早期應(yīng)用重組人腦利鈉肽對急性前壁心肌梗死急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療組織微循環(huán)灌注及心功能的影響

王麗君 謝蓮娜 金鑫 魏顯敬 賈圣英 解澤宙 姜春玲 欒波濤

早期應(yīng)用重組人腦利鈉肽對急性前壁心肌梗死急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療組織微循環(huán)灌注及心功能的影響

王麗君 謝蓮娜 金鑫 魏顯敬 賈圣英 解澤宙 姜春玲 欒波濤

作者單位:116001 遼寧省大連市，大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科（王麗君、謝蓮娜、魏顯敬、賈圣英、解澤宙、姜春玲、欒波濤）；大連市友誼醫(yī)院綜合科（金鑫）

目的 探討早期應(yīng)用重組人腦利鈉肽（rhBNP）對直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的急性前壁ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者組織微循環(huán)灌注及左室收縮功能的影響。方法 選擇2013年1月至2014年10月收住我院STEMI且行急診PCI患者，排除術(shù)前收縮壓＜100 mm Hg、前降支血流TIMI 2～3級、腎功能不全者。符合入選條件共60例，其中術(shù)前應(yīng)用重組人腦利鈉肽（先予1.5μg/kg靜脈注射3 min，再以0.01μg·kg-1·min-1靜脈維持泵入至單劑0.5 g結(jié)束）29例為rhBNP組，余31例為對照組。兩組患者基線資料，術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后用藥及介入治療過程基本一致。觀察兩組冠脈病變特點(diǎn)，比較再灌注后冠狀動脈血流速度（CTFC）、心肌呈色分級（MBG）及術(shù)后3～5 d左室收縮功能（LVEF）情況。結(jié)果 兩組患者的冠脈病變特點(diǎn)無顯著差異；rhBNP組的CTFC明顯低于對照組（24.23±3.65比26.97±3.28，P=0.003），而MBG明顯高于對照組（86.21%比61.29%，P=0.029）。PCI術(shù)后3～5 drhBNP組LVEF高于對照組（55.17±9.17比50.13±9.85，P= 0.045）。結(jié)論 重組人腦利鈉肽能顯著減輕前壁STEMI患者心肌再灌注損傷，有顯著的心肌保護(hù)作用。

重組人腦利鈉肽； 心肌梗死； 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療； 微循環(huán)灌注； 左室收縮功能

直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）作為治療急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）最及時最有效的再灌注方法，使梗死相關(guān)動脈血流得到充分改善，但不能減輕其再灌注損傷。如何減輕心肌再灌注損傷，已成為當(dāng)今心血管介入領(lǐng)域迫切需要解決的問題。有研究表明，重組人腦利鈉肽（rhBNP）可減輕再灌注損傷，減少心肌梗死面積[1]。本研究采用前瞻性隨機(jī)對照方法，通過檢測冠狀動脈血流速度（CTFC）及心肌呈色分級（MBG），評價(jià)急性前壁心梗再灌注后組織微循環(huán)灌注情況，以及超聲評價(jià)左室收縮功能情況，探討重組人腦利鈉肽對心肌缺血再灌注損傷的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 入選大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院2013年1月至2014年10月期間急性前壁ST段抬高心梗且行急診PCI患者。入選條件：①符合急性前壁STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)；②發(fā)病12 h內(nèi)；③患者及家屬同意行直接PCI；④同意參加本臨床試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)提示心肌缺血已得到明顯改善或血栓自溶；②心源性休克，收縮壓＜100mm Hg（1mm Hg= 0.133 kPa）；③冠脈造影證實(shí)，梗死相關(guān)血管（IRA）血流TIMI 2～3級；④嚴(yán)重肝腎功能不全；⑤rhBNP過敏。

