北京化學(xué)試劑公司，均為藥用級);碳酸氫鈉(天津金匯太亞化學(xué)試劑有限公司);酒石酸(西安悅來醫(yī)藥科技有限公司);其他試劑均為分析純，流動相為色譜純。

2 方法與結(jié)果

2.1 LP泡騰滴丸處方及工藝優(yōu)選

根據(jù)前期試驗結(jié)果，選用水溶性高分子材料PEG6000、PEG4000的混合物為滴丸基質(zhì)，以液體石蠟為冷凝液[2]，以碳酸氫鈉及酒石酸(3∶2)為泡騰崩解劑，其中泡騰崩解劑的用量為混合基質(zhì)用量的1/6[3]。根據(jù)文獻[5]及預(yù)試驗結(jié)果，選擇對滴丸質(zhì)量影響顯著的3個因素為考察因素，即混合基質(zhì)的配比(因素A)、藥物與基質(zhì)的配比(因素B)及滴制溫度(因素C)，各因素取3個水平，以合格品的比例為評價指標(biāo)(外觀不圓整、存在氣眼等視為不合格)，采用L9(34)正交表進行試驗，其因素水平見表1，試驗結(jié)果見表2，方差分析見表3。結(jié)果表明，影響滴丸成型的主次因素為B＞C＞A，最佳條件為 A2B2C2，即 PEG4000∶PEG6000=1∶2.5，藥物∶基質(zhì) =1∶4，滴制溫度為95℃。

表1 因素水平表

2.2 LP泡騰滴丸及LP滴丸制備

按2.1項下最佳處方及工藝制備滴丸，冷卻柱高度為50 cm，冰浴控制冷凝液溫度為10℃，滴頭內(nèi)外徑為1.2/1.4 mm，滴速為50滴/分，滴距4 cm。將基質(zhì)混合均勻加熱至熔融狀態(tài)，加入用無水乙醇溶解的LP進行充分混勻后，揮干溶劑得到制備液體;加入碳酸氫鈉，完全溶解形成均勻體后，加入酒石酸攪拌均勻。將此混合熔融物轉(zhuǎn)入滴丸制備裝置內(nèi)，保溫下滴入液體石蠟中，冷凝完全后過濾收集滴丸，瀝凈冷凝液，表面用濾紙吸附除掉附著的冷凝液，置干燥器內(nèi)干燥，密閉保存。同法制備3批LP泡騰滴丸，備用。按以上處方及工藝，不加碳酸氫鈉及酒石酸，同法制備LP滴丸3批備用;按照以上處方及工藝，不加LP，同法制備空白泡騰滴丸備用。

表2 L9(34)正交試驗方案及結(jié)果

表3 方差分析結(jié)果

2.3 樣品質(zhì)量考察

性狀:本品為白色小丸，分別取3批產(chǎn)品各20粒，測定圓整度(最短徑/最長徑的比值)及粒徑。結(jié)果平均圓整度分別為(0.96 ±0.05)，(0.98 ±0.08)，(0.98 ±0.04)，平均粒徑分別為(1.85 ±0.11)mm，(1.83±0.07)mm，(1.85 ±0.10)mm，說明 LP泡騰滴丸外形圓整且均勻。

丸重差異:分別取3批產(chǎn)品各20粒，精密稱重，計算平均丸重及丸重差異。結(jié)果平均丸重分別為(12.02 ±0.04)mg，(12.03 ±0.02)mg，(12.05 ±0.04)mg，說明丸重均勻，差異遠遠低于相關(guān)規(guī)定(小于±10%)。

溶散時限:依照2010年版《中國藥典(二部)》滴丸崩解時限檢查法進行溶散時限檢查。篩孔內(nèi)徑為0.425 mm，分別取LP滴丸及泡騰滴丸各6粒進行檢查，應(yīng)在30 min內(nèi)全部溶散、過篩。結(jié)果見表4，可見LP泡騰滴丸的溶散時限比LP滴丸明顯縮短(P ＜0.01)。

