大劑量甲氨蝶呤在淋巴瘤中的應(yīng)用及其解救方式的研究

張殿寶等

[摘要] 目的 觀察大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）及亞葉酸鈣（CF）不同應(yīng)用方式在淋巴瘤患者中的療效和毒副作用。 方法 回顧性分析2010年1月～2014年12月于我院應(yīng)用HD-MTX化療的淋巴瘤患者83例，根據(jù)用藥方式不同分為兩組，一組為甲氨蝶呤靜脈點滴4h，結(jié)束6h后開始解救，簡稱短期早解救組，二組為甲氨蝶呤持續(xù)靜脈滴注24h，結(jié)束12h后開始解救，簡稱長期晚解救組，對比兩組患者的療效及毒副作用。 結(jié)果 兩組患者化療有效率分別為85.0%（34/40）和65.1%（28/43），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.037），短期早解救組Ⅲ～Ⅳ級消化道反應(yīng)發(fā)生率、白細胞下降率、血紅蛋白下降率、血小板下降率、粒缺并感染發(fā)生率均較長期晚解救組低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 大劑量甲氨蝶呤短期早解救在淋巴瘤患者應(yīng)用中療效好，且毒副作用較長期晚解救組少，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 甲氨蝶呤；亞葉酸鈣；惡性腫瘤；化療

[中圖分類號] R733.1 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2015）13-64-03

[Abstract] Objective To observe the curative effects and toxic side effects of different application methods of high-dose methotrexate （HD-MTX） and calcium folinate （CF） in the treatment of lymphoma. Methods 83 patients with lymphoma who were received HD-MTX chemotherapy in our hospital from January 2010 to December 2014 were retrospectively analyzed and they were allocated to two groups according to medication methods. The first group as short-term early rescue group was received methotrexate intravenous drip for 4 hours and started to rescue after 6 hours. The second group as the long-term late rescue group was received methotrexate by continuous intravenous drip for 24 hours and started to rescue after 1 hour. The curative effects and toxic side effects of two groups were compared. Results Chemotherapeutic effective rates of two groups were 85.0% （34/40） and 65.1% （28/43） respectively， and the difference was statistically significant（P=0.037）. Level ⅢtoⅣ digestive tract reaction rate， the decreasing rate of white blood cells， the decreasing rate of hemoglobin， the decreasing rate of platelet， agranulocytosis and infection incidence rate were all lower than those in the long-term late rescue group， the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion Short-term early rescue of high-dose methotrexate in treatment of patients with lymphoma has a good curative effect and less toxic side effects which are lower than those in the long-term late rescue group. It is worthy of clinical promotion.

[Key words] Methotrexate； Calcium folinate； Malignant tumor； Chemotherapy

甲氨蝶呤（MTX）屬于抗代謝類抗腫瘤藥物，通過抑制二氫葉酸還原酶起抗腫瘤作用，可以透過血腦屏障進入中樞，因此，大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）是治療淋巴瘤及預(yù)防淋巴瘤中樞轉(zhuǎn)移的主要藥物之一[1]。但在臨床使用中，大劑量甲氨蝶呤毒性反應(yīng)多，有胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜潰瘍、骨髓抑制、肝、腎、心臟損害、神經(jīng)毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)等[2-3]，部