符合入選條件的患者60例，隨機(jī)抽簽入組。常規(guī)治療組：常規(guī)急性ST段抬高心肌梗死藥物治療（阿司匹林300 mg+氯吡格雷600 mg）+直接PCI 31例。rhBNP組：常規(guī)急性ST段抬高心肌梗死藥物治療+新活素（給藥方法：先予1.5μg/kg靜脈注射3 min，再以0.01μg·kg-1·min-1靜脈維持泵入至單劑0.5 g結(jié)束）+直接PCI 29例。兩組基線資料包括性別、年齡、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙史、陳舊性心肌梗死史；術(shù)前Killip分級；術(shù)中抽吸導(dǎo)管、替羅非班的應(yīng)用；再灌注時間；術(shù)后ACEI、β受體阻滯劑的應(yīng)用未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 冠狀動脈病變特點(diǎn) 包括冠狀動脈病變數(shù)目、IRA部位、開通前TIMI血流。

1.2.2 評價(jià)冠脈血流速度 冠狀動脈的血流速度可反映微循環(huán)的損傷程度。應(yīng)用校正的TIMI計(jì)幀數(shù)（corrected TIMI frame count，CTFC）評價(jià)冠脈血流速度。具體方法：在IRA前向血流達(dá)到TIMI 3級后，冠脈內(nèi)注射硝酸甘油200μg，行CAG測定CTFC。測量造影劑流經(jīng)單位血管幀數(shù)指標(biāo)[2]，記錄造影劑充盈動脈開始到造影劑到達(dá)遠(yuǎn)端標(biāo)界的幀數(shù)。前降支的標(biāo)界是遠(yuǎn)端心尖部干草叉樣分叉處。

1.2.3 觀測心肌灌注分級變化 按照 1998年Zwolle心肌梗死研究組提出的心肌呈色分級（myocardial blush grades，MBG）標(biāo)準(zhǔn)[3]判定：0級為心肌無造影劑顯影或無造影劑密度，心肌無灌注；1級為少許心肌造影劑顯影或造影劑密度，心肌少許灌注；2級為中度心肌造影劑顯影或造影劑密度，但不及同側(cè)或?qū)?cè)非IRA的心肌造影劑顯影或造影劑密度，心肌部分再灌注；3級為正常心肌造影劑顯影或造影劑密度，與同側(cè)或?qū)?cè)非IRA的心肌造影劑顯影或造影劑密度相當(dāng)，心肌完全再灌注。

1.2.4 心肌收縮功能檢測 心梗后3～d進(jìn)行超聲心動圖檢查，測量左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較用t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組冠狀動脈病變特點(diǎn)比較 rhBNP組與對照組冠脈病變特點(diǎn)比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

2.2 rhBNP組與對照組冠脈血流速度比較 應(yīng)用校正的TIMI血流幀數(shù)評價(jià)直接PCI后冠脈血流速度，rhBNP組冠狀動脈血流速度較對照組快（26.97±3.28比24.23±3.65），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。

表1 兩組冠狀動脈病變特點(diǎn)［例數(shù)及百分率（%）］

2.3 兩組心肌呈色分級比較 與對照組比較，rhBNP組中心肌呈色分級≥2級者明顯增高［25例（86.21%）比19例（61.29%），P=0.029］。

2.4 兩組左室收縮功能比較 rhBNP組圍術(shù)期左室收縮功能明顯優(yōu)于對照組（55.17±9.17比50.13± 9.85，P=0.045）。

3 討論

直接PCI是急性ST段抬高型心肌梗死最有效的治療手段[4]。然而直接開通梗死相關(guān)血管不可避免出現(xiàn)心肌缺血再灌注損傷，常引起心肌組織微循環(huán)灌注不良，導(dǎo)致心肌頓抑、心臟電生理紊亂，影響患者心功能和預(yù)后[5,6]。心肌缺血再灌注時自由基的產(chǎn)生及其介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)是心肌再灌注損傷重要環(huán)節(jié)之一[7]。再灌注損傷的機(jī)制還包括微血管的損傷等。再灌注損傷的影響早在1996年即在國外動物模型中得到證實(shí)[8]。

內(nèi)源性腦利鈉肽（B-type natruretic peptide，BNP）是一種重要的心臟激素。BNP通過與其受體結(jié)合，使第二信環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平升高，從而介導(dǎo)一系列生理學(xué)效應(yīng)。重組人腦利鈉肽與內(nèi)源性的腦利鈉肽具有相同的基酸排序和生物學(xué)活性，因此具有相同的作用機(jī)制[9]。