表4 LP滴丸及泡騰滴丸的溶散時限測定結(jié)果

2.4 樣品含量測定

色譜條件[6]與系統(tǒng)適用性試驗:色譜柱為Agilent HC－C18柱(250 mm ×4.6 mm，5 μm);流動相為甲醇 －0.05 mol/L 磷酸二氫鉀溶液(30∶70，用磷酸調(diào)pH至3.0)，236 nm為測定波長，流速為1 mL/min，進樣量為20 μL。在此條件下，色譜圖見圖1。

圖1 高效液相色譜圖

標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制:精密稱取干燥至恒重的LP對照品20 mg，置100 mL容量瓶中，用純水振搖溶解并定容，作為對照品貯備液。分別精密吸取該貯備液 0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0 mL，置25 mL容量瓶中，用純水定容，搖勻，進樣檢測，以LP質(zhì)量濃度(C)對峰面積(A)進行線性回歸，得回歸方程 A=29 612.66 C+12 237.6，r=0.999 8(n=7)。結(jié)果表明，LP 對照品質(zhì)量濃度在4.0 ～48.0 μg/mL 范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

回收率測定:取空白泡騰滴丸6粒，精密稱定，分別置100 mL容量瓶中，加入純水充分振搖，溶解，分別精密吸取LP對照品貯備液 1.0，3.0，5.0 mL 加入其中，加純水定容，搖勻，取上清液經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾后進樣檢測LP的含量，計算回收率。結(jié)果低、中、高3種質(zhì)量濃度的平均回收率分別為(99.66±0.20)%，(99.52 ±0.16)%，(99.72 ±0.14)%，表明回收率理想。

精密度及穩(wěn)定性考察:取以上3種質(zhì)量濃度的試樣在1 d內(nèi)連續(xù)進樣5次，連續(xù)5 d，計算日內(nèi)及日間精密度。結(jié)果日內(nèi)精密度的 RSD為0.26%，日間精密度的 RSD為0.33%，表明儀器精密度良好及供試品溶液穩(wěn)定性理想。

樣品含量測定:取LP泡騰滴丸3批各6粒，分別研碎，精密稱取10.0 mg置100 mL容量瓶中，加入純水，充分振搖溶解，用純水定容。取上清液，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾后進樣檢測LP的含量。結(jié)果見表5，可見3批樣品含量均達到要求，且質(zhì)量較穩(wěn)定。

表5 3批LP泡騰滴丸含量測定結(jié)果

3 討論

本研究前期試驗在制備LP滴丸時發(fā)現(xiàn)，由于LP的難溶性，在處方設(shè)計時加入了適量吐溫80以增加其溶解度及溶出速度，但加入量不易掌握，且對產(chǎn)品的光澤度和硬度有較大影響。而泡騰技術(shù)應(yīng)用于制劑中，主要起到促進制劑崩解、保證藥物迅速釋放的作用。故本試驗研制了LP的泡騰滴丸，利用滴丸的藥物高度分散性及泡騰劑的發(fā)泡性，共同改善LP的溶解和釋放。溶散時限測定結(jié)果表明，LP泡騰滴丸的平均溶散時間少于1 min，與LP滴丸相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

由于國內(nèi)尚缺乏實驗室用小型滴丸制備裝置，本試驗自制了相關(guān)裝置。滴制過程的保溫采用電阻絲夾套包裹整個滴制管，通過其發(fā)熱強度的控制，達到保溫的目的。

LP的熔點為102～104℃，穩(wěn)定性較好，短時間100℃的加熱對其穩(wěn)定性不會產(chǎn)生顯著影響，故本試驗采用熔融－溶劑法制備LP泡騰滴丸。試驗結(jié)果顯示，泡騰劑的加入對LP滴丸的處方工藝影響不顯著，與LP滴丸的基質(zhì)組成、藥物與基質(zhì)比及滴制溫度相同，處方簡單，制備工藝成熟，質(zhì)量指標(biāo)均較理想，為進一步的體內(nèi)試驗奠定了基礎(chǔ)。

[1]王海波，朱 斌，周志敏.左羥丙哌嗪口腔崩解片的制備與質(zhì)量控制[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，28(1):93 －95.

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[6]王海波，朱 斌，周志敏.左旋丙哌嗪口腔崩解片的制備與質(zhì)量控制[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，21(1):93 －95.