分患者出現(xiàn)剝脫性皮炎、長期Ⅳ度骨髓抑制最終合并感染或出血死亡，這些毒副作用極大的限制了甲氨蝶呤的使用。亞葉酸鈣是有效的解救藥物，但目前甲氨蝶呤應(yīng)用持續(xù)時間及亞葉酸鈣解救的時機存在較大的爭議，常用的給藥方式為4h或24h恒速靜脈滴注，這兩種給藥方式可導(dǎo)致藥物的療效及毒性的差異。本研究就我院淋巴瘤患者應(yīng)用甲氨蝶呤化療及解救的不同模式進行研究，比較兩種方式對患者療效及毒副作用的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月～2014年12月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受含HD-MTX方案化療3周期以上的淋巴瘤患者的病歷資料。共入選83例患者，其中男62例，女21例，平均年齡（60.3±9.2）歲，中位年齡60歲，均為非霍奇金淋巴瘤，病理類型為彌漫大B細胞淋巴瘤58例，外周T細胞淋巴瘤6例，NK/T細胞淋巴瘤8例，小B細胞淋巴瘤4例，原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤7例。根據(jù)用藥方式不同分為兩組，一組為短期早解救組，短期早解救組患者40例，其中男28例，女12例，平均年齡（58.6±8.9）歲，二組為長期晚解救組。長期晚解救組43例，其中男34例，女9例，平均年齡（61.9±9.2）歲，兩組患者年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 治療方法

短期早解救組：為4h給藥方案：化療前24h水化、堿化（1500mL/m2補液量）維持至MTX開始。HD-MTX化療期間，72h維持補液（每天約3000mL/m2，5%碳酸氫鈉占1/10），MTX總量在4h內(nèi)勻速用完。MTX滴注后4h開始靜脈注射亞葉酸鈣（CF）（江蘇恒瑞，H20080718）解救，劑量為15mg/m2，Q6h×8次，首次劑量加倍。

長期晚解救組：24h給藥方案：化療前及化療期間補液同4h方案，MTX總量l/10在30min內(nèi)用完，其余MTX在23.5h靜脈勻速泵入，MTX滴注后12h開始靜脈注射CF解救，劑量同短期早解救組。

1.3 HD-MTX及解救方式

MTX劑量范圍為1.0～5.0g/m2。短期早解救組為4h給藥方案，MTX滴注后4h開始靜脈注射CF解救；長期晚解救組為24h給藥方案，MTX滴注后12h開始靜脈注射CF解救。鞘內(nèi)注射給藥為原發(fā)中樞淋巴瘤患者MTX聯(lián)合地塞米松，于HD-MTX應(yīng)用1/10總劑量時予以鞘內(nèi)注射。

1.4 療效及毒副反應(yīng)評估

腫瘤未完全緩解患者應(yīng)用HD-MTX方案化療3周期以上為可評估患者，緩解標(biāo)準(zhǔn)參照RECIST1.1實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[4]。毒副反應(yīng)按WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)[1]進行評估，HD-MTX方案化療引起的Ⅲ～Ⅳ度毒性反應(yīng)主要為：Ⅲ度消化道反應(yīng)（嘔吐需治療、腹瀉不能耐受，需治療），Ⅳ度消化道反應(yīng)（頑固嘔吐、血性腹瀉）；Ⅲ度骨髓抑制（血紅蛋白 65～79g/L、

白細胞1.0～1.9×109/L、粒細胞 0.5～0.9×109/L、PLT 25～49×109/L、明顯失血），Ⅳ度骨髓抑制（血紅蛋白 <65g/L、白細胞<1.0×109/L、粒細胞 <0.5×109/L、PLT <25×109/L、嚴(yán)重失血）；Ⅲ度口腔黏膜反應(yīng)（口腔潰瘍只能進流食），Ⅳ度口腔黏膜反應(yīng)（不能進食）；Ⅲ度轉(zhuǎn)氨酶升高（SGOT/SGPT 5.1～10倍正常值上限），Ⅳ度轉(zhuǎn)氨酶升高（SGOT/SGPT 10倍以上正常值上限）；Ⅲ度感染（重度感染），Ⅳ度感染（重度感染，伴高低血壓）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析，定量資料進行方差齊性檢驗后采用獨立樣本t檢驗，定性資料采用x2檢驗，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

短期早解救組患者化療有效率為85.0%（34/40），長期晚解救患者化療有效率為65.1%（28/43），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（x2=4.335，P=0.037）。