國外動物實(shí)驗(yàn)研究表明，rhBNP可減輕再灌注損傷，減少心肌梗死面積[1]。國內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)[10,11]顯示，rhBNP可增強(qiáng)抗氧化酶活性，減少自由基對心肌不可逆的氧化損傷，減少缺血再灌注期間心梗面積，證實(shí)其對心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。崔麗杰等[12]通過構(gòu)建急性心肌梗死再灌注犬模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)再灌注后即刻應(yīng)用rhBNP，可明顯減少心肌細(xì)胞凋亡，對心臟有保護(hù)作用，與國外研究結(jié)果相同。

Michaels等[13]通過多普勒測定給藥前后的冠脈血流圖及冠脈內(nèi)壓力導(dǎo)絲速率測定發(fā)現(xiàn)，給予rhBNP可迅速改善冠脈血流動力學(xué)指標(biāo)，使冠脈直徑擴(kuò)張和流量顯著增加，循環(huán)阻力下降，梗死區(qū)域的心肌得到充分的血流灌注，認(rèn)為rhBNP作為一種心臟保護(hù)因子對冠狀動脈具有明顯的擴(kuò)張作用，尤其是對小的冠狀動脈阻力血管的擴(kuò)張作用，有助于提高冠狀動脈灌注壓力和流量，改善缺血狀態(tài)下心肌微循環(huán)的血液供應(yīng)，增加心肌細(xì)胞對缺血缺氧的耐受性，減輕再灌注損傷的程度，限制梗死面積的進(jìn)一步擴(kuò)大。

本研究應(yīng)用校正的TIMI計(jì)幀數(shù)評價(jià)急性心肌梗死急診冠脈支架植入術(shù)后冠脈血流速度，結(jié)果顯示，rhBNP組冠狀動脈血流速度較對照組明顯增快，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明rhBNP可增加心肌有效再灌注，與國外學(xué)者通過血管內(nèi)超聲及壓力導(dǎo)絲測定血流速度研究結(jié)果一致。本研究采用MBG法判斷心肌微循環(huán)灌注情況，結(jié)果表明，rhBNP組心肌灌注水平較好，心肌呈色分級≥2級者明顯多于對照組（86.2%比61.3%，P=0.029）。提示早期應(yīng)用rhBNP不但可顯著改善冠脈血流速度，還可提高心肌組織水平微循環(huán)灌注。

rhBNP具有利鈉排尿、擴(kuò)血管、降低心臟負(fù)荷、降低心肌耗氧量的作用，作為一種心臟保護(hù)因子，可明顯擴(kuò)張冠狀動脈大血管和阻力血管，提高冠狀動脈灌注壓力和流量，降低冠脈微血管阻力，改善冠脈微循環(huán)灌注，增加心肌細(xì)胞對缺血缺氧的耐受性，減輕再灌注損傷的程度，限制梗死面積的進(jìn)一步擴(kuò)大[14,15]，兼有拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性，阻抑心肌纖維增殖等多種生物效應(yīng)[16]。rhBNP還可以通過打開心肌細(xì)胞線粒體膜上KATP通道，觸發(fā)線粒體內(nèi)應(yīng)激信號瀑布，產(chǎn)生應(yīng)激性細(xì)胞保護(hù)作用，增加心肌抗缺血、抗氧化能力[14]。

rhBNP對于改善急性心肌梗死心功能的研究報(bào)道并不少見。國內(nèi)黃志文等[17]研究表明，rhBNP能改善心梗后心室壓力和容量負(fù)荷，改善心室重構(gòu)，減少30 d主要心血管事件的發(fā)生。魏慶民等[18]在急診PCI術(shù)后給予rhBNP并與對照組比較，其結(jié)果顯示雖然對1周的心功能無顯著影響，但可明顯改善4周及24周反映左室重塑和心臟心功能的超聲心動圖指標(biāo)。提示早期應(yīng)用rhBNP可進(jìn)一步阻抑心室重構(gòu)，保護(hù)左心功能，從而改善患者預(yù)后。

本研究在急診介入治療術(shù)前應(yīng)用rhBNP，同時觀察了AMI直接PCI術(shù)后3～5 d心臟超聲，通過測量LVEF評價(jià)左室收縮功能。結(jié)果顯示，rhBNP組左心室收縮功能明顯優(yōu)于對照組（55.17±9.17比50.13±9.85，P=0.045）。其對圍手術(shù)期心功能的保護(hù)作用可能與rhBNP改善冠脈血流以及微循環(huán)灌注有關(guān)。

綜上所述，及早應(yīng)用重組人腦利鈉肽能有效改善急性心肌梗死急診再灌注后冠脈微循環(huán)灌注，改善早期心功能，已被很多專家視為在AMI心肌缺血再灌注損傷領(lǐng)域很有前景的新藥。但由于研究的樣本數(shù)較少，需要在今后的研究中擴(kuò)大樣本數(shù)來驗(yàn)證rhBNP對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。

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我刊被國際數(shù)據(jù)庫收錄情況

我刊現(xiàn)行被以下四種國際重要數(shù)據(jù)庫收錄：

⑴美國《化學(xué)文摘（網(wǎng)絡(luò)版）》（SciFinder Scholar Web）來源期刊 檢索自收費(fèi)網(wǎng)站：https：//scifinder.cas.org

⑵美國《劍橋科學(xué)文摘（自然科學(xué)）》（CSA（NS），Cambridge Scientific Abstracts（Natural Science） 檢索自免費(fèi)網(wǎng)站：http：// search.proquest.com/

⑶波蘭《哥白尼索引》（IC）來源期刊 檢索自免費(fèi)網(wǎng)站http：//www.journals.indexcopernicus.com/passport.php?id=4255

⑷美國《烏利希期刊指南（網(wǎng)絡(luò)版）》（Ulrichsweb）收錄期刊 檢索自收費(fèi)網(wǎng)站http：//www.ulrichsweb.com/ulrichsweb/

The effects of rhBNP on m icrocirculation perfusion and cardiac function in the patients with acute anterior wallm yocardial infarction in emergency percutaneous coronary intervention

The effects of rhBNP on m icrocirculation perfusion and cardiac function in the patients with acute anterior wallm yocardial infarction in em ergency percutaneous coronary intervention

WANG Li-jun＊，XIE Lian-na，JIN Xin，et al.＊Department of Cardiology，Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University，Dalian 116001，China

Objective To observe the effect of Lyophilized Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide（rhBNP）on myocardial reperfusion injury in the patients with ST-segment elevation myocardial infarction（STEMI）of anterior wall undergoing emergency percutaneous coronary intervention（PCI）.MethodsThis prospective study included patients with acute STEMI of anterior wall undergoing emergency PCI hospitalized in Affiliated Zhongshan hospital of Dalian University from January 2013 to October 2014.Patients with SBP＜100 mm Hg，pre-PCI culprit vessel blood flow of TIMI 2-3，and renal insufficiency were excluded.60 patients were randomly divided into treatment group（n=29）and control group（n=31）.In the rhBNP group，rhBNP was injected by intravenous with 1.5μg/kg in 3 min following continuous infusion of 0.01μg·kg-1·min-1，and the total dose of rhBNP was 0.5 g in each patient.The other procedures were the same as the control group.Patients′coronary artery characteristics were obtained.The parameters presentingmyocardial infusion including corrected TIMI framecount（CTFC）and myocardial blush grade（MBG）were calculated.Left ventricular ejection fraction（LVEF）of the recruited patients was assessed at 3-5 days after emergency PCI.ResultsCoronary artery characteristicswere not significantly different between two groups.Compared with control group，CTFC was significantly lower in rhBNP group（24.23±3.65 vs 26.97±3.28，P=0.003）.The MBG≥grade 2 wasmore common（86.21%vs 61.29%，P=0.029），and LVEF washigher in 3-5 days after AMI in rhBNP group than those in control group（55.17±9.17 vs 50.13±9.85，P= 0.045）.ConclusionRhBNP can effectively improve microcirculation perfusion and LVEF in patients with STEMI of anterior wall after emergency PCI.

Recombinant human brain natriuretic peptide； Myocardial infarction； Percutaneous coronary intervention； Microcirculation perfusion； Left ventricular ejection fraction

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.05.012

R542.2+2

A

1672-5301（2015）05-0429－04

2014-12-07）