兩組患者毒副反應(yīng)比較，結(jié)果見表1。短期早解救組Ⅲ～Ⅳ級消化道反應(yīng)發(fā)生率、白細胞下降率、血紅蛋白下降率、血小板下降率、粒缺并感染發(fā)生率均較長期晚解救組低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。短期早解救組患者口腔潰瘍發(fā)生率、轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率雖較長期晚解救組低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

MTX是作用于S期的周期特異性化療藥，MTX 的作用機制主要是抑制二氫葉酸還原酶、抑制核酸

蛋白質(zhì)合成從而殺傷腫瘤細胞。所謂HD-MTX是指應(yīng)用常規(guī)劑量大100倍（20mg/kg或1.0g/次）以上的劑量靜脈滴注，使一段時間內(nèi)血液中藥物濃度達到較高水平促使MTX進入細胞內(nèi)的數(shù)量增加達到0.1μmol/L以上的有效濃度，血液中藥物濃度增加還可以擴散到血運較差的實體瘤中并能通過血腦、血-房水和血-生精小管等生理屏障[5-6]。因此，HD-MTX治療可以取得較一般常規(guī)用藥為高的療效。但HD-MTX治療可產(chǎn)生嚴(yán)重的甚至致命的毒性反應(yīng)如肝、腎功能衰竭、骨髓抑制、肝損傷、胃腸道反應(yīng)、剝脫性皮炎及因此而引起的繼發(fā)性感染、出血等[7]，因此在MTX點滴結(jié)束后必須采取解毒措施減少患者毒性反應(yīng)的發(fā)生。在DNA合成過程中，亞葉酸鈣（CF）是FH4的類似物，進入體內(nèi)后，轉(zhuǎn)變?yōu)閬喖谆臍淙~酸和N10-甲烯四氫葉酸，可參與dTMP的合成，所以外源給予CF，可以越過MTX所阻斷的部位，使正常的生化反應(yīng)繼續(xù)進行，即繼續(xù)合成DNA及蛋白質(zhì)，起到解救作用。

Borsi等[8]研究認為CF解救應(yīng)在MTX開始后3～8h，Bertino等[9]研究認為不同的給藥時間及不同的解救時間有明顯不同的效果。Wolfrom等[10]研究了兩組患者，一組MTX持續(xù)36h，48h開始解救，另一組MTX持續(xù)4h，第24小時開始解救，結(jié)果兩組緩解率一致，4h組副作用明顯減少。Mikkelsen 等[11]研究發(fā)現(xiàn)將MTX持續(xù)點滴24h改為點滴4h明顯降低了MTX的毒副作用。我國中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院回顧性分析了HD-MTX持續(xù)滴注6h組和24h時組，發(fā)現(xiàn)6h組更為有效，毒副作用更小[12]。究竟何種方式療效更好，毒副作用更小呢？本研究通過回顧性分析2010年1月～2014年12月于我院應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤化療的淋巴瘤患者83例，根據(jù)用藥方式不同分為兩組，一組為甲氨蝶呤靜脈點滴4h，結(jié)束6h后開始解救，簡稱短期早解救組，二組為甲氨蝶呤持續(xù)靜脈滴注24h，結(jié)束12h后開始解救，簡稱長期晚解救組，對比兩組患者的療效及毒副作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者化療有效率分別為85.0%（34/40）和65.1%（28/43），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，短期早解救組Ⅲ～Ⅳ級消化道反應(yīng)發(fā)生率、白細胞下降率、血紅蛋白下降率、血小板下降率、粒缺并感染發(fā)生率均較長期晚解救組低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這可能和MTX短時間給藥后，迅速解救加快了MTX的代謝有關(guān)，同時MTX短時間高劑量給藥，使血藥濃度迅速上升至閾值，同時提高腦脊液、腫瘤組織內(nèi)的濃度，從而起到更好的效果。

因此，我們認為大劑量甲氨蝶呤短期早解救在淋巴瘤患者應(yīng)用中療效好，且毒副作用較長期晚解救組少，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2015-03-01）